Органическая химия.Казань

80

Все природные α-аминокислоты (кроме глицина) содержат асимметрический атом углерода и поэтому могут существовать в виде оптических изомеров. Природные аминокислоты, входящие в состав белков, относятся к L-ряду.

Химические свойства

Аминокислоты, как соединения, имеющие в своем составе аминогруппу и карбоксильную группу, проявляют свойства аминов, свойства карбоновых кислот и специфические свойства, обусловленные одновременным присутствием аминогруппы и карбоксильной группы.

82

1. Реакции образования солей

Аминокислоты являются амфотерными соединениями, что обусловлено одновременным присутствием в молекуле основной (NH2) и кислотной (COOH) групп.

а) реакции аминокислот с кислотами

в) образование внутренней соли

Аминокислоты в нейтральной среде существуют в виде внутренней соли – биполярного иона, который называется также цвиттер-ионом.

2. Реакция дезаминирования

Аминокислоты, содержащие первичную аминогруппу, подвергаются дезаминированию в реакции с азотистой кислотой.

3. Реакция декарбоксилирования

α-Аминокислоты при нагревании в присутствии гидроксида бария подвергаются декарбоксилированию с образованием аминов. В биологических системах декарбоксилирование протекает в присутствии фермента декарбоксилазы.

5. Реакция образования комплексной соли с Cu(OH)2

Аминокислоты, реагируя с Cu(OH)2, образуют комплексные медные соли синего цвета.

пептидная

связь

Основным источником α-аминокислот для живого организма служат пищевые белки. Многие α-аминокислоты синтезируются в организме, некоторые же необходимые для синтеза белков α-аминокислоты не синтезируются в организме и должны поступать извне. Такие аминокислоты называют незаменимыми: валин, лейцин, изолейцин, лизин, треонин, метионин, фенилаланин, триптофан.

Метионин используют в медицине для лечения и профилактики токсических поражений печени и при диабете. Природный метилметионинсульфонийхлорид называют витамином U. Им богаты капуста, петрушка и томаты. Он рекомендуется для лечения язвы желудка. Этот витамин играет в биопроцессах роль донора метильных групп.

CH-COOH

Триптофан – используется для лечебного питания. Глутаминовая кислота

– находит применение при лечении заболеваний ЦНС (эпилепсии, психозов; у детей – при полиомиелите и задержке психического развития). Ее натриевая соль используется как вкусовая и консервирующая добавка в пищевые продукты.

85

Метиловый эфир L-аспарагилL-фенилаланина (аспартам, аспартат) ис-

пользуют при диабете как малокалорийный заменитель сахара.

γ-Аминомасляная кислота является природным веществом и была обнаружена в головном мозге млекопитающих в 1950 г. Установлено, что она играет роль медиатора торможения при передаче нервных импульсов. ГАМК (аминалон, гаммалон) применяют при лечении нарушений нервной системы: расстройство речи, ослабление памяти, атеросклероз мозговых сосудов, умственная отсталость у детей. Она обладает ноотропными свойствами – стимулирует обучение, улучшает умственную деятельность и память.

6-Аминогексановая (ε-аминокапроновая) кислота применяется в медицине для остановки сильных кровотечений, так как она способствует эффективному свертыванию крови.

Производные п-аминобензойной кислоты

Среди многих тысяч производных п-аминобензойной кислоты найден ряд эффективных местных анестетиков – веществ, подавляющих чувствительность (возбудимость) нервных окончаний. Такие ее эфиры как анестезин, новокаин и дикаин стали успешно заменять в клинике алкалоид кокаин, не вызывая при этом болезненного привыкания к лекарству.

Уп р а ж н е н и я

1.Напишите образование биполярных ионов для следующих аминокислот: серина, триптофана, аспарагина, аланина, лейцина, метионина, пролина, аргинина.

