Эффективность цитиколина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения в зависимости от сопутствующей патологии

А. С. Молодых, В. С. Молодых, О. В. Миронова 

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Кафедра фармакологии

Актуальность. В России ежегодно регистрируется более 400 тыс. инсультов, среди которых ишемический инсульт составляет около 70-80%, кровоизлияние в мозг - 15-20%, субарахноидальное кровоизлияние - 3-5%. В настоящее время изучены этиологические факторы и патогенез церебральной ишемии. Относительно новым и перспективным направлением следует назвать разработку и внедрение в практику нейрометаболических препаратов с целевым воздействием на ключевые звенья процессов гибели нервных клеток сосудистой. Цитиколин является одним из наиболее активно изучаемых нейропротекторов. Цитиколин активирует метаболизм нейронов, обмен нейромедиаторов. Однако его эффективность в зависимости от этиологического фактора ишемического инсульта не изучена.

Цель. Исследовать эффективность лечения цитиколином больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) с учетом сопутствующей патологии и факторов риска.

Материал и методы. В исследование были включены 58 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет, с диагнозом ОНМК по ишемическому типу, острая фаза, из них 27 мужчины (46%) и 31 женщин (54%). Средний возраст обследованных составил 55,4+11,1 лет. Минимальный возраст возникновения инсульта у обследованных больных составил 29 лет. Все больные были разделены на три группы, в зависимости от сопутствующей патологии и исходного наличия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты получали внутривенно цитиколин в дозе 1,5-2,0 г/сут на протяжении 7-10 суток совместно с базисной терапией вазоактивными препаратами. В исследование не включали пациентов старше 70 лет, пациентов, имеющих хронические заболевания печени, онкологические заболевания, острые воспалительные процессы любой локализации, системные заболевания соединительной ткани, эпилепсию. Неврологический статус оценивали по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) при поступлении (1 сутки), на 3, 10 сутки от развития заболевания и после курса лечения (18-21 сутки).

Результаты. Пациенты 1 группы (n=14) имели изолированную артериальную гипертензию (АГ). У пациентов этой группы неврологический дефицит снизился от 18 (4; 24) при поступлении до 0,5 (0; 7) при выписке. Во вторую группу входили пациенты (n=35), имевшие помимо АГ один из следующих факторов риска ОНМК: нарушение ритма сердца, атеросклероз, сахарный диабет. Средний балл по шкале NIHSS у пациентов 2 группы составил до лечения 10 (7; 18) и после курса терапии 2 (0; 7). В 3 группу вошли пациенты (n=9), имевшие кроме АГ два и более из перечисленных выше факторов риска ОНМК. Средний балл по шкале NIHSS у пациентов 3 группы изменялся от 13 (7,5; 18) при поступлении и до 4 (1,5; 8) после лечения. Сравнение эффективности лечения пациентов по среднему баллу по шкале NIHSS не выявило достоверных различий между группами. Однако у больных 1 группы полное восстановление неврологических функций к моменту выписки наблюдалось чаще. Число пациентов, у которых оценка по шкале NIHSS на момент выписки составляла от 0 до 1 баллов в 1 группе составило 9 (из 14), во 2 группе 15 (из 35), в третьей группе 3 (из 9). 

Выводы. Анализируя полученные результаты можно сделать вывод, что комплексная терапия острого нарушения мозгового кровообращения с применением нейропротектора цитиколина сопровождается регрессом неврологической симптоматики независимо от факторов риска ишемического инсульта и наличия сопутствующих заболеваний.

МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО И АНТИФИБРОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СИМПАТОЛИТИКА В УСЛОВИЯХ ТОКСИЧЕСКОГО ПНЕВМОФИБРОЗА

М. С. Никифорова

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

НИИ фармакологии СО РАМН, г. Томск

Лаборатория патологической физиологии и экспериментальной терапии

Актуальность. Идиопатический фиброз лёгкого (ИФЛ) является хроническим активно прогрессирующим заболеванием неизвестной этиологии. Прогноз ИФЛ в большинстве своём неблагоприятный. Существующее методы терапии направлены на лечение осложнений.

