2.2. Ацилазиды

Ацилазидный⁴⁴ путь является одним из первых, развитых для конденсации пептидов Курциусом.⁴⁵ Ацилазиды могут быть получены из соответствующих метиловых эфиров двухстадийным синтезом. Метоксигруппа замещается гидразином, в результате чего получается ацилгидразид 15, который затем подвергается реакции нитрозирования с образованием целевого ацилазида 16 (Схема 15).

Схема 15. Исторический многоступенчатый амидный синтез с помощью получения ацилазида.

Это обычно эффективный метод конденсации с почти отсутствующей рацемизацией, но иногда сопровождается побочной реакцией - перегруппировкой Курциуса, приводящей к образованию нежелательного соответствующего изоцианата (Схема 1 б).⁴⁶

Схема 16. Возможные пути реакции: перегруппировка Курциуса.

Более удобный однореакторный процесс был разработан с использованием азида дифенилфосфония (DPPA) 17⁴⁷ (см. Секцию 2.5.2.2.1). В отсутствии нуклеофила ацилазид 16 может перегруппироваться с образованием соответствующего изоцианата (Схема 17).

Схема 17. Однореакторный процесс образования амида с использованием DPPA 17.

2.3. Ацилимидозолы с использованием cdi

Карбонил диимидазол (CDI) 18⁴⁸ - это полезный конденсирующий реагент, позволяющий осуществить однореакторное получение амида. Вначале образуются ацилкарбоксиимидазол и имидазол, однако они сразу реагируют между собой, приводя к активированным производным, таким как ацилимидазол 19 (Схема 18). Практически, ацилимидазол образуется в течение 1 часа, после чего добавляется амин. Эта реакция, в которой имидазол образуется in situ, не нуждается в дополнительном основании и даже совместима с НС1 солями амина. ^49,50. Этот реагент обычно используется на больших количествах 51 в химии пептидов, и его использование может быть распространено на получение сложных эфиров и тиоэфиров.

Схема 18. Однореакторный процесс образования амида с использованием CDI18.

Соли карбамоилимидозолия 20⁵², полученные при взаимодействии вторичных аминов с N, N'-карбонилимидазолом, с последующим метилированием йодистым метилом, также использовались для получения третичных амидов и доказали свою эффективность. Предполагаемый механизм был описан. Соль карбамоилимидозолия служит и донором амина и как активирующий реагент для акцептора карбоксильной кислоты (Схема 19).

Схема 19.Многоступенчатая стратегия с использованием соли карбамоилимидозолия 20.

Трифлат N,N`-карбонил-бис(З-метилимдазолия) (CBMIT) 21 был описан в качестве эффек­тивного аминоацилирующего реагента пептидного синтеза, который характеризуется ста­дией активации подобной происходящей при использовании CDI 18, (Рис. 1).

Рисунок 1. Конденсирующий реагент CBMIT 21.

2.4. Ангидриды

Ангидриды - это производные, которые легко реагируют с широким диапазоном нуклеофилов, таких как спирты, тиолы, и, конечно, амины. Эта стратегия варьирует от использования простых симметричных ангидридов к использованию очищенных смешанных ан гидридов, включая например, изомочевины или производным фосфорной кислоты.

2.4.1. Симметричные ангидриды. Разнообразие коммерчески доступных ангидридов скорее ограничено и, весьма часто, требуемый ангидрид должен быть подготовлен заранее.

Симметричные ангидриды получают либо, нагревая соответствующую кислоту, либо, в более мягких условиях, взаимодействием двух молекул кислоты в присутствии одного эквивалента дициклогсксилкарбодимида (DCC) 22,⁵⁴ в соответствии с механизмом, описанным на Схеме 20. Движущая сила этой реакции - формирование побочного продукта мочевины.

Схема 20. Получение ангидрида и последующая конденсация с аминами.

Ангидрид затем взаимодействует на следующем этапе с выбранным амином. Теоретически дополнительное основание не требуется, поскольку карбоксилатный анион образуется in situ. Этот мягкий и эффективный метод конденсации совместим с пептидным синтезом. Главное ограничение состоит в том, что только половина кислоты эффективно конденсируется, и другая половина теряется. Это является проблемой, если кислота дорогостояща.