6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Дедов_И_И_

Важность этого патологического состояния обусловлена тем, что в детском возрасте оно может нарушить нормальное развитие ребѐнка (возможны отставание в росте и нарушение развития вторичных половых признаков); у лиц репродуктивного возраста оно может быть причиной развития гипогонадизма и бесплодия, при беременности — спонтанных выкидышей, у пожилых и стариков — куриной слепоты, плохого заживления ран или хронических язв кожи, а также расстройства вкусовых ощущений.

Основные источники — мясо, птица, твѐрдые сыры, зернобобовые и некоторые крупы.

Физиологическая роль цинка определяется его необходимостью для нормального роста, развития и полового созревания, поддержания репродуктивной функции, обеспечения нормального кроветворения, вкуса, обоняния и адекватного иммунологического статуса (в том числе нормального течения репаративных процессов).

Суточная потребность для взрослого человека составляет 15 мг, для беременных — 20 мг, для кормящих женщин — 25 мг.

Этиология может быть связана с увеличением потребности в цинке (беременность и лактация, быстрый рост ребѐнка, ожоги и обширные травмы), повышенной экскрецией цинка (сахарный диабет, цирроз печени, заболевания почек и серповидноклеточная анемия), сниженной абсорбцией в кишечнике (энтеропатический акродерматит, болезнь Крона, геофагия, хелатирующие агенты, кишечные паразиты), недостаточным поступлением с пищей, вегетарианством, длительным парентеральным питанием или алкоголизмом.

Клиническая картина

Незначительный дефицит цинка проявляется куриной слепотой,

похуданием, нарушениями вкуса (редко).

Умеренный дефицит цинка проявляется всеми вышеперечисленными симптомами в сочетании с диареей, отставанием в росте, гипогонадизмом (особенно мужским), умственным отставанием, анергией, энтеропатическим акродерматитом, замедлением заживления ран, нарушением толерантности к глюкозе и клеточного иммунитета.

Тяжѐлый дефицит цинка характеризуется всеми вышеперечисленными симптомами в сочетании с буллѐзным дерматитом, низкорослостью, эмоциональной лабильностью, тремором, атаксией и алопецией.

Диагностика основана на снижении уровня цинка в плазме <700 мкг/л. Более точно уровень цинка определяют в эритроцитах или лейкоцитах, однако эти методы дорогие и не приняты в широкой практике.

Дифференциальный диагноз следует проводить с врождѐнной карликовостью, гипотрофиями и гипогонадизмом, умственным отставанием в сочетании с отставанием в физическом развитии.

Лекарственная терапия заключается в назначении препаратов цинка. Для лучшего всасывания препараты цинка рекомендовано принимать за 1 ч до или 2 ч после приѐма пищи; при признаках раздражения слизистой оболочки желудка можно принимать во время еды. Не следует вводить

81

большие дозы (>20 мг элементарного цинка) парентерально. Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов цинка пациентам с сопутствующим дефицитом меди. Препаратами выбора являются цинка глюконат или цинка сульфат, назначаемые по 25–50 мг (до 100 мг) внутрь ежедневно в течение 6–9 мес. Элементарный цинк назначают взрослым по 4–6 мг ежедневно, добавляя его в пищу при усиленном питании. При больших потерях цинка (например, при ожогах, обширных травмах) дозу можно увеличить до 12 мг/сут. Детям элементарный цинк назначают по 0,02–0,04 мг/кг/сут (до 24 мг/кг/сут) при усиленном питании. Частое осложнение при лечении препаратами цинка — раздражение слизистых оболочек ЖКТ (тошнота, рвота, гастрит).