На сегодняшний день активно обсуждается вопрос участия в процессах репаративной регенерации мезенхимальных стволовых клеток (СК), в том числе и при ИФЛ. Была показана зависимость интенсивности отложения коллагеновых волокон в лёгком от полипотентных и мультипотентных гемопоэтических СК за счёт выделения профибротических цитокинов.

По современным представлениям, синтез коллагеновых волокон в лёгком связывают с активностью адренергических рецепторов. Поэтому, нами было высказано предположение, что вещества, снижающие активность адренергической системы, могут выступать в качестве эффективных противовоспалительных и антифибротических агентов при развитии фиброза лёгких. При этом потенциальной мишенью для фармакологического воздействия является гемопоэтическая СК.

Цель. Изучение влияния симпатолитика резерпина на развитие пневмофиброза и активность гемопоэтической СК в условиях интратрахеального введения блеомицина.

Материал и методы. Эксперименты выполнены на 7-8-недельных мышах линии C57BL/6 (n=155).

Фиброз лёгкого моделировали однократным интратрахеальным введением блеомицина. На 1-7, 9, 11, 13-е сутки после оперативного вмешательства животным ежедневно внутрибрюшинно вводили симпатолитик резерпин ('SIGMA', США) в дозе 1 мг/кг. В качестве фона использовали интактных животных (интактный контроль).

Стандартными гематологическими методами определяли показатели периферической крови и костного мозга, культуральными методиками изучали содержание в периферической крови, костном мозге и селезенке гранулоцито-эритроидно-макрофагально-мегакариоци-тарных (КОЕ-ГЭММ), гранулоцитарных (КОЕ-Г) и стромальных клеток-предшественников (КОЕ-Ф). Гистологическими методами исследовали морфологическую картину лёгких.

Математическую обработку результатов производили с применением стандартных методов вариационной статистики.

Результаты. В ходе проведенных исследований было показано, что резерпин снижал интенсивность деструктивных процессов в блеомициновых лёгких мышей на протяжении всего периода наблюдения. Так, в условиях истощения депо катехоламинов отёк эпителия и гиперемия альвеолярных перегородок были менее выражены, чем у блеомициновых мышей без препарата (блеомициновый контроль), при этом сохранялась воздушность лёгочной ткани. Клеточная инфильтрация была преимущественно перибронхиальной и периваскулярной. В отличие от мышей блеомицинового контроля у животных, получавших цитостатик и симпатолитик, отмечался незначительный выход воспалительных клеток в просвет альвеол.

Симпатолитик отменял нейтрофильный лейкоцитоз и лимфоцитоз в периферической крови у мышей в условиях введения блеомицина. Аналогичным образом резерпин действовал на содержание нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов в костном мозге. В основе выявленных сдвигов в системе крови лежало уменьшение активности костномозговых КОЕ-Г и -ГЭММ.

В настоящем исследовании выявлено, что резерпин уменьшал содержание КОЕ-ГЭММ и КОЕ-Г в периферической крови и селезёнке, что свидетельствует о сокращении мобильного пула мультипотентных кроветворных СК и гранулоцитарных предшественников в условиях экспериментального фиброза лёгких. Одновременно симпатолитик снижал содержание КОЕ-Ф в костном мозге и периферической крови более чем на 40% по отношению к мышам блеомицинового контроля. Как видно, антифибротический эффект симпатолитика во многом связан с сокращением мобильного пула фибробластных элементов и кроветворных клеток-предшественников.

Выводы. На модели блеомицинового пневмофиброза показано, что резерпин препятствует развитию воспаления и разрастанию соединительной ткани в лёгких.

