6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Дедов_И_И_

Глава 5

Нарушения обмена мочевой кислоты и

аминокислот

Основные лабораторные показатели

новообразования (лимфогранулематоз, миеломная болезнь, бронхогенный рак), ксантинурия ‰ Гиперурикемия (см. табл. 5–1)

• Аминокислоты, сыворотка ‰ Общий азот аминокислот — 3,6 ммоль/л

89,4 мкмоль/л (мужчины), 29,8–85,4 мкмоль/л (женщины) ‰ Глутамин — 408,8–672,8 мкмоль/л (мужчины), 484–522 мкмоль/л (женщины) ‰ Пролин

495 мкмоль/л (жещины) ‰ Цитруллин — 20,5–42,5 мкмоль/л (мужчины),

142,4 мкмоль/л (мужчины), 100,6–129,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Метионин

144,3 мкмоль/л (женщины) ‰ Тирозин — 52,6–93,2 мкмоль/л (мужчины),

235,9 мкмоль/л (мужчины), 128,6–213,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Гистидин

ЉГипоаминоацидемия — нефротический синдром, квашиоркор, введение поляризующей смеси или инсулина, андрогенов и анаболических стероидов.

ЉГипераминоацидемия — приѐм богатой белком пищи, заболевания печени, диабетический кетоацидоз, эклампсия, врождѐнные аминоацидемии

131

(аминоацидурии), острые инфекции, тиреотоксикоз, последствия лечения кортикостероидами, отравление фосфор-органическими соединениями, хлороформом.

• Аминокислоты, моча, мг/сут

132

Глава 5

Нарушения обмена мочевой

кислоты и аминокислот

МЕТАБОЛИЗМ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО НАРУШЕНИЯ

Мочевая кислота — конечный продукт катаболизма пуринов (2,6,8- триоксипурин). Пурины — органические гетероциклические соединения; молекула пурина состоит из имидазольного и пиримидинового колец. Пурины входят в состав всех животных и растительных клеток в виде пуриновых оснований — общее название производных пурина (аденин, гуанин и др.), входящих в состав нуклеиновых кислот, аденозинфосфорных кислот, некоторых коферментов и других биологически активных веществ.

Хотя метаболизм пуриновых оснований происходит во всех тканях, ураты (соли мочевой кислоты) образуются только в тканях, содержащих ксантин оксидазу (то есть главным образом в печени и тонком кишечнике) — фермент класса оксидоредуктаз, катализирующий окисление ксантина (промежуточного продукта распада пуринов в организме, обладающего сильным диуретическим действием), гипоксантина и альдегидов с поглощением кислорода и образованием, соответственно, мочевой кислоты, ксантина или карбоновых кислот. Образование уратов зависит от содержания пуринов в пище (главным образом, белковой) и скорости пуринового метаболизма (рис. 5–1). В норме 2/3–3/4 уратов экскретируют почки, оставшуюся часть — кишечник. Уровень уратов в сыворотке зависит от возраста и пола пациента. У мужчин он повышается в период полового созревания, а у женщин остаѐтся стабильным до наступления менопаузы. После менопаузы он увеличивается до такового уровня у мужчин.

Все нарушения обмена мочевой кислоты сопровождаются либо повышением еѐ продукции (гиперурикемия) либо снижением (гипоурикемия).

133

Рис. 5–1. Схема пуринового метаболизма. (1) Фосфорибозилпирофосфат синтетаза (2) амидофосфорибозилтрансфераза (3) аденилосукцинат лиаза (4) миоаденилат дезаминаза (5) 5ў-нуклеотидаза (6) аденозин дезаминаза (7) пурин-нуклеозид фосфорилаза (8) гипоксантин фосфорибозилтрансфераза (9) аденин фосфорибозилтрансфераза (10) ксантин оксидаза. ФРПФ, фосфорибозилпирофосфат; ФРА, фосфорибозиламин; САИКР, сукциниламиноимидазол карбоксамид риботид; АИКР, аминоимидазол карбоксамид риботид.

ГИПЕРУРИКЕМИЯ

Гиперурикемия — повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке более 420 мкмоль/л. Клиническое проявление гиперурикемии — подагра (см. ниже). Риск развития подагры прямо пропорционален величине гиперурикемии. Гиперурикемия не обязательно приводит к подагре (лишь 10% лиц с гиперурикемией страдают подагрой) и сама по себе не требует проведения специфической терапии. В первую очередь необходимо установить причину гиперурикемии (табл. 5–1).

•Повышение продукции уратов при нормальном уровне еѐ экскреции (1,48– 4,43 ммоль/сут) — отмечают у 10% пациентов.