Дефицит меди

Медь — простетический элемент, необратимо связывающийся с одним из 12 соответствующих транспортных белков, главным образом, с церулоплазмином. Церулоплазмин катализирует окисление катехоламинов, серотонина и других ароматических аминов, а также участвует в окислении двухвалентного железа в трѐхвалентное. Практически все нарушения метаболизма меди подразумевают дефицит одного или нескольких транспортных белков. Обычный суточный рацион содержит около 2–3 мг меди, что значительно превышает физиологические потребности организма. Около 1/2 меди всасывается в кишечнике. Избыток меди удаляется через желчевыводящие пути. В среднем в организме взрослого человека содержится 150 мг меди, из них — 10–20 мг в печени, оставшаяся часть распределена равномерно.

Основные источники — печень, продукты моря, зернобобовые.

Физиологическая роль связана с участием в построении ряда ферментов и белков.

•Медь входит в состав цитохромоксидазы — терминального звена митохондриальной цепи переноса электронов, играющего важнейшую роль в регуляции биологического окисления и окислительного фосфорилирования.

•Медь входит в состав моноаминоксидазы, катализирующей окислительное дезаминирование катехоламинов, серотонина и некоторых других веществ.

•Медь входит в состав лизилоксидазы, участвующей в образовании поперечных «мостиков» в молекулах коллагена и эластина.

•Медь участвует в образовании тирозиназы, катализирующей превращение тирозина в дофамин, а затем в меланин.

•Медь входит в состав супероксиддисмутазы, защищающей клетки от повреждающего действия супероксидных радикалов.

Суточная потребность — 80 мкг/кг для детей раннего возраста, 40 мкг/кг для детей старшего возраста и 30 мкг/кг (2–3 мг/сут) для взрослых.

Дефицит меди может быть наследственным и приобретѐнным:

82

Наследственный дефицит меди (болезнь курчавых волос, синдром МЌнкеса, трихополиодистрофия) отмечают при врождѐнном и обычно фатальном дефекте метаболизма меди. Этот дефект отмечают в 5 случаях на 100 000 живорождѐнных. Содержание меди значительно снижено в сыворотке и печени больного. Поскольку медь необходима для «сшивки» полипептидов кератина, то клинически это состояние будет проявляться слабо пигментированными, редкими выпадающими и курчавыми волосами. Другие проявления — судороги, физическое и умственное отставание, прогрессирующее поражение мозга. Назначение препаратов меди может предотвратить летальный исход в первую декаду жизни.

Приобретѐнный дефицит меди отмечают крайне редко. Наиболее частая причина — квашиоркор (см. выше), другие причины — персистирующая диарея у детей, получающих малое количество молочных продуктов, выраженный синдром мальабсорбции (например, при спру), длительное пребывание на парентеральном питании. Лечение — коррекция основного заболевания и назначение препаратов меди перорально или парентерально в дозе 2–5 мг/сут.

Дефицит других микроэлементов

Кобальт. Биологическое значение заключается в участии в образовании молекулы кобаламина (витамина B12). Клиническое проявление недостаточности — B12-дефицитная анемия.

Хром участвует в образовании нескольких ферментных систем и низкомолекулярного комплекса — фактора толерантности глюкозы (ФТГ), вместе с инсулином способствующего утилизации глюкозы. Дрожжи Брюера, содержащие большие количества ФТГ, улучшают толерантность к глюкозе и снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке у некоторых пожилых пациентов и снижают потребность в инсулине у некоторых больных сахарным диабетом. Толерантность к глюкозе обычно нарушена при белководефицитном питании, особенно при квашиоркоре (некоторые случаи которого очень хорошо поддаются лечению трѐхвалентным хромом).

Селен участвует в повторном окислении восстановленного глутатиона. Он участвует в образовании глутатион пероксидазы, предположительно уничтожающей пероксиды, образующиеся из ненасыщенных жирных кислот. Он также участвует в образовании тироксин дейодиназы, превращающей тироксин в трийодтиронин. Дефицит селена отмечают у пациентов, длительно находящихся на парентеральном питании. В литературе имеется описание нескольких случаев кардиомиопатий, развившихся вследствие дефицита селена.