2.Напишите реакции фенилаланина со следующими реагентами: кальций, соляная кислота, гидроксид натрия, ацетальдегид, пропанол-2, ацетилхлорид. Укажите типы реакций, назовите их продукты.

3.Напишите реакции азотистой кислоты со следующими аминокислотами: треонин, изолейцин, глицин, γ-аминомасляная кислота, аланин, лизин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота. Назовите продукты реакций.

4.Напишите реакции декарбоксилирования in vitro следующих аминокислот: серин, лизин, гистидин, фенилаланин, триптофан, аспарагиновая кислота, глутамин, аргинин. Назовите продукты реакций.

5.Напишите реакции формальдегида со следующими аминокислотами: изолейцин, лизин, глицин, метионин, тирозин, фенилаланин, ε-аминокапроновая кислота. Назовите продукты реакций.

86

6.Напишите реакции образования дикетопиперазинов из следующих аминокислот: аланин, глицин, метионин, валин, лейцин, фенилаланин, серин, изолейцин.

7.Напишите реакции образования α,β-непредельных кислот из следующих аминокислот: β-аминомасляная кислота, 3-амино-3-фенилпропановая кислота, 2-аминоциклогексанкарбоновая кислота. Назовите продукты реакций.

8.Напишите реакции образования β-лактамов из следующих аминокислот: β-аминопропионовая кислота, β-аминомасляная кислота, β-аминовалериановая кислота. В молекулах каких лекарственных препаратов есть β-лактамный цикл?

9.Напишите реакции образования соответствующих лактамов из следую-

щих аминокислот: γ-аминомасляная кислота, δ-аминовалериановая кислота,ε- аминокапроновая кислота.

10.Напишите образование трипептида из следующих аминокислот: цистеин, лейцин, триптофан. Укажите пептидные связи, концевые группы и асимметрические атомы углерода.

11.Напишите образование трипептида из следующих аминокислот: аспарагиновая кислота, гистидин, глицин. Укажите пептидные связи, концевые группы

иасимметрические атомы углерода.

12.Напишите образование трипептида из следующих аминокислот: аргинин, пролин, лизин. Укажите пептидные связи, концевые группы и асимметрические атомы углерода.

13.Укажите основные функции белков в живых организмах. Приведите примеры простых и сложных белков.

Гетероциклические соединения

Гетероциклические соединения – это органические соединения, в циклах которых, кроме атомов углерода, содержатся атомы других элементов, называемые гетероатомами (атомы азота, серы, кислорода и др.). Размер цикла может быть различным. Наибольшее распространение в природе имеют пяти- и шестичленные циклы.

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Эти соединения обладают ароматическим характером, т.к. в них образуется сопряженная система из 4 π-электронов атома С и 2 ρ-электронов гетероатома (ρπ-сопряжение).

Наиболее важное биологическое значение имеют азотсодержащие гетероциклические соединения.

87

Химические свойства

1. Реакции ароматического характера

В реакциях электрофильного замещения водород замещается в α- положении.

N

H

Так как пиррол является «ацидофобным», т.е. в присутствии кислот полимеризуется, то в реакциях электрофильного замещения используют специфические реагенты, не содержащие протонов (Н+).

а) Реакция нитрования

б) реакция сульфирования

88

2. Реакции присоединения (гидрирования)

3. Реакции со щелочными металлами

Пиррол обладает кислыми свойствами, т.к. неподеленная электронная пара атома азота участвует в образовании единой сопряженной системы.

Производные пиррола занимают особое место в ряду биологически важных соединений. Основу витамина В12, а также «пигментов жизни» -гемоглобина, хлорофилла, цитохрома – составляют порфириновые тетрапиррольные макроциклы. Среди синтетических производных пирролидина выделяются две группы биологически активных веществ: психотропные и антигипертензивные лекарственные средства. Первым из группы психотропных препаратов стал пирацетам (ноотропил, нормабрейн). Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в отличие от своего химического аналога γ-аминомасляной кислоты. Пирацетам применяют и при лечении больных, перенесших черепномозговую травму, инсульт, атеросклеротическое поражение сосудов мозга у старых людей, при умственной отсталости у детей.