‰Первичная гиперпродукция связана с дефектами ферментов, участвующих в синтезе мочевой кислоты.

‰Вторичная гиперпродукция обусловлена повышенным распадом клеток при алкоголизме, заболеваниях крови, хроническом гемолизе или проведении противоопухолевой химиотерапии.

•Нарушение экскреции мочевой кислоты наблюдают у 90% пациентов — выделение мочевой кислоты менее 1,48 ммоль/сут. Гиперурикемия связана с действием диуретиков, алкоголя, малых доз аспирина, а также с заболеваниями почек (ХПН, свинцовая нефропатия).

•Комбинированные механизмы

Таблица 5–1. Классификация гиперурикемии

134

Подагра

Подагра — заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и характеризующееся гиперурикемией, отложением уратов в суставных и/или околосуставных тканях, а также поражением почек.

Частота. 1/1 000 населения. Большинство больных (80–90%) — среднего или старшего возраста с предшествующей в течение 20–30 лет асимптоматической гиперурикемией. Чаще болеют мужчины (20:1), обычно пожилого возраста (старше 45 лет). Женщины до менопаузы заболевают редко, возможно, за счѐт воздействия эстрогенов на экскрецию мочевой кислоты. Редко наблюдают острый приступ подагры у подростков и молодых людей, обычно он опосредован первичным или вторичным дефектом синтеза мочевой кислоты.

Факторы риска. Основной фактор риска подагры — погрешности в диете (употребление анчоусов, сардин, жирного мяса, почек, печени и мясных экстрактов) на фоне частого употребления сухого вина. Подобное сочетание факторов риска в прошлом обычно отмечали у представителей высших сословий, в связи с чем подагру иногда до сих пор называют «болезнью аристократов». К другим факторам риска относят ожирение и сахарный диабет.

Патогенез подагрического артрита

Патогенез подагрического приступа. В результате длительной гиперурикемии формируются микротофусы (скопления кристаллов) в синовиальной мембране и хряще. Вследствие травмы, повышения температуры в суставе или изменения концентрации мочевой кислоты в крови или синовиальной жидкости микротофусы разрушаются, и кристаллы выходят в суставную полость. Иммуноглобулины и компоненты комплемента опсонизируют (обволакивают) ураты, стимулируя фагоцитарную активность нейтрофилов. Фагосомы нейтрофилов, поглотивших кристаллы, сливаются с лизосомами, а лизосомные ферменты разрушают белковую оболочку кристаллов. Кристаллы повреждают нейтрофилы, а выделяющиеся в синовиальную полость лизосомные ферменты запускают воспаление. Под действием мочевой кислоты возможно высвобождение медиаторов воспаления (например, ИЛ-6) из синовиальных макрофагов, что может объяснять вовлечение в процесс других суставов и мягких тканей. Липопротеины способны проникать через воспалѐнную синовиальную мембрану, взаимодействовать с кристаллами и модулировать воспаление.

Патогенез тофусной подагры. Микротофусы образуются в суставах на ранних стадиях болезни, но пальпируемые большие скопления уратов формируются на протяжении нескольких лет. Скорость формирования тофусов прямо зависит от тяжести течения болезни и длительности гиперурикемии. При асимптоматической гиперурикемии тофусы не

135

наблюдают. Эрозии суставного хряща и подлежащей костной ткани возникают за счѐт смещения тофусами нормальной ткани и последующей воспалительной реакции.

Клиническая картина подагры зависит от стадии заболевания и складывается из суставного синдрома, кожных проявлений и поражения почек (интерстициального нефрита и нефролитиаза). К числу часто сопутствующих подагре патологических состояний относят ожирение, гиперлипидемию, нарушения углеводного обмена и ИБС. Перечисленные метаболические аномалии в сочетании с гиперурикемией составляют так называемый «метаболический синдром».

•Асимптоматическая гиперурикемия — повышенное содержание мочевой кислоты в крови при отсутствии клинических признаков отложения кристаллов (то есть без артрита, тЏфусов, нефропатии или уратных камней).

•Острый подагрический артрит — вторая стадия и первая манифестная форма подагры — внезапно возникающий артрит с выраженным болевым синдромом. Типичный приступ — чаще происходит поражение одного сустава на ногах, причѐм у 50% больных страдает первый плюснефаланговый сустав. Большинство подагрических атак возникает ночью и протекает с быстрым нарастанием эритемы и температуры вокруг сустава, отѐчности и болезненности. Воспаление может перейти и на мягкие ткани, формируя клиническую картину целлюлита или флебита. Тяжѐлые случаи сопровождает повышение температуры тела. Обычная продолжительность приступа — несколько дней, реже нескольких недель. После приступа сустав приобретает нормальную форму. В некоторых случаях возможен и полиартикулярный вариант.

