6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Дедов_И_И_

Аполипопротеины (апоЛП) — белковая часть липопротеинов. Различают 8 основных типов апоЛП — A-I, A-II, A-IV, B, C-I, C-II, C-III и E. АпоЛП могут выступать как лиганды, взаимодействующие с клеточными рецепторами к липопротеинам, коферменты в метаболизме липидов и как структурные компоненты липопротеинов (табл. 4–2). Дефекты генов, кодирующих апоЛП, могут играть ключевую роль в развитии различных дислипопротеинемий. Для возникновения атеросклероза наибольшее внимание привлекают апоЛП В и Е (см. ниже раздел «Модели атросклероза»).

Аполипопротеин В — основной апоЛП хиломикронов, ЛНП и ЛОНП. Этот апоЛП содержится в плазме в 2 основных формах — апоЛП B-48 и апоЛП B-100, кодируемых одним геном, располагающемся на хромосоме 2. Первая форма синтезируется исключительно в кишечнике, а вторая (лиганд для рецептора ЛНП) — в печени.

Аполипопротеин Е — транспортный белок липидов, находящихся в ЛОНП, хиломикронах и продуктах их распада. В норме продукты распада хиломикронов и ЛОНП быстро элиминируются из тканей внутренней среды рецептор-опосредованным эндоцитозом в печени. АпоЛП E необходим для нормального катаболизма богатыми триглицеридами липопротеинов.

Таблица 4–2. Характеристика основных аполипопротеинов.

* LCAT — лецитин-холестерин ацил-трансфераза (катализирует превращение холестерина в ЛВП)

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЛИПОПРОТЕИНОВ

Нарушения обмена липопротеинов (дислипопротеинемии) могут сопровождаться как снижением продукции липопротеинов (гиполипопротеинемии), так и еѐ повышением (гиперлипопротеинемии).

В литературе накапливается всѐ большее количество данных о молекулярных механизмах развития дислипопротеинемий. Так, например, установлено, что большую роль в возникновении различных дислипопротеинемий играют дефекты регулирующих липидный метаболизм ферментов. Липаза печени (КФ

111

3.1.1.3, липаза), липопротеин липаза (КФ 3.1.1.34) и лецитин-холестерин ацилтрансфераза (КФ 2.3.1.43) существенно важны для регуляции содержания липидов плазмы. Липаза и липопротеин липаза функционируют на поверхности эндотелия кровеносных сосудов (как печени, так и внепечѐночных сосудов). Недостаточность этих ферментов всегда сопряжена с дислипопротеинемиями, недостаточность липопротеин липазы — причина гиперлипопротеинемии типа IA.

Доказано, что клинические проявления и тяжесть дислипопротеинемий в большой степени зависят и от факторов внешней среды, а именно от состава рациона и режима питания, а также сопутствующих заболеваний.

Гиполипротеинемии

Гиполипопротеинемии возникают в результате некоторых дефектов регулирующих липидный метаболизм ферментов либо мутаций гена аполипопротеина B.

Абеталипопротеинемия ( ) и гипобеталипопротеинемия ( ) —

наследуемые расстройства, вызванные мутациями гена аполипопротеина B, главного аполипопротеина хиломикронов и ЛОНП. Специфическая терапия этих расстройств не разработана. В частности, назначают диету с богатым содержанием полиненасыщенных жирных кислот из семейства линоленовой кислоты и витамина Е (токоферола); одновременно назначают витамин А для профилактики гиповитаминоза А, т.к. токоферол в высоких дозах может вызвать его развитие.

Абеталипопротеинемия — в крови нет †-липопротеинов, хиломикронов, липопротеинов с плотностью ниже 1,063 (ЛНП и ЛОНП), эритроциты имеют множественные шиповидные выросты (акантоциты), развивается дефицит витаминов Е и А (результат отсутствия ЛНП, транспортирующих жирорастворимые витамины). Часты нарушения всасывания в кишечнике, а также нарушения координации (вследствие демиелинизации аксонов), атаксия, нистагм, пигментная дегенерация сетчатки и отставание в умственном развитии. Стеаторея возникает вследствие недостатка аполипопротеина В, определяющего образование хиломикронов в клетках кишечника. При биопсии тонкой кишки обнаруживают жировые включения в эпителиальных клетках.