Симпатолитик оказывает ингибирующее действие на костномозговые мультипотентные кроветворные СК, а так же на гранулоцитарные и стромальные клетки-предшественники, снижает активность их мобилизации в периферическую кровь.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИОКСИДАНТА ПОЛИФЕНОЛЬНОЙ ПРИРОДЫ ПРИ МУЖСКОЙ ИНФЕРТИЛЬНОСТИ

Т. А. Пономарева  Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

НИИ фармакологии СО РАМН, г. Томск

Лаборатория патологии репродуктивной системы

Актуальность. Последнее десятилетие отмечено существенным падением уровня мужской фертильности. По данным НИИ урологии Минздравсоцразвития РФ (2011) абсолютное число зарегистрированных случаев мужского бесплодия в РФ за период 2002-2009 года увеличилось на 63%, что связывают с возрастающим действием электромагнитного излучения, мобильных телефонов, компьютеров, рентгеновской аппаратуры, радиации, лекарственными воздействиями, стрессами. Известно, что мужские половые клетки являются более чувствительными, по сравнению с женскими, к действию повреждающих факторов, что также может лежать в основе увеличения процента мужского бесплодия. Исследования последних лет показали, что важным патогенетическмм звеном в развитии мужской инфертильности (независимо от этиологии) является гиперпродукция активных форм кислорода. Последние в физиологических концентрациях являются регуляторами сперматогенеза, но их избыточное накопление приводит к повреждению генетического аппарата и мембран в мужских половых клетках. В настоящее время в терапии мужского бесплодия применяется витамин Е, однако его эффективность недостаточно невысока. В связи с этим поиск более эффективных антиоксидантов для лечения мужской инфертильности является актуальным.

Цель. Экспериментальная оценка эффективности антиоксидантного препарата полифенольной природы при мужской инфертильности секреторно-токсического генеза.

Материал и методы. Эксперименты проведены на 18 аутбредных крысах-самцах сток Вистар, возраста 3-х месяцев, 6 из которых составили группу интактных животных. Животные получены из лаборатории биомоделирования ФГБУ НИИ Фармакологии СО РАМН (сертификат имеется). Снижение инфертильности у крыс моделировали с помощью однократного внутривенного введения (12-ти крысам) противоопухолевого препарата этопозид (этопозид Тева, Израиль), одним их неспецифических свойств которого является активация перекисного окисления липидов. Его вводили животным однократно в максимально переносимой дозе, рассчитанной методом графического пробит-анализа. Антиоксидантный препарат полифенольной природы крысы получали внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг за 5 дней до и после цитостатического воздействия. На 6-е сут после введения этопозида всех исследуемых животных забивали (методом СО₂эвтаназии), извлекали хвостовую часть придатка семенника и определяли показатели спермограммы: общее количество половых клеток, приходящееся на эпидидимис (ОКС), процент их подвижных форм (ППФ), кислотную и осмотическую резистентность. Уровень прооксидантной активности в половых клетках семенника исследовалась методом хемилюминесценции. Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически с помощью непараметрического критерия Уилкоксона Манна–Уитни.

Результаты. Установлено, что на фоне введения одного этопозида выявлялось статистически значимое снижение на 40% ОКС, на 39% ППФ по сравнению с таковыми у интактных животных. Введение этопозида не оказывало существенного влияния на осмотическую и кислотную резистентность. Прооксидантная активность возрастала в 2 раза (Р≤0,05). Учитывая, что основным дискриминационным показателем фертильности эякулята является количество подвижных форм спермиев, то выявленная астеноспермия, безусловно, приведет к снижению плодовитости животных. При сочетанном введении этопозида и антиоксиданта полифенольной природы ОКС и ППФ достоверно возрастали в 1,8; 1,4 раза (соответственно) по сравнению с контролем (этопозид). Эти показатели достоверно не отличались фоновых значений. Прооксидантная активность снижалась и оказалась достоверно в 1,5 раза ниже таковой в контроле (этопозид, Р≤0,05).

Вывод. Антиоксидантный препарат полифенольной природы является эффективным средством улучшения фертилизирующих свойств спермиев при секреторно-токсической форме бесплодия.

