6.7.2. Биохимические показатели нарушения функции печени

При выявлении заболеваний печени не следует переоценивать значение однократ­ного биохимического тестирования. Под­тверждением этого является тот факт, что биохимический скрининг практически здоровых людей с отсутствием признаков поражения печени в 6 % случаев выявля­ет нарушение биохимических показателей, отражающих состояние печени, тогда как в целом частота встречаемости заболева­ний печени в общей популяции составля­ет около 1 %. В то же время при подтвер­жденных заболеваниях печени отклонения со стороны биохимических показателей мо­гут отсутствовать или быть выражены не­значительно. Например, у пациентов с ви­русным гепатитом С признаки поражения печени могут вообще отсутствовать вплоть до формирования выраженного пораже­ния органа. Кроме того, ряд внепеченоч-ных факторов оказывает влияние на по­казатели биохимических тестов, обычно используемые для оценки функции пече­ни (табл. 6.5).

Аминотрансферазы. Аспартатамино-трансфераза (АсАТ) и аланинаминотранс-фераза

(АлАТ) являются ферментами, ка­тализирующими перенос а-аминогрупп аспартата и аланина на а-кетогруппы а-ке-тоглутаровой кислоты. АлАТ преимущест­венно локализована в печени, тогда как АсАТ содержится в большинстве тканей, включая сердце, скелетные мышцы, почки, головной мозг. АсАТ расположена в ми­тохондриях и цитозоле гепатоцитов, а АлАТ — главным образом в цитоплазме.

Увеличение активности аминотрансфе-раз является признаком цитолиза печеноч­ных клеток и выхода ферментов в крово­ток. При этом диагностическое значение имеет не только само по себе увеличение активности ферментов в сыворотке, но и сте­пень увеличения их активности (табл. 6.6). Чувствительность лабораторных методов обнаружения увеличения активности ами-нотрансфераз в сыворотке возрастает при использовании дополнительного разведе­ния биологического субстрата, подверга­емого анализу.

Умеренное увеличение активности АсАТ и АлАТ в сыворотке часто обнаруживается у пациентов при жировой инфильтрации печени, неалкогольной стеаторее, хрони­ческих вирусных гепатитах. Более высо­кие степени увеличения активности фер­ментов регистрируются при острых вирус­ных гепатитах, некрозе печени в резуль-

тате действия лекарственных препаратов (например, ацетаминофена) или токсинов, ишемии печени вследствие цирку ляторно-го шока. При этом степень увеличения активности аминотрансфераз не всегда коррелирует со степенью некроза, выяв­ляемого при биопсии печени, и поэтому полноценного диагностического значения не имеет. Но быстрое снижение активно­сти в динамике заболевания может отра­жать массивный некроз печени и являет­ся плохим прогностическим признаком.

Диагностическое значение имеет не толь­ко увеличение активности аминотрансфе­раз, но и отношение Ac AT : Ал AT. В част­ности, отношение 2 : 1 чаще встречается у пациентов с алкогольным поражением печени. В то же время увеличение АлАТ свыше 500 ед/л обычно встречается и в отсутствие алкогольного поражения пече­ни, даже при отношении 2:0. Увеличение активности АсАТ без пропорционального роста АлАТ является следствием отличий в восстановлении печеночной АлАТ в связис дефицитом кофактора пиридоксин-5-фос-фата. При вирусном гепатите отношение АсАТ : А л AT обычно 1 : 0, но в динамике может существенно возрастать при фор­мировании фиброза и цирроза печени.

Щелочная фосфатаза. Термином «сы­вороточная щелочная фосфатаза» обозна­чают группу ферментов, катализирующих гидролиз фосфат-эфиров при щелочной реакции рН. Эти ферменты встречаются во многих тканях и органах, в частности в печени, костях, кишках, почках, плаценте. При заболеваниях печени увеличение ак­тивности плазменной щелочной фосфата-зы обычно отражает поступление фермента в кровоток и является маркером холеста-за. Существенное увеличение активности щелочной фосфатазы чаще всего наблю­дается при таких заболеваниях печени и желчевыводящих путей, как внепеченоч-ная обструкция желчевыводящих путей, индуцированный приемом лекарственных средств холестаз, первичный склерозиру-ющий холангит, инфильтративные процес­сы в печени (амилоидоз, поражение пече­ни при гематологических заболеваниях). Вследствие широкого распространения этого фермента его активность может уве­личиваться и при других физиологических и патологических состояниях. Так, у детей с активным ростом костного скелета щелоч­ная фосфатаза в норме может быть увели­чена до трех раз. При врожденной гипо-фосфатазии, гипотиреоидизме, пернициоз-ной анемии, дефиците цинка активность ще­лочной фосфатазы может быть уменьшена.

