2. Образование амидной связи: методы и стратегии

Карбоксикомпоненты могут быть активированы в виде ацилгалогенидов, ацилазидов, ацилимидазолов, ангидридов, сложных эфиров и т.д. Есть различные пути взаимодействия реакционноспособных карбоксильных производных с амином:

• промежуточный ацилируюший агент сначала получается и выделяется, а затем подвергается аминолизу;

• реакционноспособный ацилирующий агент получается из кислоты на отдельном этапе, после чего немедленно обрабатывается амином;

• ацилируюший агент образуется in situ из кислоты в присутствии амина, при добав­лении активирующего или конденсирующего агента.

Как показано в части 1, образование амидной связи зачастую сопряжено с трудностями, такими как низкие выходы, рацемизация, деградация, сложность очистки и т.д. Для пре­одоления этих проблем были разработаны многочисленные мягкие конденсирующие реа­генты и методы, которые дают не только высокие выходы, но и потенциально помогают предотвратить рацемизацию соседних хиральных центров. С классическим примером ра­цемизации сталкиваются в пептидном синтезе, когда активируется концевой кислотный пептидный фрагмент, что приводит к образованию соответствующего оксазолона 1а. В мягких основных условиях, оксазолон подвергается рацемизации через образование со­пряженных анионных интермедиатов 2. Получающаяся смесь оксазолонов la, lb реагиру­ет после этого с нуклеофилом, чем и объясняется потеря хиральной чистоты продуктов конденсации За, Зb (Схема 3). Поэтому, пептиды обычно наращиваются по N-концу, при­чем необходимы мягкие условия активации. В рамках этого последнего подхода имеет преимущество способ, основанный на активации N-защищенной α-аминокислоты, в ре­зультате чего избегается образование оксазолона.

Схема 3, Рацемизации оксазолона, происходящая но время пептидного связывания. Где X актив. группа.

2. Ацилгалогениды

1. Ацилхлориды. Образование ацилхлоридов (также называемых хлоридами кислот) является одним из самых легких методов активации кислоты, причем множество ацил­хлоридов коммерчески доступно. Это обычно - двухстадийпый процесс, включающий первоначальное преобразование кислоты в ацилгалогенид, после чего следует стадия кон­денсации.

1. Образование ацилхлорида. Хлористый тионил SOCl₂ 4,⁵ окcалил хлорид (СОС1)₂ 5,^6,7 треххлористый фосфор РСl₅,⁸ хлорокись фосфора РОС1₃ ⁹ и пентахлорид фосфора РСl₅¹⁰ обычно используются для получения ацилхлоридов из соответствующих кислот. Пентахлорид фосфора в общем используется для ароматических кислот содержащих электрон-акцепториые заместители и не реагирующих с тионилхлоридом 4.¹¹ Механизм образования ацилхлорида при использовании тионилхлорида 4 или оксалилхлорида 5 изображен на Схеме 4

Схема 4. Механизм образования ацилхлоридов с использованием оксалилхлорида 5 или жонилхлорида 4.

Предостерижение: важно отмстить, что использование оксалилхлорида 5 сопровождается образованием стехиомегрического количества двух молекул газа, одна из которых являет­ся моиоокисью углерода.¹" Образующийся объем газа и возникающие вследствие этого химические опасности и угрозы безопасности следует всегда учитывать перед запуском них реакций.¹³

Этим реакциям часто способствует добавление капли диметилформамида (DMF).¹⁴ Ката­литическая роль DMF описана на Схеме 5.

Схема 5. Активация с DMF: каталитический цикл.

Один из главных недостатков использования рассмотренных ранее хлорирующих агентов состоит в получении НС1. Некоторые субстраты (например, содержащие Восзащищенные амины) кислотолабильны и требуют некислых условий. Например, цианурхлорид (2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин) 6 используется для получения ацилхлорида в при­сутствии триэтиламина.¹⁵ Присутствие этого органического основания поддерживает ще­лочное значение pH среды в течение реакции. Предложенный механизм включает перво­начальное ароматическое нуклеофильное замещение, приводящее к получению активиро­ванного ароматического эфира 7 и хлорид аниона. Следующий шаг - это нуклеофильная атака хлорид аниона на активированный эфир, приводящая к желаемому ацилхлориду (Схема 6).

Схема 6. Образование ацилхлорида с использованием цианурхлорида 6.

