Таврический национальный университет имени в.И. Вернадского

Факультет биологии и химии

Кафедра органической и биологической химии

ЧЕРКАЕВА ЛЕНАРА НУСРЕТОВНА

Курсовая работа

Специальность 6.040101– химия

Курс 5

Научный руководитель:

доцент кафедры органической и

биологической химии,

кандидат химических наук

С. С. Пертель

Симферополь, 2014

Содержание

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ…………………………………

l. Введение …………………………………………………………………….

2. Образование амидной связи: методы и стратегии………………………..

1. Ацилгалогениды………………………………………………………..

2.1.1. Ацилхлориды…………………………………………………………….

2.1.1.1. Образование ацилхлорида…………………………………………….

2.1.1.2. Реакции конденсации с использованием ацилхлоридов……………

2.1.1.3. Ограничения метода ацилхлоридов………………………………….

2.2. Ацилазиды………………………………………………………………...

2.3. Ацилимидозолы с использованием CDI………………………………...

2.4. Ангидриды………………………………………………………………..

2.4.1. Симметричные ангидриды. ……………………………………………

2.4.2. Смешанные ангидриды…………………………………………………

2.4.2.1. Смешанные карбоксильные ангидриды……………………………..

2.4.2.2. Смешанные карбоновые ангидриды…………………………………

2.4.2.2.1. О-Ацилизомочевина (с использованием карбодиимдов

как конденсирующих реагентов). ……………………………………………

2.5. Эфиры……………………………………………………………………..

2.5.1. Алкильные эфиры…………..………………………………………….

2.5.2. Активированные эфиры..………………………………………………

2.5.2.1. Многостадийные процедуры………………………………………..

2.5.2.1.1. Сукцинимидильные эфиры. ………………………………………

2.5.2.1.2. Использование 1,2,2,2-тетрахлороэтил хлорформната

как интермедната. …………………………………………………………….

3. Заключение…………………………………………………………………

Литература…………………………………………………………………….

Перечень условных обозначений:

DMF - трифенилфосфин

ТРР - диметилформамид

DMAP - N,N-диметиламинопиридин

DPPA – дифенилфосфоний

CDI - карбонил диимидазол

CBMIT - Трифлат N,N`-карбонил-бис(З-метилимдазол

DCC- Дициклогсксилкарбодимид

EDDQ - 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин

DIC - диизопропилкарбодиимид

EDC - 1-этил-3-(3'-диметиламино)карбодиимида

DHU – дициклогексилмочевина

PNP - n-нитрофенол

PFP - пентафторофенол

Bt - бензотриазольные эфиры

DSC - N,N`-дисукцинимидил карбонат

l. Введение

Амидная функция - общий признак маленьких или сложных синтетических или есте­ственных молекул. Например, повсюду в жизни белки играют решающую роль в факти­чески всех биологических процессах, таких как ферментативный катализ (почти все известные ферменты - белки), транспорт/хранение (гемоглобин), иммунная защита (антитела) и механическая поддержка (коллаген). Амиды также играют ключевую роль для фар­мацевтов. Глубокий анализ Всеобщей Базы Данных Медицинской Химии показал, что карбоксамидная группа появляется в больше чем 25 % известных лекарств.¹ Этого следо­вало ожидать, так как карбоксамиды нейтральны, устойчивы и имеют свойства как предо­ставлять водород при образовании водородной связи, так и акцептировать его.

В природе синтез белка, включающий последовательность реакций пептидной конденса­ции (формирование амидной связи между двумя α-аминокислотами или пептидами), очень сложен, вероятно, чтобы сохранять уникальную и точно определенную последова­тельность аминокислот каждого белка. Этот барьер преодолен в естественных условиях селективным процессом активации, катализируемым ферментами, где необходимая ами­нокислота преобразована в промежуточный аминоэфир. Это промежуточное соединение далее вовлечено в процесс, опосредованный скоординированным взаимодействием боль­ше чем ста макромолекул, включая mRNAs, tRNAs, активизирующие ферменты и белко­вые факторы, в дополнение к рибосомам.²

Формирование амидной или эфирной связи между кислотой и, соответственно, амином или спиртом формально являются конденсациями. Обычные этерификации - равновесные реакции, тогда как при смешивании амина с карбоновой кислотой сначала происходит кислотно-щелочная реакция, в результате которой образуется устойчивая соль. Другими словами, образование амидной связи должно преодолевать неблагоприятное термодина­мическое равновесие, показанное на Схеме 1 и протекать в сторону гидролиза, а не синте­за.³

Схема 1. Сравнение образования эфирной и амидной связи.

Прямая конденсация соли может быть достигнута при высокой температуре (160°С),⁴ что совершенно несовместимо с присутствием других функциональных групп (см. также часть 2.6.3). Поэтому, необходима активация кислоты путем присоединения уходящей группы к ацильному углероду кислоты для того, чтобы стала возможной атака аминогруппой (Схема 2).

Схема 2. Активация кислоты и этапы аминолиза.

Следовательно, было развито множество методов и стратегий, и они теперь доступны для химика-синтетика. медицинского химика или комбинаторного химика. Соответствующие примеры этих методов приведены и этом обзоре. Химик, возможно, должен просмотреть множество таких условий чтобы найти метод, лучше всего подходящий его ситуации. Например, из-за плохой реакционноспособности или стерических ограничений в некото­рых крайних случаев. Задача состоит в том, чтобы сформировать амид вообще. И других ситуациях химик будет требовать такую реакцию, которая позволит избежать рацемиза­ции. В общем, цель состоит также в оптимизации выхода, уменьшении количества по­бочных продуктов, улучшении селективности, облегчении заключительной очистки, об­наружении масштабируемого процесса или использовании более экономичных реактивов. В прошедшие два десятилетия комбинированное быстрое развитие твердофазных техно­логии и методов конденсации позволило параллельному синтезу стать наилучшим ин­струментом для получения больших количеств разнообразных соединений для раннего исследования в фармацевтической промышленности.