Гипобеталипопротеинемия сопровождается уменьшением содержания †- липопротеинов и часто протекает бессимптомно. Содержание ЛВП в норме или увеличено, триглицеридов — от 70 до 120 мг%, ЛНП — от 20 до 70 мг%. Всасывание жиров обычно не нарушено.

Гиперлипопротеинемии

Различают первичные (семейные) и вторичные (приобретѐнные) гиперлипопротеинемии. Вторичные возникают значительно чаще первичных и pазвиваются как следствие основной болезни. Они могут возникать на фоне ожирения, сахарного диабета, гипотиреоза, беременности, ХПН, акромегалии, СКВ, дисгаммаглобулинемии, гликогеноза I типа, липодистрофий и приѐма

112

некоторых лекарственных препаратов (пероральных контрацептивов, †- блокаторов, диуретиков, глюкокортикоидов). Коррекция основной причины приводит к уменьшению концентрации липопротеинов, и поэтому в подключении к терапии гиполипидемических препаратов необходимости не возникает.

Семейные гиперлипопротеинемии — гpуппа заболеваний, хаpактеpизующихся изменением концентpации †-липопротеинов, пpе-†-липопpотеинов и соответствующих липидов (сюда же включены гиперлипидемии в рамках общей классификации, см. также Приложение 3: Картированные фенотипы).

Как правило, семейные гиперлипопротеинемии хорошо поддаются лечению диетой (см. раздел «Диетотерапия» в главе 1). Кроме того, необходима пожизненная гиполипидемическая терапия (см. ниже подраздел «Лечение атеросклероза и гиперлипопротеинемий»). Измерение концентрации липопротеинов может оказаться полезным в оценке сердечно-сосудистого риска (Houlston et al., 1988). Различают несколько типов семейных гиперлипопротеинемий.

IA (семейная жироопосредованная липемия, семейная гиперхиломикронемия, семейная гиперглицеридемия, идиопатическая семейная гиперлипемия, Бњргера–Грњтца синдром) развивается вследствие недостаточности липопротеин липазы. В кpови много хиломикpонов и ТГ на фоне обычной диеты (исчезают при безжировой диете), низкое содержание Ѓ- и †- липопротеинов при обычной диете (увеличивается при безжировой диете), снижение постгепариновой липолитической активности плазмы. Этот тип гиперлипопротеинемии сопровождается приступами болей в животе, гепатоспленомегалией, изъязвляющимися ксантомами (рис. 4-1).

IB клинически проявляется панкреатитом и гипертриглицеридемией.

IC (семейная хиломикронемия). Клинически проявляется болями в животе, спленомегалией, панкреатитом. Лабораторно характерны низкая постгепариновая липолитическая активность при высокой активности липопротеин липазы в жировой ткани, нормальное или повышенное содержание аполипопротеина С-II, в крови обнаруживают ингибитор липопротеин липазы.

II (семейная гиперхолестеринемия, семейный гиперхолестеринемический ксантоматоз) хаpактеpизуется повышением в плазме крови содержания †- липопpотеинов, холестеpина, фосфолипидов при нормальном содержании ТГ (тип IIA); атероматоз, тип IIB протекает с гипертриглицеридемией.

IIA: ксантомы, ксантелазмы, гиперхолестеринемия с развитием ИБС.

III (семейная гипербеталипопротеинемия и гиперпребеталипопротеинемия, семейная гиперхолестеринемия с (гипер)липемией, углеводопосредованная (гипер)липемия, дисбеталипопротеинемия) характеризуется повышенным содержанием в плазме крови ЛНП, †-липопpотеинов, пpе-†-липопpотеинов, холестеpина, фосфолипидов и ТГ; гипеpтpиглицеpидемия возникает при диете с высоким содеpжанием углеводов (характерно наpушение толеpантности к глюкозе); часты изъязвлѐнные ксантомы, атероматоз, выраженная ИБС.