Цианурик хлорид 6 является подходящим агентом для крупномасштабного производства амидов.¹⁶ Этот процесс обладает множеством преимуществ. В нем участвует только 0.33 экв. триазинового промотора, что минимизирует расход реактива и образование ло­гичных продуктов. Вместо аминных основании могут использоваться недорогие неорга­нические основания, и реакция допускает присутствие воды. Получающаяся в качестве побочного продукта циануровая кислота может быть легко удалена фильтрацией и экстракцией щелочными растворами.

Были также разработаны превращения в нейтральных условиях, которые обеспечивают мягкое преобразование карбоновой кислоты в ацилхлорид. Например, изучались трифенилфосфин (ТРР) и источник хлорида. Карбоновые кислоты были превращены с помощью ТРР в четырёххлористого углерода в соответствующие ацилхлориды,¹⁷ аналогично преоб­разованию алкиловых спиртов в алкилхлориды.¹⁸ Было предположено, что сначала обра­зуется трифенилтрихлорометилфосфониум хлорид 8, преобразующийся в результате дальнейшей реакции в хлороформ и трифенилацилоксифосфониум хлорид (Схема 7).

Схема 7. Образование ацилхлорида с использованием ТРР и четыреххлористого углерода.

Трудностей отделения продукта от фосфорсодержащих побочных продуктов можно избежать, используя фосфин на полимерном носителе - четыреххлористый углерод. Предостережение: токсичность и экологическая опасность,¹⁹ связанная с применением четырёх­хлористого углерода, делают этот процесс менее привлекательным. Четыреххлористый углерод может быть заменен гексахлороацетоном.²⁰ Villeneuve продемонстрировал, что карбоксильные кислоты могут быть преобразованы с помощью гексахлороацетона и ТРР при низкой температуре в соответствующие ацилхлориды. Этот метод был также приме­нен для получения высокореакционноспособного формил хлорида. Альтернативно, трихлороацетонитрил и ТРР также обеспечивают мягкие и эффективные условия.²¹

Другие нейтральные условия описаны Ghosez и др., где используется тетраметил-α-хлороенамин 9.²² В этом процессе избегается образование галогеноводородов. Таким об­разом, этот метод чрезвычайно полезен для тех случаев, когда присутствуют кислотно­неустойчивые защитные группы (Схема 8).

Схема 8. Использование хлорирующего агента Ghosez 9.

2. Реакции конденсации с использованием ацилхлоридов. Амидная связь образу­йся в результате взаимодействия ацилхлорида с желательным амином (Схема 9). Допол­нительное основание обычно требуется для связывания образующегося HC1 и для предот­вращения превращения амина в его нереакционноспособную HC1 соль. Конденсация обычно проводится в инертных сухих растворителях, в присутствии ненуклеофильного третичного амина (Net₃,² iPr₂NEt [также называемым основанием Хьюнинга]. или N- метилморфолина). Следует сказать, что, ацилхлориды являются часто достаточно устойчивыми. чтобы конденсироваться с аминами в присутствии воды, например, в присутвии NаOH ²⁴ (условия Шоттена-Бауманна)

Схема 9. Аминолиз.

Эти реакции могут быть ускорены каталитическими количествами пиридина или N,N-диметиламинопиридина (DMAP)²⁵. В некоторых случаях, пиридин используется как растворитель. В этой реакции предусматривается образование соли ацилпиридиния 10 в ка­честве промежуточного продукта (Схема 10).

Схема 10. Каталитическая роль пиридина.

Использование металлического цинка может также ускорить конденсацию при комнатной температуре. Метод применим к алкиламинам, ариламинам. гетероциклам, углеводам, со­держащим аминогруппу, и аминокислотам и приводит к высоким выходам.²⁶

2. Ограничения метода ацилхлоридов. Однако, использование ацилхлоридов для пептидной конденсации имеет ограниченное значение из-за опасности гидролиза, рацеми­зации, расщепления защитных групп и других побочных реакций (например, образование N-карбоксиангидрида, см. Секцию 2.4.2.3). Склонность ацилхлоридов к рацемизации в основных условиях может быть проиллюстрирована стандартным синтезом кетенов.²⁷ Кетены 11. образуются, при взаимодействии ацилхлорида, содержащего а-протон, с NEt₃. Кетен 11 может далее реагировать с нуклеофилом, таким как амин, с образованием соот­ветствующего продукта присоединения с очевидной потерей хиральной целостности (Схема 11).

Схема 11. Потенциальная рацемизация через образование кетенов.