Марганец — компонент нескольких ферментных систем (аргиназы, фосфатазы, РНК- и ДНК-полимеразы, пируваткарбоксилазы и др.); необходим для формирования нормальной костной структуры, поддержания репродуктивной функции и нормального метаболизма соединительной ткани (марганец регулирует работу гликозилтрансферазы, участвующей в биосинтезе хондроитинсульфата). Он также участвует в регуляции

83

углеводного и жирового обмена (стимулирует синтез холестерина и снижает уровень глюкозы). Источники — мука грубого помола, зелѐные растения и чай. Недостаточность марганца может приводить к снижению массы тела, гипохолестеринемии, изменению цвета волос и замедлению их роста.

Молибден. Недостаточность этого микроэлемента отмечают у пациентов, длительно находящихся на парентеральном питании. Клинически недостаточность проявляется тахикардией, тахипноэ, центральными скотомами, куриной слепотой и повышенной раздражительностью. Эти проявления можно купировать назначением молибдата аммония в дозе 300 мг/сут перорально.

Кремний. Дефицит кремния у человека не описан. У животных этот дефицит вызывает замедление роста костей и хряща, а также дефекты соединительной ткани.

84

Глава 3

Избыток питания

Основные лабораторные показатели

•Общий белок, сыворотка — 60–80 г/моль ‰ Гипопротеинемия — белково-

дефицитное голодание, гастроэнтеропатии (синдром мальабсорбции), ожоги, нефротический синдром, хронические заболевания печени, гипогаммаглобулинемии ‰ Гиперпротеинемия — дегидратация, венозный стаз, гипергаммаглобулинемии

•Свободные жирные кислоты, сыворотка — 0,3–0,9 ммоль/л ‰ Снижение концентрации — муковисцидоз, заболевания печени ‰ Повышение концентрации — ожирение, голодание, диабетическая кетоацидотическая кома, гликогенозы, гипертиреоз, квашиоркор, феохромаффинома, беременность, алкоголизм, стресс, интенсивная физическая нагрузка

•Глюкоза плазмы натощак, плазма — 3,3–5,5 ммоль/л ‰ Гипогликемия — голодание, инсулинома, дефицит контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоловых аминов, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов,

контринсулярных гормонов, приѐм лекарственных препаратов (см. таблицу 1– 1)

85

Глава 3

Избыток питания

Понятие «избыток питания» подразумевает избыточное поступление с пищей питательных веществ (как макро-, так и микронутриентов). В данной главе рассмотрены такие клинически важные состояния, как ожирение, булимия, а также состояния, развивающиеся вследствие избыточного поступления витаминов (гипервитаминозы) и микроэлементов. Наибольшее клиническое значение имеет ожирение, поскольку оно сочетается с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (основной причиной смертности населения во всѐм мире), инсулиннезависимым сахарным диабетом и рядом других серьѐзных заболеваний. Огромную роль играют психосоциальные последствия ожирения (обычно не принимаемые в расчѐт). Так, например, многолетнее рандомизированное исследование подростков с ожирением в США показало, что по сравнению с контрольной группой у девушек с ожирением вероятность выйти замуж на 20% ниже, а годовой доход у тучных юношей и девушек меньше в среднем на 6700$ (независимо от исходных социально-экономических условий и оценки интеллекта).

Напомним, что в оценке питания (как избытка, так и недостатка) наибольшую роль играет определение массы тела в динамике и сравнение еѐ с индивидуальной нормой, представления о которой менялись со временем. Например, в раннем средневековье чревоугодие и тучность осуждались, в связи с чем на полотнах средневековых мастеров мы часто видим изображения измождѐнных и кахектичных людей. Однако уже в XIX веке во многих странах тучность воспринималась как знак материального благополучия и как общепринятое требование к хорошей домохозяйке. В современном мире ситуация снова иная, и афоризм «весь мир любит толстяка, потому что толстяк любит мир» представляется не только неправильным, но и смешным.