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ КОМБИНАЦИЙ ВЕРАПАМИЛА С ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТОМ И ВЕРАПАМИЛА С МОЛСИДОМИНОМ РЕТАРД У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИЕЙ

О. Л. Саркисова

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Кафедра факультетской терапии

Актуальность. Сложность комбинированной антиангинальной терапии у больных ИБС в сочетании с хронической артериальной гипотензией обусловлена возможностью ухудшения течения коронарной и цереброваскулярной недостаточности на фоне чрезмерного гипотензивного эффекта препаратов. В ряде исследований показана низкая эффективность нитратов у больных ИБС в сочетании с артериальной гипотензией с развитием толерантности к их действию в ранние сроки. Интерес представляет молсидомин (М), поскольку его применение не сопровождается развитием толерантности к антиангинальному и гемодинамическому эффектам.

Цель. Сравнить эффективность и переносимость комбинированной антиангинальной терапии верапамилом (В) с изосорбида динитратом (ИД) и верапамилом (В) с молсидомином ретард (МР) у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III функциональных классов, с фракцией выброса левого желудочка более 50% на фоне артериальной гипотензии (1-я группа) и нормального артериального давления (АД, 2-я группа).

Материал и методы. В рамках рандомизированного, контролируемого исследования одиночным слепым перекрестным методом обследованы 26 больных 1-й группы (АД 103,7+4,7/72,7+7,8 мм рт. ст.) и 25 больных - 2-й группы (АД 127,2+11,4/82,2+5,6 мм рт. ст.). Критерии артериальной гипотензии: при 'офисном' измерении - у больных моложе 50 лет АД менее 105/65 мм рт. ст., старше 50 лет - (50+ возраст)/65 мм рт. ст.; при суточном мониторировании АД (СМАД) - наличие не менее 5 эпизодов снижения АД днем менее 101/61 мм рт. ст. По клиническим характеристикам группы сравнения были однородные. Дозы В, ИД и МР подбирали методом парных велоэргометрий (ВЭМ). Критерий эффекта дозы - прирост времени пороговой нагрузки (Tst) не менее 120 с. До и через 2, 4, 8, 12 недель терапии выполняли ВЭМ.

Результаты. Сравнение эффективности терапии В+ИД проведено у 25 больных 1-й и 2-й групп. По результатам острых ВЭМ-тестов эффективная комбинация В+ИД была подобрана 24 (96%) пациентам 1-й группы и 25 (100%) больным 2-й группы. Комбинация В+ИД была оптимальной (хорошо переносимой и приемлемой для больного) лишь у 9 (38%) и 23 (92%) больных соответственно. В течение 1 недели курсового приема В+ИД 1-я группа утратила репрезентативность в связи с выбыванием с курса 15 (63%) больных по причине развития церебральных побочных эффектов. В острой лекарственной пробе В+ИД в 1-й группе наблюдали увеличение Tst с 232,5+18,7 до 480,0+18,1 с (p<0,001), снижение САД со 102,6+2,8 до 93,1+3,4 мм рт. ст. (p<0,01). Во 2-й группе клинический эффект В+ИД был стабильным в течение 12 недель курса со снижением частоты приступов стенокардии с 33,9+6,0 до 1,4+0,4 в неделю (p<0,01) и увеличением Tst с 265,0+21,3 до 411,0+25,2 с (p<0,001). Через 8 недель терапии В+ИД из исследования выбыло 6 (36%) больных 2-й группы из-за развития головной боли и/или головокружения на фоне нарастания гипотензивного эффекта препаратов со снижением АД с 131,5+5,5/82,2+1,7 до 110,4+3,5/74,7+1,7 мм рт. ст. (p<0,01).  Комбинацию В+МР изучали у 26 больных 1-й группы и 25 больных 2-й группы. Она была эффективной у 24 (92%) пациентов 1-й группы и 25 (100%) пациентов 2-й группы, а оптимальной для курсового приема - у 20 (83%) и 22 (88%) больных соответственно.  В остром тесте комбинация В+МР приводила к значительному росту Tst в 1-й группе с 249,7+72,1 до 485,6+115,0 с (p<0,001) и во 2-й группе с 226,1+71,8 до 469,4+83,7 с (p<0,001). Эффект комбинации был стабильным в течение 12 недель в среднем по группам. Через 8 недель курса развитие вторичной резистентности к В+МР наблюдали у 3 (16%) больных 1-й группы. Случаев развития вторичной резистентности к антиангинальному действию комбинации В+МР во 2-й группе не было. Развитие побочного действия терапии чаще (р<0,05) отмечали при приеме В+ИД - у 84% больных 1-й группы и 48% (р<0,01) больных 2-й группы, а при назначении В+МР - у 81% и 40% (р<0,01) больных соответственно. Развитие церебральных побочных эффектов потребовало отмены комбинации В+ИД у 63% больных и В+МР-у 23% больных 1-й группы.