113

IV (семейная гиперпребеталипопротеинемия, семейная гипертриглицеридемия). В плазме крови при нормальной диете высока концентрация ЛОНП, пре-†-липопротеинов и ТГ; содержание †- липопpотеинов, холестеpина и фосфолипидов нормально. Триглицеридемию наблюдают при повышенном содержании углеводов в диете. Возможны наpушение толеpантности к глюкозе и развитие ИБС.

V (семейная хиломикронемия с гиперпребеталипопротеинемией, комбинированная (семейная) жироопосредованная гиперлипемия, смешанная гиперлипемия; также гиперлипидемия типа V, иногда наблюдаемая у пациентов с недостаточностью аполипопротеина C-II). Сочетанная липемия, обусловленная жиpами и углеводами; в плазме крови при нормальной диете повышена концентрация хиломикpонов, ЛОНП, пре-

†-липопротеинов и ТГ; содержание холестерина несколько увеличено, уpовень †-липопротеинов нормален. Этот тип гиперлипопротеинемии может сопpовождаться пpиступами болей в животе, гепатоспленомегалией, развитием атеpосклеpоза и наpушением толеpантности к глюкозе.

VI (семейная гиперхиломикронемия с гиперпребеталипопротеинемией, комбинированная (семейная) жироопосредованная гиперлипемия). Возможен сахарный диабет, эпизоды болей в животе, ксантомы. Лабораторно отмечают гиперхиломикронемию, гиперпребеталипопротеинемию, смешанную гиперлипемию (Ѓ- и †- липопротеины в норме или ниже нормы).

Рис. 4–1. Ксантомы на разгибательной поверхности кисти

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз — системное заболевание, поражающее артерии эластического (аорта и еѐ ветви) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типов. Наиболее подвержены атеросклеротическому повреждению область бифуркации сонной артерии, коронарные артерии и брюшной отдел аорты. При этом во внутренней оболочке артериальных сосудов формируются очаги липидных, главным образом холестериновых, отложений (атероматозные бляшки), что вызывает прогрессирующее сужение просвета сосудов вплоть до их полной облитерации. Атеросклероз — ведущая причина заболеваемости и смертности в России, США и большинстве стран Запада. Последствия атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) — главная причина смертности. Частота атеросклероза увеличивается с возрастом; у мужчин его отмечают в 5 раз чаще, чем у женщин.

•При хронической, медленно нарастающей облитерации клиническую картину атеросклероза определяет степень недостаточности кровоснабжения органа, питаемого поражѐнной артерией.

114

•Возможна острая окклюзия просвета артерии тромбом и/или содержимым распавшейся атероматозной бляшки, что ведѐт к образованию очагов некроза (инфаркт) или гангрены органа или части тела, расположенных в бассейне поражѐнной артерии.

Атерогенез

Формирование атеросклеротического процесса происходит во внутренней оболочке артерий. Существует несколько предположений относительно его возникновения. Общепризнанной считается теория «повреждения и накопления», основанная на признании повреждающего действия различных факторов риска (см. ниже) на эндотелий сосудов. Начинаются пролиферация ГМК и миграция макрофагов в сосудистую стенку. Через повреждѐнный эндотелий во внутреннюю оболочку сосуда проникают липиды и холестерин, формирующие атероматозную бляшку. Атероматозная бляшка приводит к стенозу сосуда, индуцирует активацию тромбоцитов и формирование тромбов, что ведѐт к ишемии и/или некрозу поражѐнного органа.

