2.4.2. Смешанные ангидриды

2.4.2.1. Смешанные карбоксильные ангидриды. Чтобы решить эту проблему потери части кислоты, были развиты методы смешанных ангидридов, где второй карбоксильный остаток дешев и легко конденсируется с кислотой. Трудность состоит в том, чтобы получить региоселективное нуклеофильное присоединении в положение а, а не в положение b (Схема 21). Смешанные пивалевые ангидриды 23⁵⁵ являются одним из редких примеров в этом ряду. Желаемая селективность аминолиза, как полагают, происходит из-за стеричеких затруднений, вызванных tBu группы.

Схема 21. Двухступенчатая процедура конденсации через пивалевые ангидриды 23.

2.4.2.2. Смешанные карбоновые ангидриды. Другая стратегия состоит в том, чтобы дифференцировать оба реактивных центра по их химической природе. Превосходная селективность наблюдается со смешанными карбоновыми ангидридами 24. Карбоксильный электрофильный центр а является более реакционноспособным, чем карбонатный реакционный центр b, так как центр а менее стабилизирован резонансом (Схема 22).

Схема 22. Двухступенчатая конденсация через этилкарбоновый ангидрид 24.

Этоксикарбонилангидриды 24 могут быть получены при использовании этилхлороформиата⁵⁶ (Схема 22) или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (EDDQ) 25 (Схема 23)⁵⁷.

В кислых условиях этанол отщепляется от EDDQ 25, образуя реакционноспособную этилформиатхинолиниевую соль 26. Этот интермедиат имеет реакционную способность сходную с солями пиридиния, описанными в разделе, посвященном ацилхлоридам, и легко реагирует с желаемым карбоксилатом, образуя необходимый этоксикарбонилангидрид. Движущая сила этой реакции - образование ароматического хинолина.

Схема 23. Получение этоксикарбонилангидрида 24 при использовании EDDQ 25.

2.4.2.2.1. О-Ацилизомочевина (с использованием карбодиимдов как конденсирующих реагентов). Дициклогексилкарбодиимид (DCC) 22, диизопропилкарбодиимид (DIC) 36 и НС1 соль 1-этил-3-(3'-диметиламино)карбодиимида (EDC или WSC-HC1) 37 (рис. 2) часто используются для образования амидной связи (этот метод также может быть использован для синтеза ангидридов и сложных эфиров)71. Теоретически не требуется добавления амина в ходе этой однореакторной процедуры. Карбодиимид взаимодействует с карбоновой кислотой с образованием смешанного ангидрида - O-ацилмочевины 38 (схема 32, см. раздел 2.4.1).

Образующаяся мочевина плохо растворима. Устранение фильтрацией. Жидкофазная химия.

Образующаяся мочевина растворима в DCM. Устранение промыванием DCM. Твердофазная химия.

Образующаяся мочевина растворима в воде. Устранение промыванием водой. Жидкофазная химия.

Рисунок 2. Часто используемые карбодиимиды.

Схема 32. Однореакторная карбодиимидная амидная конденсация.

Этот интермедиат может затем непосредственно вступать в реакцию с амином с образованием желаемого амида и побочного продукта - мочевины 39. Однако, выделение симметричного ангидрида карбоновой кислоты из реакционной смеси предполагает также существование более сложного механизма.^72-74 Движущей силой этой реакции является образование мочевины 39 в качестве побочного продукта.

Часто наблюдается рацемизация и перенос ацила с образованием нереакционноспособной - N-ацилмочевины 40 (схема 33). Эта побочная реакция может быть значительно уменьшена путем взаимодействия кислоты и конденсирующего реагента при температуре 0°С перед добавлением амина. Кроме того, добавление выбранного нуклеофила, взаимодействующего быстрее, чем происходит конкурирующий ацильный перенос, и образующего интермедиат, остающийся достаточно активным для того, чтобы конденсироваться с амином, также предотвращает побочные реакции. Такими нуклеофилами являются DMAP (см. раздел 2.1.1) и гидроксибензотриазол (HOBt) 41 (см. раздел 2.5.2).⁷⁵

Схема 33. Использование HOBt 41 для минимизации образования нереакционносиособной TV-ацилмочевины 40.

В продаже имеются различные карбодиимиды (рис. 2).

Внимание: все они являются сенсибилизаторами и должны использоваться с осторожно стью. Разница в растворимости мочевин, образующихся из них в качестве побочных про дуктов, может быть с успехом использована при очистке. Например, дициклогексилмочевина (DHU) достаточно мало растворима и может быть отделена путем фильтрации. Напротив, диметиламинопропил-3-этилмочевина чрезвычайно растворима в воде и может быть удалена при обработке водой. При использовании в твердофазной химии твердую DHU чрезвычайно трудно отделить от смолы. Диизопропилмочевина 39 немного более расторима в дихлорметане, чем DHU, поэтому отмывка от неё твёрдого носителя легче осуществляется.