Выводы.

1.У больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией выявлена низкая эффективность и плохая переносимость курсового приема В+ИД с развитием большой частоты церебральных побочных эффектов. 

2.Терапия комбинацией В+МР обеспечивает высокий антиангинальный эффект в течение 12 недель курса у 77% больных 1-й группы. 

3.Установлена возможность развития вторичной резистентности к комбинации В+МР у 16% больных со стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипотензией. 

ВЛИЯНИЕ КОМБИНАЦИЙ ЭНАЛАПРИЛА С НИФЕДИПИНОМ И МОКСОНИДИНОМ НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ГЕМОСТАЗ, УГЛЕВОДНЫЙ И ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Ю. О. Степанова

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Кафедра факультетской терапии с курсом клинической фармакологии

Актуальность. Метаболический синдром (МС) ‑ это совокупность нарушений гормональной регуляции углеводного, жирового, белкового и других видов обмена. Артериальная гипертензия (АГ) рассматривается как один из важных компонентов МС. У 55% пациентов с мягкой и средней степенью АГ диагностируются нарушения гемостаза, углеводного и липидного обменов. Несмотря на большое внимание к проблеме АГ у больных МС, задачи эффективности ее лечения далеки от решения. Основным требованием, предъявляемым к антигипертензивным препаратам у пациентов с МС, является высокая антигипертензивная эффективность. Несмотря на это необходимо учитывать метаболическую нейтральность и органопротективные свойства препаратов.

Цель. Изучить влияние на АД, гемостаз, углеводный и липидный обмен терапии эналаприлом в комбинации с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных АГ при МС.

Материал и методы. В исследование включены 62 больных АГ I-III степени при МС. Исследование было выполнено в соответствии с требованиями Хельсинской декларации. Больные получали фармакотерапию, были сопоставимы по возрасту, полу, длительности АГ, критериям включения. 1-ая группа (n=32) получала эналаприл в комбинации с нифедипином пролонгированного действия. 2-ая группа получала эналаприл в комбинации с моксонидином. Для решения поставленных задач использовали общепринятые и специальные методы исследования: суточное мониторирование АД, общеклинический анализ крови, определение в крови концентрации глюкозы, инсулина, С-пептида натощак и через 2 часа после ТТГ, содержание гликилированного гемоглобина, общего холестерина (ХС), фракций липопротеидов, триглицеридов (ТГ); регистрация в крови уровня фибриногена и растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК), активности плазминогена и антитромбина III, изменение АЧТВ и протромбинового времени (МНО).

Результаты. При терапии комбинацией эналаприл и нифедипин пролонгированного действия достоверно снижался уровень целевого АД для ночных часов на 74,4%. При применении комбинации эналаприл и моксонидин целевое АД для ночных часов достоверно снизилось на 46,2%. на фоне совместного применения эналаприла и моксонидина снижалось количество больных с гипергликемией натощак в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе (с 16,5% до 3,3%). А так же при этой комбинации на 10-44,4% снижались содержание глюкозы, инсулина и С-пептида в крови натощак. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на 36,4% повысила уровень антиатерогенных ЛПВП в крови. В первой группе АЧТВ удлинялось на 9,4%. Во второй группе на 6,2% снизился уровень плазминогена и МНО.

Выводы.Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия обладает более выраженным антигипертензивным эффектом по сравнению с действием эналаприла в сочетании с моксонидином; совместное применение эналаприла с моксонидином при МС снизило содержание глюкозы, инсулина и С-пептида в крови натощак; обе комбинации в равной степени повышают уровень ХС ЛПВП в крови; обе комбинации эффективно удлиняют АЧТВ, во второй группе отмечено повышение МНО.