ФАКТОРЫ РИСКА

Огромное значение в развитии атеросклероза уделяется факторам риска. К ним относят гиперлипидемию (гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию), ожирение, гиподинамию, курение (высокое содержание окиси углерода в крови курильщика может повреждать эндотелий коронарных сосудов), возраст (частота атеросклероза увеличивается с возрастом), мужской пол (мужчины болеют в пять раз чаще женщин), сахарный диабет (что связано с увеличением адгезии тромбоцитов и повышением содержания холестерина в сыворотке крови), артериальную гипертензию (чем выше систолическое или диастолическое давление, тем больше вероятность развития атеросклероза), инсульты и заболевания ССС в семейном анамнезе, приѐм пероральных контрацептивов, а также повышение уровня гомоцистина (см. раздел «Аминоацидемии и аминоацидурии» в главе 5). Устранение корригируемых факторов риска и повышение культурного уровня населения (как показывает опыт США) могут существенно снизить показатели смертности. Снижение уровня холестерина на 1% ведет к уменьшению риска ИБС на 2%.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Семейная предрасположенность к атеросклерозу связана с наследованием факторов риска (исключая курение и приѐм пероральных контрацептивов). Интерес представляет фермент эндотелиальная синтетаза окиси азота. Наследуемая недостаточность NO-синтетазы вызывает повышение АД, образование атеросклеротических бляшек; избыток NO токсичен для нейронов и может привести к развитию коллапса.

МОДЕЛИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Моделирование атеросклероза на животных (преимущественно на кроликах) ранее проводили скармливанием значительного количества липидов. В настоящее время патогенез заболевания изучают на мышах с модифицированными генами.

115

•Дефект гена аполипопротеина E ApoE (Nakashima Y et al): развивается значительное поражение стенки сосудов, но состав липопротеинов в крови отличен от такового у человека.

•Дефект рецепторов ЛНП (ген LDLR) и отсутствие аполипопротеина B-48 (ген APOB, искажѐнный процессинг) сопровождаются значительным увеличением содержания холестерина ЛНП (у мужчин много выше, чем у женщин).

•Дефект рецепторов ЛНП (ген LDLR) и гиперэкспрессия аполипопротеина B- 48 (ген APOB) сопровождаются значительным увеличением содержания холестерина ЛНП и триглицеридов.

СТАДИИ

Атеросклеротический процесс протекает в 3 стадии (рис. 4–2): жировая полоска, фиброзная бляшка и комплексные нарушения.

Жировая полоска — раннее морфологическое проявление атеросклероза. С момента рождения человека в сосудах можно обнаружить пятна желтоватой окраски размером 1–2 мм. Эти пятна с течением времени увеличиваются и сливаются друг с другом. Моноциты и Т-лимфоциты (представленные преимущественно клетками CD8+ и частично СD4+) прикрепляются к интактной стенке артерии и затем проникают внутрь эндотелия. После проникновения в эндотелий моноциты трансформируются в макрофаги, которые захватывают липиды и превращаются в пенистые клетки. Гладкомышечные клетки начинают аккумулировать липиды. Так возникает жировая полоска, состоящая из гладкомышечных клеток, макрофагов, содержащих липиды. Но отложение липидов в виде жировых полосок в стенке артерий не означает обязательное перерастание процесса в следующую стадию (формирование фиброзной бляшки).

Фиброзная бляшка. Она располагается во внутренней оболочке артерий и растѐт эксцентрично, со временем уменьшая просвет сосуда. Фиброзная бляшка имеет плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия, гладкомышечных клеток, Т-лимфоцитов, пенистых клеток (макрофагов), фиброзной ткани, и мягкое ядро, содержащее эфиры и кристаллы холестерина. Холестерин образуется не за счѐт локального синтеза, а поступает из крови.

Комплексные нарушения заключаются в уменьшении толщины капсулы бляшки менее 65 мкм и нарушению еѐ целостности — появлению трещин, язв, разрывов. Этому способствуют следующие факторы.

•Увеличение ядра более чем на 30–40% от общего объѐма бляшки (за счѐт накопления холестерина).

•Инфильтрация поверхности бляшки макрофагами (более 15% поверхности бляшки), приводящая к асептическому воспалению.