Гамма-г л у там и л транспептид аза. При­нято считать, что гамма-глутамилтранспеп-тидаза имеет диагностическую ценность в таких случаях:

1. Ее активность может увеличиваться при холестазе. Поэтому определение это­ го фермента используется для дифферен­ циальной диагностики увеличения актив­ ности щелочной фосфатазы и исключения увеличения концентрации щелочной фос­ фатазы костного происхождения.

2. Изолированное увеличение активно­ сти фермента может наблюдаться у лю­ дей, злоупотребляющих алкоголем, даже при отсутствии грубых изменений печени. Это, возможно, является следствием индук-

ции активности микросомальных фер­ментов. В таких случаях часто отмечает­ся жировая дистрофия печени. При фиб­розе, циррозе и гепатите алкогольной этио­логии одновременно с повышением актив­ности гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке возрастает активность и дру­гих печеночных ферментов.

Гамма-глутамилтранспептидаза являет­ся малоспецифичным маркером заболева­ний печени и желчевыводящих путей. Это обусловлено тем, что активность фермен­та может увеличиваться при достаточно широком спектре заболеваний: при почеч­ной недостаточности, инфаркте миокарда, заболеваниях поджелудочной железы, са­харном диабете. Повышение активности фермента может быть обусловлено также индукцией ферментов печени некоторы­ми лекарственными препаратами, в част­ности барбитуратами и фенитоином (ди-лантином).

Гамма-глутамилтранспептидаза также является малоценным диагностическим маркером скрытого алкоголизма. Это обус­ловлено тем, что период полужизни данно­го фермента составляет 26 дней. Таким образом, однократный прием алкоголя с увеличением активности фермента

может быть обоснованием ложно-положительно­го диагноза скрытого алкоголизма. В то же время у трети пациентов, злоупотреб­ляющих алкоголем, активность фермента остается неизменной. Выявление повы­шенной активности гамма-глутамилтранс­пептидазы нередко служит поводом для проведения необоснованно большого коли­чества исследований у пациентов, не упот­ребляющих алкоголь или употребляющих его лишь изредка и не страдающих алко­гольной зависимостью.

5'-Нуклеотидаза в печени взаимосвя­зана с каналикулярными и синусоидальны­ми плазматическими мембранами. Вслед­ствие этого увеличение активности фер­мента в крови отражает повреждающее влияние желчных кислот на плазматиче­ские мембраны и наблюдается при холе­стазе. Чаще всего исследование активности 5'-нуклеотидазы используется для верифи­кации причины увеличения активности ще­лочной фосфатазы. При этом результаты

исследования более специфичны, чем ре­гистрация активности гамма-глутамил-транспептидазы.

Альбумин и факторы свертывания крови. Большинство циркулирующих в крови белков, в том числе и альбумин, син­тезируется в печени. Концентрация аль­бумина в плазме зависит от интенсивности его синтеза (в организме взрослого этот показатель составляет 12 г/день), скоро­сти его элиминации из кровотока и объе­ма плазмы. Таким образом, уменьшение скорости синтеза альбумина, возрастание интенсивности его элиминации из крови или увеличение объема плазмы может со­провождаться гипоальбуминемией. Умень­шение концентрации альбумина может отмечаться при нарушении белково-син-тетической функции печени, при асците, больших потерях белка у пациентов с заболеванием почек, патологией пищева­рительного канала и других состояниях. Вследствие длительного периода полувы­ведения концентрация альбумина при ос­тром поражении печени может оставать­ся в нормальных пределах.

В отличие от альбумина факторы свер­тывания крови относительно быстро эли­минируются из организма. Поэтому откло­нения в показателях системы свертывания крови являются более ранним биохимиче­ским маркером нарушения белково-синте-тической функции печени, чем концентра­ция альбумина. При этом наименьшим пе­риодом циркуляции в кровотоке (4 — 6 ча­сов) обладает VII фактор свертывания крови (проконвертин). Изменения его концентрации сказываются на величине протромбинового времени (протромбино-вого индекса). Таким образом, увеличение протромбинового времени (уменьшение протромбинового индекса) может быть ранним признаком нарушения синтеза фак­торов свертывания крови в печени. В не­которых случаях до или одновременно с уменьшением активности VII фактора сни­жается концентрация IX фактора свер­тывания крови (фактор Кристмаса). Его дефицит приводит к удлинению активи­рованного частичного тромбопластиново-го времени (АЧТВ). Этим объясняется необходимость оценки у пациентов с за-

болеваниями печени наряду с протромби-новым временем и других показателей системы свертывания крови.

