2.5.Эфиры
2.5.1. Алкильные эфиры. Алкильные эфиры (например, метиловый, этиловый, бензиловый эфиры) не могут рассматриваться как активированное производное и обычно используются в качестве защитных групп в синтезе пептидов. Алкильные эфиры, однако, могут взаимодействовать с аминами в жёстких условиях, таких как использование высоких температур или добавление кислоты Льюиса (например, 'ПСЦ).76 Образование цикла также может облегчить взаимодействие. Например, в синтезе бензопиперазинона 42 внутримолекулярный амид спонтанно образуется из метилового эфира при восстановлении нитрогруппы (схема 34).77 В большинстве случаев алкильные эфиры устойчивы при обычных условиях конденсации и такие пример остаются исключительными.
Схема
34. Образование бензопиперазинонового
кольца в условиях реакции восстановления.
Еще один интересный пример конденсации между амином и метиловым эфиром был описан недавно в химии родаминов, которые используются в качестве стандартных флуоресцентных зондов (схема 35). Флуоресцентные зонды уже давно используются для изучения сложных биологических систем.
Родамины, как правило, присоединены к нужной молекуле с помощью амидной связи. Существуют многочисленные публикации, описывающие такие реакции конденсации между кислотным остатком родамина и разнообразными аминами, но Адамчиком и соавт. описана прямая конденсация метилового эфира родамина 43 с аминами 78. Он предположил, что нуклеофил может обратимо присоединяться в 9-положение хинонподобной структуры родамина. За этим следует внутримолекулярный захват амина проксимальным метиловым эфиром. После этого образуется конечный амид за счет раскрытия цикла промежуточного спиро-лактама 44, что также позволяет регенерировать сопряженный флуоресцентный остаток.
Схема 35. Конденсация метилового эфира родамина 42 с аминами.
2.5.2. Активированные эфиры. Активированные эфиры такие, как ароматические эфиры, как правило, легче гидролизуются, чем алкильные эфиры и склонны вступать в реакцию с широким спектром нуклеофилов. Что еще более важно, они чисто реагируют с аминами в мягких условиях и такой процесс обычно характеризуется сниженной рацемизацией. Схема 36 позволяет сделать выбор между различными обычно используемыми спиртами (гидроксильными производными). Повышенная электрофильность карбонильного центра по сравнению с алкильными эфирами возникает вследствие электроноакцепторного характера выбранных гидроксилпроизводных.
Схема 36. Спирты, широко используемые в амидной конденсации.
Выбор гидроксилпроизводного зависит от типа применения. В синтезе пептидов, например, наиболее часто используются HOBt 41. n-нитрофенольные (PNP) 4579 и пентафторофенольные остатки (PFP) 46.81 PFP эфиры были рекомендованы для не гетероциклических кислот, где использование DCC 22 или DIC 36 самих по себе оказалось не эффективным.81 Известно также, что они обеспечивают быстрое взаимодействие с Fmoc защищенными аминокислотами.82 Эфиры 2,4,5-трихлорфенола 47, как сообщалось, более реакционноспособны по сравнению как с PNP эфирами83, так и с N-гидро-кси-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоксиимидными эфирами (HONB) 48.84,85 2,4,5-Трихлорфенильные эфиры также превосходят N-гидроксисукцинимид (HOSu) 49 в подавлении рацемизации пептидного синтеза. HOSu эфиры до сих пор, однако, представляют собой интересную альтернативу, так как они растворимы в воде и, следовательно, их легко удалить на стадии очистки. Гидрокси-7-азабсизотриазол (HOAt) 50, как сообщается, будет более эффективным, чем HOBt 41 в некоторых сложных случаях, таких как конденсация с затрудненными основаниями. Повышение эффективности на стадии аминолиза может быть связано с дополнительным хелатированием или с эффектом соседней группы, обусловленным атомом азота пиридина (схема 37).86
Схема 37. Дополнительное хелатирование с HOAt 50.
2.5.2.1. Многостадийные процедуры. Активированные эфиры могут быть получены за ранее, очищены и могут храниться в течение долгого времени. Некоторые аминокислоты даже коммерчески доступны в виде их бензотриазольных (Bt) эфиров. Активированные эфиры, как правило, синтезируются с использованием стандартных методов этерификации, таких как DCC 22 (см. раздел 2.4.1 и раздел 2.4.2.4.3), но некоторые другие, более экзотические процедуры можно найти в литературе.
2.5.2.1.1. Сукцинимидильные эфиры. Сукцинимидильные эфиры могут быть получены путем взаимодействия соответствующей кислоты и N,N`-дисукцинимидил карбоната (DSC) 52.87 Механизм взаимодействия похож на механизм взаимодействия CDI 18 (схема 38).
Схема 38. Получение сукцинимидильных эфиров.
2.5.2.1.2. Использование 1,2,2,2-тетрахлороэтил хлорформната как интермедната. Активированные эфиры были получены с использованием 1,2,2.2-тетрахлороэтил хлорформиата 53, который легко синтезируется из хлорала и фосгена. Эти активные производные могут легко реагировать с гидроксипроизхводными (например, HOBt 41 и HOSu 49) с образованием соответствующего 1,2.2,2-тетрахлороэтил карбоната 54, который может далее взаимодействовать с кислотой в щелочной среде с образованием активированных эфиров (схема 39).88
Схема 39. Многоступенчатое получение активированных эфиров с использованием 1,2,2,2-тетрахлороэтил хлорформиата 53.