•Воздействие металлопротеаз, продуцируемых макрофагами и вызывающих деструкцию коллагена, эластина и гликопротеинов.

•Высокий уровень окисленных ЛНП, вызывающих продукцию медиаторов воспаления и стимуляцию адгезии моноцитов.

116

Рис. 4–2. Атеросклеротические изменения в артерии: I — жировая полоска, II — фиброзная бляшка, III — комплексные нарушения (1 — межклеточные липиды, 2 — пенистые клетки, 3 — фиброзная капсула, 4 — гладкомышечные клетки, 5 — липидное ядро, 6 — тромб, 7 — изъязвление, 8 — кальцификация, 9 — кровоизлияние).

Клиническая картина

Клинические признаки атеросклероза обычно появляются на поздних стадиях заболевания, при этом от начала формирования атеросклеротического процесса могут пройти десятки лет. Клиническая картина варьирует в зависимости от преимущественной локализации и распространѐнности процесса и в большинстве случаев определяется проявлениями и последствиями ишемии ткани или органа. Имеются типичные места преимущественной локализации атеросклеротического процесса: передняя межжелудочковая ветвь левой венечной артерии, бифуркация сонных артерий, проксимальные части почечных артерий. При поражении коронарных артерий может возникать клиническая картина стенокардии, инфаркта миокарда или внезапная сердечная смерть. При поражении мозговых артерий возникают транзиторные ишемические атаки или инсульт. Поражение атеросклеротическим процессом артерий нижних конечностей приводит к появлению перемежающейся хромоты (в том числе и при синдроме Лериша) и гангрены. Атеросклеротический процесс в почечных артериях приводит к стойкой артериальной гипертензии. При поражении брыжеечных артерий появляются симптомы ишемии кишечника.

Внешними признаками атеросклеротического процесса могут быть ксантомы (бугристые образования в области суставов, ахилловых сухожилий, обусловленные отложением холестерина), ксантелазмы (пятна на коже желтовато-оранжевого цвета различной формы, часто возвышающиеся, обусловленные отложением в коже холестерина и триглицеридов) и сенильная дуга на роговице (полоска желтоватого цвета на роговице вокруг радужки).

Диагностика и дифференциальный диагноз

Для диагностики нарушений липидного обмена обычно определяют содержание общего холестерина, холестерина ЛВП и триглицеридов. Проводят также и специальные методы диагностики (ангиография и УЗИ сосудов), позволяющие визуализировать атеросклеротические бляшки, однако основой диагностики всѐ-таки остаѐтся определение концентрации холестерина. По возможности следует проводить прямое определение уровня холестерина ЛНП (более дорогая и сложная методика). Уровень холестерина ЛНП лучше подсчитывать по формуле Фридволда:

Холестерин ЛНП (ммоль/л) = Общий холестерин (ммоль/л) – Холестерин ЛВП (ммоль/л) – 0,45 ђ Триглицериды (ммоль/л)

Или:

Холестерин ЛНП (мг%) = Общий холестерин (мг%) – Холестерин ЛВП (мг%) – 0,2 ђ Триглицериды (мг%)

117

Рекомендуемый оптимальный уровень общего холестерина составляет не более 5,2 ммоль/л, а уровень холестерина ЛНП — не более 3,36 ммоль/л (по рекомендациям Международных обществ по коронарной профилактике,

1998).

•Для оценки степени риска ИБС подсчитывают отношение общего холестерина

кхолестерину ЛВП. Отношение более 5 указывает на высокий риск развития ИБС.

•Следует помнить, что триглицериды плазмы могут значительно изменяться в

зависимости от приѐма пищи и алкоголя. Уровень триглицеридов более 2 ммоль/л (180 мг%) считают показанием для его повторного определения.

• В острую стадию инфаркта миокарда и после операции на сердце концентрация общего холестерина, холестерина ЛВП и холестерина ЛНП может уменьшаться, а уровень триглицеридов увеличиваться.