ОЖИРЕНИЕ

Ожирение (адипоз, тучность) — избыточное накопление жира в организме (избыток массы тела превышает 20% от нормы, ИМТ >30). Количество и распределение жировой ткани зависит от возраста (к 60 годам количество жировой ткани увеличивается вдвое), пола (в среднем у 24% мужчин и 27% женщин), уровня физической активности и приѐма лекарственных препаратов. В большинстве случаев этиология ожирения остаѐтся неизвестной. Суть процесса — нарушение энергетического баланса, то есть возникает ситуация, когда поступление энергии (в виде пищевых калорий) превышает еѐ расход, что сопровождается увеличением массы тела. В дополнении к

86

положительному жировому и энергетическому балансу в развитии ожирения важную роль играют генетические и патогенетические факторы.

Генетические факторы

25–30% случаев ожирения обусловлено генетически. В центре внимания — ген лептина (LEP; 164160). Лептин — белок сыворотки, вырабатываемый исключительно адипоцитами и регулирующий содержание жира (концентрация лептина в сыворотке прямо пропорциональна степени ожирения). Регуляторы экспрессии гена лептина — инсулин (увеличивает экспрессию) и †-агонисты (уменьшают экспрессию). Другие вероятные геныкандидаты — гены ФНО-Ѓ, †3-адренорецепторов и липопротеин липазы. Примеры наследственных заболеваний, протекающих с ожирением, — акроцефалополисиндактилия типа II, синдром Альстрѐма, cиндром Берьесона,

синдром Бимонда, синдром Лоренса–Муна–Барде–Бидля и синдром ПрЊдер– ВЋлли/Энжелман.

Патогенетические факторы

Патогенетические факторы, играющие роль в возникновении ожирения, многообразны. К ним относят факторы, формирующие пищевое поведение, активность адипоцитов, скорость окисления пищевых субстратов, инсулинорезистентность и некоторые другие факторы.

Факторы, формирующие пищевое поведение (рис. 3–1).

•Обонятельные и вкусовые (стимулирующие или подавляющие аппетит)

•Растяжение ЖКТ (подавляет аппетит)

•Высвобождение гормонов в ЖКТ (например, холецистокинина и гастринрилизинг пептида) и в ЦНС (например, нейропептида Y)

•Активация термогенного компонента эфферентной симпатической нервной системы

Рис. 3–1. Модель формирования пищевого поведения. Афферентные сигналы поступают в мозг, «информируя» его о метаболизме питательных веществ на периферии. В головном мозге происходит обработка этой информации с последующим формированием эфферентных (нейроэндокринных) сигналов, модулирующих аппетит и метаболизм поступающих питательных веществ.

Адипоциты и ожирение. Адипоциты продуцируют липопротеин липазу, участвующую в гидролизе триглицеридов ЛОНП и хиломикронов, а также цитокины (ФНО-Ѓ, ангиотензиноген и лептин) и большие количества лактата; они метаболизируют глюкозу до глицерол-3-фосфата, необходимого для синтеза триглицеридов. В условиях переедания адипоциты начинают синтезировать длинно-цепочечные жирные кислоты. Большинство форм ожирения протекает с гипертрофией адипоцитов и высокой скоростью базального липолиза. Адипоциты — резервуар для свободных жирных кислот, высвобождаемых под действием внутриклеточной гормонально-

87

чувствительной липазы. При тяжѐлых формах ожирения отмечают гиперплазию адипоцитов.

Потребление пищи и окисление пищевых субстратов. Для поддержания массы тела тучные пациенты должны восполнять энергетический дефицит повышенным приѐмом пищи. Поэтому к частым заявлениям пациентов, что они едят мало, но масса тела почему-то не снижается, следует относиться с известной долей скепсиса. Для поддержания стабильного содержания жировой ткани пищевые субстраты должны окисляться пропорционально их содержанию в рационе. Окисление пищевых субстратов оценивают по величине дыхательного коэффициента (ДК, см. раздел «Энергия и метаболизм» в главе 1).