N O CH2C(O)NH2

пирацетам

Из производных пирролидина выделяются два лекарственных вещества, вошедших в практику в качестве антигипертензивных (сердечно-сосудистых, снижающих артериальное давление) средств – каптоприл (капотен) и эналаприл (вазотек).

Фуран и его производные напоминают соединения пиррольного ряда. Фуран ацидофобен и подобно пирролу при действии минеральных кислот подвергается полимеризации с раскрытием цикла, что сопровождается смолообразованием. При действии подходящих электрофильных реагентов фуран легко вступает в реакции электрофильного замещения – нитруется ацетилнитратом в пиридине и сульфируется пиридинсульфотриоксидом. Заместитель при этом вступает в α- положение. Фуран может присоединять водород в присутствии никелевого катализатора с образованием тетрагидрофурана, который широко используется в качестве растворителя.

К производным фурана относится витамин С (аскорбиновая кислота), который сначала получил известность как противоцинговый препарат. Он эффективно поддерживает сопротивляемость организма инфекциям и простудам. Этот витамин повышает эластичность стенок сосудов, снимает отложение на них холестерина и останавливает развитие атеросклероза. Установлено, что водорастворимый витамин С действует как антиоксидант, дезактивируя свободные радикалы сигаретного дыма (последние увеличивают адгезионную способность лейкоцитов крови и способствуют, таким образом, отложению бляшек на стенках кровеносных сосудов, увеличивая риск сердечно-сосудистых и легочных заболеваний).

аскорбиновая кислота

Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом

N

Пиридин

90

В молекуле пиридина (как и в бензоле) имеется общее π-электронное облако из шести электронов, пять из которых предоставляют атомы углерода и один электрон дает атом азота. Но ароматические свойства пиридина выражены слабее, чем у бензола. Это связано с влиянием электроотрицательного атома азота.

Химические свойства

1. Реакции электрофильного замещения

Реакции электрофильного замещения в пиридине протекают преимущественно в β-положение.

а) Реакции нитрования

2. Реакции нуклеофильного замещения

Реакции нуклеофильного замещения в пиридине протекают в α-положении.

3. Реакции по аминогруппе (основные свойства)

5. Реакции окисления

Пиридин устойчив к окислению, но его гомологи легко окисляются.

В настоящее время из 1500 наиболее известных лекарственных веществ, применяемых в медицине, 5% составляют препараты пиридинового и 6 % - пре-

параты пиперидинового рядов. Витамин В5 (ниацин, никотиновая кислота) пре-

дотвращает развитие пеллагры – болезни кожи, которая сопровождается нервными расстройствами, потерей памяти, а в тяжелых случаях приводит к смерти. Ниацин участвует в регуляции деятельности нервной системы и желудочнокишечного тракта, поддерживает нормальный метаболизм, ингибируя выброс свободных жирных кислот, уменьшает уровень холестерина в плазме крови. Его не только применяют в клинике для лечения пеллагры, но и рекомендуют также

92

при инфекционной желтухе, бронхиальной астме, гипертонии, сердечнососудистых заболеваниях. В последние десятилетия показано, что комплекс никотинамида с хлоридом железа можно использовать для эффективного восполнения потерь железа в организме. В виде комплекса с хлоридом кобальта он рекомендован при лечении переломов костей. Никотиновая кислота тормозит рост саркомы, а ее соль с алюминием (III) оказывает антиспастическое и сосудорасширяющее действие. В виде никотинамида этот витамин входит в состав коферментов НАД+ и НАДФ (см. стр. )

Ниацин использован для синтеза кордиамина – аналептика и стимулятора ЦНС.