Дифференциальный диагноз следует проводить с неспецифическим аортоартериитом (болезнью Такаќсу), составляющим около 5% всех поражений сосудов, поражением аорты при синдроме МарфЊна, аортитами (сифилитическим, инфекционным, ревматическим, туберкулѐзным и др.), болезнью Мѐнкеберга, коарктацией аорты и стенозом сонной артерии, облитерирующим эндартериитом сосудов нижних конечностей, облитерирующим тромбангиитом (болезнью Бњргера), а также функциональными причинами систолического шума (анемия, тиреотоксикоз, беременность).

Лечение атеросклероза и гиперлипопротеинемий

Лечение атеросклероза следует начинать с немедикаментозных мероприятий — изменения образа жизни, диеты (см. главу «Диетотерапия» в главе 1), физической активности (физические упражнения по меньшей мере по 30 мин 3 р/нед). При отсутствии эффекта от немедикаментозных мероприятий показано назначение гиполипидемических препаратов четырѐх основных классов — статинов, секвестрантов жѐлчных кислот, фибратов и препаратов никотиновой кислоты. Препараты назначают как минимум в течение нескольких лет или принимают пожизненно. Гиполипидемические препараты неодинаково воздействуют на липидный спектр. Например, статины, секвестранты жѐлчных кислот и никотиновая кислота эффективно снижают уровень холестерина ЛНП, в то время как влияние фибратов на них слабое. Холестерин ЛВП слегка увеличивается при назначении статинов и секвестрантов жѐлчных кислот, а при назначении никотиновой кислоты и фибратов увеличивается более значительно. Уровень триглицеридов умеренно уменьшается при назначении статинов и более выраженно — при лечении фибратами и никотиновой кислотой. Для контроля гиполипидемической терапии необходимо проводить определение концентрации ЛНП через 4 и 6 нед, а затем через 3 мес. Если терапия адекватна (достигнут желаемый уровень ЛНП и триглицеридов), необходимы повторные обследования через каждые 4 мес. При очень длительном лечении повторные обследования в дальнейшем можно проводить 1 р/год при хорошей переносимости препаратов. В случае неадекватной терапии следует сменить препарат или

118

назначить сочетание лекарственных препаратов, например секвестрантов жѐлчных кислот с никотиновой кислотой или статином, статина с никотиновой кислотой. При подозрении на генетически обусловленные дислипопротеинемии назначают контролируемую длительную терапию индивидуально подобранными наиболее эффективными гиполипидемическими средствами.

СТАТИНЫ (ингибиторы ГМГ-коэнзим А редуктазы) — препараты выбора в лечении гиперлипидемии, поскольку достоверно доказана их эффективность в уменьшении смертности вследствие ИБС, заболеваемости и увеличении продолжительности жизни. Механизм действия опосредован вмешательством в следующий холестериновый каскад, протекающий в печени: ацетат ј ГМГ-коэнзим А (+ ГМГ-коэнзим А редуктаза) ј мевалоновая кислота ј холестерин ј жѐлчные кислоты. Конкурентное блокирование фермента ГМГ-коэнзим А редуктазы ведѐт к уменьшению синтеза холестерина. Уменьшение синтеза холестерина по механизму обратной связи вызывает увеличение количества рецепторов ЛНП в гепатоцитах, что приводит к захвату холестерина ЛНП из плазмы крови и, соответственно, снижению его уровня. К статинам относят флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин; их назначают по 20–80 мг/сут (желательно вечером), в один или несколько приѐмов во время еды — они снижают концентрацию ЛОНП, ЛНП, холестерина. Большинство больных с семейной гиперхолестеринемией резистентны к статинам. При резистентности к статинам, сопутствующей триглицеридемии статины сочетают с другими гиполипидемическими средствами. Следует иметь ввиду, что статины противопоказаны при заболеваниях печени в острой стадии, а также при беременности. При лечении статинами необходимо в течение первых 15 мес проводить функциональные пробы печени через каждые 3 мес. Возможно развитие миозита со значительным повышением содержания креатинфосфокиназы в крови и мышечной ткани, а также появление бессонницы, генерализованного экзематозного поражения кожи, желудочно-кишечных расстройств, гиперчувствительности с развитием анафилаксии и ангионевротического отѐка.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЁЛЧНЫХ КИСЛОТ (анионообменные смолы). Механизм действия заключается в связывании жѐлчных кислот в просвете кишечника