3 основных фактора, предрасполагающих к развитию любого типа ожирения — низкая скорость метаболических процессов (например, при гипотиреозе), высокий ДК и инсулинорезистентность (рис. 3–2). Возможные причины инсулинорезистентности при ожирении:

•Повышение содержания свободных жирных кислот — одно из возможных объяснений инсулинорезистентности. Свободные жирные кислоты подавляют инсулинзависимую утилизацию глюкозы в мышцах (так называемый эффект Рэндла), стимулируют глюконеогенез в печени и подавляют клиренс инсулина в печени.

•TNF-• — вероятный кандидат на роль медиатора инсулинорезистентности, поскольку его экспрессия на адипоцитах коррелирует со степенью инсулинорезистентности. TNF-• связывается с тирозин киназой инсулинового рецептора, блокируя действие на него инсулина.

Рис. 3–2. Роль инсулинорезистентности при ожирении.

2 основных патогенетических фактора гипоталамического ожирения —

полифагия и нарушение вегетативной регуляции (повышение парасимпатической активности и снижение симпатической), обусловленные, в частности, повышенной секрецией нейропептида Y дуговидным ядром, что подтверждают нейробиологические исследования. Кроме нейропептида Y, различные медиаторы (серотонин, норадреналин, холецистокинин и др.) играют различную роль в регуляции количества потребляемой пищи, а также принимают участие в формировании пищевых пристрастий (например, только к белковой пище).

Классификации ожирения

По этиологии выделяют конституциональное и приобретѐнное ожирение.

Конституциональное ожирение обусловлено наследуемым нарушением обмена веществ (25–30% всех случаев ожирения) и характеризуется равномерным отложением жира по всему телу. Практически всегда сочетается с инсулинорезистентностью.

88

Приобретѐнное ожирение не всегда ассоциировано с инсулинорезистентностью. Различают 4 вида приобретѐнного ожирения.

Алиментарное обусловлено избыточным приѐмом пищи по сравнению с уровнем энергозатрат.

Диэнцефальное (гипоталамическое, церебральное, псевдофрелиховский тип ожирения) обусловлено нарушениями регуляции энергетического обмена при поражении нижнемедиального ядра гипоталамуса; характеризуется относительно равномерным отложением жира по всему телу.

Эндокринное — симптом первичной патологии эндокринных желѐз (например, вследствие гиперкортицизма, гипотиреоза, гипогонадизма или гиперинсулинемии). Клинические примеры эндокринного ожирения:

•Базофилизм юношеский (базофилизм препубертатный, диспитуитаризм пубертатный, ожирение пубертатное) — клинический синдром, характеризующийся ожирением, артериальной гипертензией, полосами растяжения на коже; наблюдается в юношеском возрасте при избыточной секреции АКТГ гипофизом.

•Болезнь Деркума (адипозалгия, Деркума синдром, липалгия, липоматоз болезненный, ожирение болезненное) — болезнь, характеризующаяся образованием в подкожной клетчатке множественных болезненных липом или диффузного отложения жира; отмечают, главным образом, у женщин в период менопаузы; сопровождается адинамией, астенией, депрессией.

•Дистрофия адипозогенитальная (евнухоидизм гипофизарный, ожирение гипофизарное, Пехкранца–Бабинского–Фрелиха синдром, Фрелиха болезнь,

Фрелиха синдром) — нейроэндокринная болезнь, обусловленная поражением гипоталамуса и гипофиза, характеризующаяся ожирением и нарушением полового созревания.

•Евнухоидизм — сочетание недоразвития половых органов и вторичных половых признаков с диспропорциональным телосложением (короткое туловище при длинных конечностях) и ожирением; обусловлен гипофункцией половых желѐз.