•Межприступный период — третья стадия подагры — наступает после окончания первого приступа и может прерваться следующей острой атакой.

Повторные моноартикулярные атаки. У 7% больных после первого эпизода подагры повторных атак не отмечают. Однако у 62% повторные приступы наступают в течение первого года болезни. В типичных случаях в межприступный период пациенты не предъявляют жалоб, но если больной не получает лечения, то каждая последующая атака протекает тяжелее, и межприступный период укорачивается.

Прогрессирование болезни. Со временем приступы становятся тяжелее и приобретают характер полиартрита. У некоторых пациентов быстро, практически без ремиссий развивается хронический подагрический артрит — в подобных случаях проводят дифференциальную диагностику

сревматоидным артритом.

•Хронический подагрический артрит (хроническая тофусная подагра) возникает при отсутствии лечения; его считают финальной стадией подагры. ТЏфус образуют скопления уратных кристаллов, окружѐнных воспалительными клетками и фиброзными массами. Тофусы плотные, подвижные, кремового или желтоватого цвета с выделением мелоподобного содержимого при изъязвлении. Типичная локализация

136

тофусов: ушная раковина; над поражѐнными суставами; субхондральные отделы суставных поверхностей; на разгибательной поверхности предплечья; в области локтя; над ахилловым и подколенным сухожилиями.

Диагностика и дифференциальный диагноз

Лабораторные исследования позволяют выявить лейкоцитоз в крови со сдвигом влево и ускорение СОЭ во время острых приступов, повышенное содержание мочевой кислоты в крови (в 10% случаев концентрация мочевой кислоты в крови нормальная). В синовиальной жидкости лейкоцитов 10–60ђ109/л, преимущественно нейтрофилы. Диагностическое значение имеют игольчатые кристаллы уратов, расположенные внутриклеточно и двоякопреломляющие свет при исследовании в поляризационном микроскопе. В аспирате содержимого тофусов — кристаллы мочевой кислоты.

Рентгенологическое исследование позволяют выявить выраженные эрозии (симптом пробойника) в субхондральной зоне кости, чаще всего в первом плюснефаланговом суставе и в фалангах пальцев, однако возможно обнаружение и в других суставах. Околосуставной остеопороз не характерен.

Диагностические критерии

•Наличие кристаллов уратов в синовиальной жидкости.

•Тофусы, содержащие кристаллические ураты.

•Наличие 6 из 12 перечисленных признаков:

‰Более одной атаки острого артрита в анамнезе

‰Артрит достигает максимума в первые сутки

‰Моноартикулярный характер

‰Гиперемия кожи над поражѐнным суставом

‰Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе

‰Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава

‰Одностороннее поражение суставов стопы

‰Подозрение на тофусы

‰Гиперурикемия

‰Асимметричный отѐк суставов

‰Субкортикальные кисты без эрозии

‰Отрицательные результаты при бактериологическом исследовании синовиальной жидкости.

Дифференциальный диагноз следует проводить в первую очередь с псевдоподагрой — острым воспалительным заболеванием суставов, возникающем вследствие отложения кристаллов пирофосфата кальция в суставных тканях. Другие заболевания, с которыми проводят дифференциальную диагностику, — инфекционный артрит, амилоидоз, гиперпаратиреоз и ревматоидный артрит.

Лечение

137

Физическая активность должна быть ограничена. Показаны покой и иммобилизация поражѐнных суставов до купирования острого процесса.

Диетотерапия. Снижение употребления алкогольных напитков, поваренной соли, сардин, анчоусов, печени, жирного мяса; используют продукты, содержащие щелочные радикалы (овощи, фрукты, ягоды, молоко), больным с избыточной массой тела ограничивают и углеводы. Всем больным с подагрой рекомендовано проведение разгрузочных дней 1–2 р/нед, однако нельзя назначать длительное лечение голодом, поскольку голодание уже в первые дни приводит к увеличению гиперурикемии с последующим развитием приступа подагры. Особое внимание следует уделить кулинарной обработке пищи — пища должна быть приготовлена на пару или отварена в воде в неизмельчѐнном виде. Режим питания — 5 р/сут; показано обильное питьѐ до 2–2,5 л жидкости в виде чая, фруктовых и ягодных морсов, щелочных вод.