ивыделении их с фекалиями. Это приводит к стимуляции синтеза в печени жѐлчных кислот из холестерина. Уменьшение содержания эндогенного холестерина стимулирует его синтез, увеличение количества рецепторов ЛНП в гепатоцитах и снижение концентрации холестерина ЛНП в плазме. Таким образом, они более показаны при высоком уровне холестерина ЛНП

инормальном уровне триглицеридов, а также у женщин в предменопаузальном периоде. К этим препаратам относят холестирамин или колестипол, их назначают по 5–12 г 2–3 р/сут во время еды. Следует иметь ввиду, что холестирамин противопоказан при полной обструкции жѐлчных путей. Секвестранты жѐлчных кислот часто вызывают запоры, метеоризм, анорексию, изжогу, дисфагию, икоту, диарею, стеаторею, иногда пептическую язву, непроходимость кишечника, панкреатит,

119

кровотечения вследствие дефицита витамина К, увеличение массы тела. Для уменьшения побочного действия на ЖКТ рекомендуют постепенное повышение дозы препарата в течение недели. Колестипол или холестирамин перед применением следует смешать с фруктовым соком (желательно с мякотью).

ФИБРАТЫ (производные фибровой кислоты). Механизм действия фибратов заключается в увеличении активности липопротеин липаз и гидролизе триглицеридов, уменьшении синтеза ЛОНП и увеличении распада ЛНП. К фибратам относят гемфиброзил, его назначают по 300–450 мг 2 р/сут (за 30 мин до завтрака и ужина).

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА. Основной механизм действия никотиновой кислоты заключается в торможении секреции печенью богатых триглицеридами ЛНП и ЛОНП (за счѐт уменьшения мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо). Никотиновая кислота более показана при высоком уровне триглицеридов. Препараты никотиновой кислоты назначают в дозе, начиная с 500 мг/сут и постепенно увеличивая еѐ до 3 г/сут в 1–3 приѐма во время или после еды. Эти препараты противопоказаны при нарушении функций печени, обострении пептической язвы, выраженной гипергликемии и подагре. При применении никотиновой кислоты в диету рекомендуют включать продукты, богатые метионином.

ЛИПОДИСТРОФИИ

Липодистрофии — патологические состояния, характеризующиеся общим (генерализованная липодистрофия) или местным (частичная липодистрофия) уменьшением или увеличением объѐма жировой ткани в подкожной клетчатке, с сопутствующими метаболическими аномалиями. Различают несколько типов липодистрофий.

Липодистрофия генерализованная может быть врождѐнной (синдром Сейпа)

или приобретѐнной (например, после перенесения кори, ветряной оспы или инфекционного мононуклеоза). Пациенты могут умереть на ранних сроках заболевания ввиду развития печѐночной недостаточности, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, почечной недостаточности или рецидивирующего панкреатита. Несмотря на персистирующую гипертриглицеридемию, ИБС развивается крайне редко. Клинические проявления генерализованной липодистрофии одинаковы при врождѐнной и приобретѐнной формах.

Метаболические и эндокринные проявления

•Инсулинорезистентность (гипергликемия, повышение уровней инсулина, глюкагона и C-пептида, плохая реакция на введение экзогенного инсулина). В отличие от обычного ИНСД, инсулинорезистентность возникает в раннем возрасте (развивается так называемый липоатрофический сахарный диабет).

•Гипертриглицеридемия с накоплением как хиломикронов, так и ЛОНП. Могут отмечаться эрозивные ксантомы, lipemia retinalis (кремовый вид

120