Производные 4-пиридинкарбоновой кислоты (изоникотиновой) применяются в качестве противотуберкулезных препаратов. Одним из наиболее широко используемых антитуберкулезных средств является изониазид. Конденсацией изониазида с ванилином получают еще один противотуберкулезный препарат – фтивазид, обладающий меньшей токсичностью, чем его предшественник.

Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

N

N N N

H H

пиразол имидазол

Пиразол и имидазол представляют собой сопряженные системы. Вследствие влияния второго атома азота пиразол и имидазол более стабильны, чем пиррол (более ароматичны).

93

Химические свойства

1. Реакции с кислотами и щелочными металлами

Имидазол и пиразол являются амфотерными соединениями – слабыми NHкислотами и основаниями.

H K

2. Реакции электрофильного замещения

Реакции электрофильного замещения протекают в положение 4 или 5.

а) Реакции нитрования

Имидазольное кольцо часто встречается в синтетических лекарственных препаратах и биогенных веществах. Незамещенный имидазол проявляет некоторую биоактивность, ингибируя фермент тромбоксан В-2 (который участвует в превращениях арахидоновой кислоты). Это приводит к росту концентрации простациклина и приостанавливает свертывание крови. Гистамин является биогенным амином и выполняет в организме роль нейромедиатора. В свободном состоянии он может вызывать аллергические реакции. В виде дигидрохлорида его используют при лечении полиартрита, ревматизма и аллергических заболеваний.

H2N-CH2-CH2 N

N

H

гистамин

Щестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

пиримидин пиридазин пиразин

Наибольшее практическое значение из них имеет пиримидин.

1. Реакции с кислотами

Пиримидин обладает более слабыми основными свойствами, чем пиридин, вследствие влияния второго атома азота, поэтому вступает в реакцию с одним молем кислоты.

95

2.В реакции электрофильного замещения пиримидин не вступает.

3.Реакции нуклеофильного замещения

Для них характерно явление лактам-лактимной таутомерии.

H

Пурин является амфотерным соединением, представляющим собой слабую кислоту и слабое основание.

Уп р а ж н е н и я

1.Напишите формулы следующих трехчленных гетероциклов: оксиран, азиридин, тииран. Напишите реакции этих гетероциклов с соляной кислотой.

Назовите продукты реакций.

2. Напишите реакцию ступенчатого гидрирования пиррола. Объясните разницу в основности между пирролом и пирролидином. Напишите реакцию пирролидина с HBr.

слотой. Объясните амфотерный характер имидазола.

6. Напишите все возможные таутомерные формы для 2,4,6 – триоксипиримидина и 2,4,6 – триаминопиримидина.

7. Какой из продуктов в этой цепочке применяется как лекарственный препарат?

8. .Напишите реакции серотонина со следующими реагентами: КОН, азотистая кислота(избыток), НСl, СН3СОCl(избыток).

9. Напишите реакцию изоникотиновой кислоты с гидразином. Где применяется продукт этой реакции?

Нуклеотиды и нуклеиновые кислоты

Нуклеиновые кислоты являются составной частью всех живых клеток., играют главную роль в передаче наследственных признаков (генетической информации) и управлении процессом биосинтеза белка. Существует два различных типа нуклеиновых кислот – рибонуклеиновые кислоты (РНК) и дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК). РНК отличается от ДНК моносахаридным остатком: в

97

состав РНК входит рибоза, а в состав ДНК входит дезоксирибоза. Кроме того, в состав РНК входят четыре нуклеиновых основания – урацил, цитозин, аденин, гуанин. В состав ДНК входят тимин, цитозин, аденин, гуанин. Нуклеиновые кислоты представляют высокомолекулярные соединения. Их полимерные цепи построены из мономерных единиц – нуклеотидов, в связи с чем нуклеиновые кислоты называют полинуклеотидами.

Нуклеозиды и нуклеотиды

1. Реакция образования нуклеозида

Пиримидиновые нуклеозиды