Лекарственная терапия подагры. Лечение направлено на снятие приступа, предупреждение возникновения повторных (частых) приступов подагры, профилактику дальнейшего формирования микротофусов и их рассасывание (что достигают снижением концентрации уратов в крови). При раннем начале лечения возможно полное купирование заболевания. При рецидивах для эффективного контроля за уровнем мочевой кислоты необходимо пожизненное введение урикозурических препаратов (пробенецид) или аллопуринола.

Терапия при остром приступе:

•Колхицин назначают по 0,5–1 мг внутрь каждые 2 ч до достижения эффекта (но в суммарной дозе не более 4–6 мг). Боли в суставах обычно прекращаются в течение 36–48 ч. При появлении тошноты, рвоты, диареи приѐм препарата прекращают.

•НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен, пироксикам, сулиндак, но не салицилаты) обычно в больших дозах и коротким курсом (2–3 дня). Следует соблюдать особую осторожность при сопутствующих заболеваниях печени и почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

•Возможно внутрисуставное введение глюкокортикоидов (при отсутствии инфекционного агента в полости сустава), например 10– 40 мг метилпреднизолона.

•Эффективно однократное введение кортикотропина (80 ЕД в/м), особенно при остром приступе подагры у послеоперационных больных.

•При очень сильной боли назначают кодеин по 30–60 мг или меперидин по 50–100 мг внутрь.

•Препараты, снижающие концентрацию мочевой кислоты (например, аллопуринол, пробенецид), в острый период не назначают, так как любые изменения в содержании уратов в крови способны пролонгировать приступ подагры. При обострении подагры, возникающем на фоне лечения, приѐм препаратов следует продолжить.

Терапия в межприступный период:

138

•Для снижения частоты приступов назначают колхицин по 0,6 мг внутрь 1–2 р/сут. Следует учитывать побочные эффекты колхицина: диарею, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения коагуляции и миопатии.

•Для снижения концентрации мочевой кислоты в крови (для предотвращения образования микротофусов и для их рассасывания) назначают пробенецид или аллопуринол. При приѐме этих препаратов следует периодически контролировать состав крови и мочи, функции печени, азотистый обмен (пробенецид неэффективен при клиренсе креатинина <30 мл/мин). При лечении пробенецидом или аллопуринолом для предупреждения образования уратных камней необходим приѐм натрия гидрокарбоната в дозе 3–7,5 г/сут или ацетазоламида (диакарб) по 250 мг на ночь и больших (2,5–3 л/сут) объѐмов жидкости, особенно в первые дни лечения.

‰ Для повышения экскреции уратов у больных при сохранении функции почек и отсутствии мочевых камней показано назначение урикозурических средств — пробенецид по 250 мг 2 р/сут в течение 1 нед, затем по 500 мг 2 р/сут; при отсутствии эффекта дозу можно повышать (но не у больных пожилого возраста) на 500 мг/сут каждые 4 нед до 3 г/сут. Если во время лечения в течение 6 мес не было приступа подагры и при нормальных концентрациях мочевой кислоты в сыворотке, суточную дозу пробенецида снижают на 500 мг каждые 6 мес до минимальной поддерживающей. Пробенецид может вызвать обострение подагры, особенно в первые дни применения. Приѐм препарата начинают через 2–3 нед после приступа. Для предупреждения приступа рекомендовано одновременное применение колхицина или НПВС в первые 3–6 мес лечения. Побочные эффекты пробенецида: головная боль, снижение аппетита, тошнота, рвота, лейкопения. Для уменьшения влияния на ЖКТ пробенецид можно принимать во время еды или с антацидами.

‰ Для уменьшения синтеза мочевой кислоты при неэффективности пробенецида, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, тофусной подагре или наличии нефролитиаза назначают аллопуринол (ингибитор ксантин оксидазы) в начальной дозе 100 мг/сут с повышением на 100 мг/сут каждую неделю; максимальная доза — 600 мг/сут в несколько приѐмов. При почечной недостаточности доза не должна превышать 100 мг/сут. Побочные эффекты аллопуринола

— кожная сыпь, провокация острого приступа подагры (аллопуринол назначают не ранее 3 нед после острого приступа подагры; рекомендован одновременный приѐм НПВС). Аллопуринол следует с осторожностью назначать при нарушении функций почек, сердечной недостаточности, сахарном диабете и артериальной гипертензии.

Терапия при хронической тофусной подагре. Назначают урикозурические препараты или ингибиторы ксантин оксидазы (см. выше). Цель подобного лечения — снижение концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг%. Пациенты, недавно перенѐсшие острый подагрический артрит, должны принимать малые дозы колхицина или НПВС.

139