•Синдром Ашара–Тьера (диабет бородатых женщин, синдром бородатых женщин) — форма гиперкортицизма у женщин, характеризующаяся гирсутизмом, нарушением толерантности к глюкозе, глюкозурией, аменореей и ожирением.

•Синдром Морганьи (гиперостоз фронтальный, Морганьи болезнь, Морганьи

триада, Морганьи–Стюарта–Мореля синдром, Морганьи–Хеншена синдром,

синдром внутреннего лобного гиперостоза) — болезнь, наблюдаемая только у женщин и характеризующаяся гиперостозом внутренней пластинки лобной кости, вирилизмом, ожирением, аменореей.

•Синдром Мориака — сочетание задержки роста и полового развития с гипогликемией, ожирением и гепатомегалией; развивается у детей при длительном лечении сахарного диабета избыточными дозами инсулина.

•Синдром посткастрационный — сочетание астении с вегетативными расстройствами и нарушением обмена веществ (в частности, ожирением), обусловленное внезапным выпадением эндокринной функции половых желѐз.

•Синдром Стейна–Левенталя (см. раздел «Гиперфункция яичников» в главе 18)

•Синдром Форбса–Олбрайта (см. раздел «Лактотропные опухоли (пролактиномы)» в главе 11)

89

•Синдром Шредера — сочетание артериальной гипертензии с ожирением и пониженным содержанием хлорида натрия в секрете потовых желѐз, обусловленное повышенной функцией коркового вещества надпочечников.

Ожирение, обусловленное приѐмом ЛС (табл. 3–1)

Таблица 3–1. ЛС, приводящие к ожирению

Фенотиазины (хлорпромазин > тиоридазин трифлюоперазин мезоридазин промазин мепазин перфеназин прохлоперазина галоперидол локсапин)

Антидепрессанты (амитриптилин имипрамин = доксепин = фенелзин амоксапин = дезипрамин = тразодон = транилципромин)

Противоэпилептические ЛС (вальпроат, карбамазепин)

Стероиды (глюкокортикоиды, мегестролацетат)

Антигипертензивные ЛС (теразозин)

Примечание. Мегестролацетат используют в качестве средства, улучшающего аппетит, при нервной анорексии и раковой кахексии.

По типу ожирения. Выделяют мужской и женский типы ожирения. Описание типа распределения жира проводят путѐм измерения окружности талии и бѐдер и подсчѐта отношения талии к бѐдрам (ОТБ).

Мужской тип (андроидное или абдоминальное), с преимущественным отложением жира в верхней части тела. ОТБ >0,85 для женщин, >0,95 для мужчин. Мужской тип ожирения более часто сочетается с инсулинорезистентностью, чем женский.

Женский тип (гинеоидное или ягодичное), с преимущественным отложением жира в нижней части тела. ОТБ <0,85 для женщин, <0,95 для мужчин. Женский тип ожирения лучше поддаѐтся лечению диетой, чем мужской.

Смешанный тип; характерно равномерное распределение жировой клетчатки.

По степени выраженности выделяют 4 степени ожирения. I степень — превышение идеальной массы тела <30%

II степень — превышение идеальной массы тела составляет 30–50% III степень — превышение идеальной массы тела составляет 50–100% IV степень — превышение идеальной массы тела >100%

По типу роста массы жировой ткани выделяют гипертрофическое,

гиперпластическое и смешанное ожирение.

Гипертрофическое проявляется увеличением размеров жировых клеток. Гиперпластическое проявляется увеличением числа жировых клеток.

Смешанное (гипертрофически-гиперпластическое) — увеличиваются как размеры жировых клеток, так и их число.

Клиническая картина и диагностика

Основные признаки ожирения — увеличение массы тела и очевидное отложение жировой ткани. Часто отмечают одышку даже при минимальной физической нагрузке вследствие уменьшения ѐмкости лѐгких. У очень тучных

90