Увеличение протромбинового времени может наблюдаться также и в отсутствие нарушений белково-синтетической функ­ции печени у больных с холестазом вслед­ствие дефицита в организме витамина К. В таких случаях дифференциально диаг­ностическим критерием может быть ре­акция организма на прием витамина К (10 мг/день на протяжении 3 суток под­кожно или внутривенно). Сдвиг показате­лей минимум на 30 % от исходного в сторо­ну нормализации на протяжении 24 часов является признаком дефицита витамина К.

Сывороточный билирубин. Изменения биохимических показателей при желту­хах. Билирубин является эндогенным органическим анионом (см. выше). Об­разуется преимущественно в результате катаболизма гема эритроцитов, в меньшей степени — вследствие разрушения мио-глобина, цитохромов, каталазы, пероксида-зы. При образовании связывается с аль­бумином и транспортируется к печени, где происходит процесс связывания его с глю­ку роновой кислотой и экскреция в желчь. У практически

здоровых людей концент­рация общего билирубина составляет ме­нее 17 мкмоль/л, неконъюгированного (непрямого) — 12 мкмоль/л, конъюгиро-ванного (прямого) — 5 мкмоль/л. Пато­логией является не только увеличение об­щего билирубина, но и увеличение концен­трации конъюгированного билирубина, даже при условии нормальной концент­рации общего билирубина. Гипербили-рубинемия может быть обусловлена следу­ющими механизмами:

1. Повышенная нагрузка билирубина на гепатоциты.

2. Нарушение захвата и переноса били­ рубина в гепатоцит.

3. Нарушение процессов конъюгации би­ лирубина в гепатоците.

4. Нарушение экскреции его в желчь. Гипербилирубинемию с окрашиванием

тканей и органов в желтый цвет называют желтухой. В зависимости от клинико-па-тофизиологической характеристики выде­ляют три типа желтухи:

1. Надпеченочная.

2. Печеночно-клегочная.

3. Под печеночная (холестатическая). Первый тип вызывается повышенным

образованием билирубина при гемолизе и некоторых наследственных нарушениях обмена билирубина. При этом билирубин в основном представлен неконъюгирован-ной фракцией. В моче билирубин не вы­является. Активность сывороточных транс-аминаз и щелочной фосфатазы в преде­лах нормы.

Печеночно-клеточная желтуха возни­кает вследствие нарушения функции гепатоцита. При этом увеличивается концент­рация не только неконъюгированного, но и конъюгированного билирубина. В зави­симости от механизма развития желтухи выявляются другие патохимические и кли­нические признаки печеночно-клеточной недостаточности (увеличение активности трансаминаз, нарушение белково-синтети-ческой функции печени и др.).

Холестатическая желтуха развивает­ся при нарушении поступления желчи

в кишки. При этом в сыворотке повышает­ся концентрация конъюгированного били­рубина, активность печеночной фракции

щелочной фосфатазы, гамма-глутамил-транспептидазы, уровень общего холесте­рина и конъюгированных желчных кислот. Вследствие стеатореи уменьшается масса тела и нарушается всасывание витаминов A, D, Е, К, а также кальция, что приводит к соответствующим клиническим и пато-химическим нарушениям. Типичные кли­нические и лабораторные проявления раз­личных типов желтух представлены в табл. 6.7.

В динамике заболевания четкость кли­нических симптомов, являющихся опорны­ми точками дифференциальной диагности­ки различных видов желтух, может стирать­ся в связи с формированием новых зве­ньев патогенеза. Например, исходно желтуха может быть обтурационной. Но в ди­намике заболевания может страдать сам ге-патоцит. Это ведет к возникновению при­знаков паренхиматозной желтухи.

Антинуклеарные антитела. Для хрони­ческого гепатита характерным является вовлечение иммунных факторов в непре­рывное повреждение печеночных клеток. При этом иммунная реакция направлена против компонентов мембраны гепатоци-та, выступающих в качестве антигенов. Ан­тинуклеарные антитела обнаруживаются у 75 % пациентов с хроническим актив­ным гепатитом, а антимитохондриальные антитела — практически во всех случаях первичного билиарного цирроза.