6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Дедов_И_И_

кишки) и характеризуется повышенным выведением с мочой плохо растворимого цистина, формированием почечных камней, обструкцией мочевыводящих путей, их инфицированием, почечной недостаточностью, иногда симптоматикой со стороны ЖКТ и желчевыводящих путей. Частота — 1:7 000 населения. Выделено 3 типа заболевания. Вероятно, все типы цистинурии развиваются при мутациях гена SLC3A1 трансмембранного переносчика цистина и двухосновных аминокислот. Название аминокиcлоты цистина (а затем и цистеина) произошло от названия мочевого пузыря, так как первое описание этой аминокислоты было сделано при изучении состава мочевых камней.

Цитруллинурия развивается при недостаточности аргининосукцинат синтетазы, характеризующейся снижением содержания аргинина в крови, высоким содержанием цитруллина в крови, СМЖ и моче, симптомами отравления аммиаком (гипераммониемией). Аминокислота цитруллин названа по имени водяного арбуза Citrullus vulgaris, содержащего много цитруллина. Тяжѐлая форма цитруллинурии (тип I, в половине случаев смерть наступает в периоде новорождѐнности) манифестирует с момента рождения. Реже отмечают цитруллинемию с поздним началом (тип II, этиология неясна, активность фермента уменьшена в печени, но не в других органах). Клинически (независимо от типа) характерны рвота, диарея, тяжѐлая реакция на белки per os, значительное отставание умственного и физического развития, выраженная симптоматика со стороны ЦНС, включая расстройства поведения. Как и при лечении аргининосукцинатной ацидурии, назначают аргинин в дозе до 6 ммоль/кг/сут, что позволяет предотвратить гипераммониемию.

Дефекты катаболизма лейцина

Разрушение лейцина происходит при участии многих ферментов. Наследственные дефекты (все ) ряда ферментов ведут к развитию следующих заболеваний.

Болезнь кленового сиропа — тяжѐлое наследственное заболевание, проявляющееся ацидозом, рвотой, гипогликемией, судорожными припадками, отставанием умственного и физического развития и специфическим запахом мочи. Частота заболевания — примерно 1:300 000. Известно несколько приводящих к развитию заболевания дефектов субъединиц митохондриального ферментного комплекса — декарбоксилазы Ѓ-кетокислот с разветвлѐнными цепями. Для лечения применяют смесь аминокислот с разветвлѐнным радикалом (лейцин, изолейцин, валин) под контролем их содержания в сыворотке. У грудных детей потребление аминокислот в пересчѐте на азот должно быть не менее 1,5 г/кг/сут, в более старшем возрасте

— 1 г/кг/сут и более. При некоторых формах эффективен тиамин.

Ацидемия изовалериановая характеризуется отставанием в умственном, психическом и физическом развитии, судорожными припадками, рвотой,

151

гепатомегалией, гипоплазией красного костного мозга, характерным запахом мочи. Возможен острейший метаболический ацидоз, особенно у новорождѐнных.

†-Метилкротонилглицинурия характеризуется общей слабостью, задержкой развития.

3-метилглютаконилацидурия развивается вследствие 3-метилглютаконил- КоА гидратазы и характеризуется хореоатетозом, спастическими парапарезами, деменцией, атрофией зрительного нерва.

3-гидрокси-3-метилглутарилацидурия развивается вследствие недостаточности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA лиазы и характеризуется метаболическим ацидозом, гипогликемией и ранней смертью.

152

Глава 6

Гликогенозы и другие нарушения углеводного

метаболизма

Основные лабораторные показатели

•Глюкоза плазмы натощак, плазма — 3,3–5,5 ммоль/л ‰ Гипогликемия — голодание, инсулинома, дефицит контринсулярных гормонов (глюкагона,

катехоловых аминов, АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов,

контринсулярных гормонов, приѐм лекарственных препаратов (см. таблицу 1– 1)

• Молочная кислота (лактат), артериальная кровь — 0,33–0,78 ммоль/л

Гиперлактатемия — гликогенозы, физическая нагрузка, гипоксемия любого генеза (тяжѐлая анемия, приѐм ацетилсалициловой кислоты, адреналина, хронический алкоголизм и т.д.)

153

Глава 6

Гликогенозы и другие нарушения

углеводного метаболизма

В данной главе рассмотрены наиболее часто встречающиеся в клинической практике нарушения углеводного метаболизма, из которых на первом месте стоят гликогенозы.

ГЛИКОГЕНОЗЫ

Гликогенозы — группа наследственных заболеваний, вызванных недостаточностью одного или нескольких ферментов, вовлечѐнных в синтез и распад гликогена, и характеризующихся накоплением патологических количеств или типов гликогена в тканях (особенно в печени и мышцах). Симптоматика обусловлена не только накоплением гликогена или его промежуточных метаболитов, но и недостатком конечных продуктов распада гликогена, особенно глюкозы (таким образом, развивается клиническая картина гипогликемии, см. раздел «Гипогликемия» в главе 16). Гликоген и некоторые из промежуточных метаболитов, депонированных в тканях, могут быть обнаружены при биопсии и радиологических исследованиях (главным образом, МРТ). Различия в степени тяжести и возрасте начала клинических проявлений вызваны вовлечением различных изоферментов или других компонентов повреждѐнных ферментных систем. Измерение активности ферментных систем проводят путѐм исследования цельных и разрушенных микросом печени, эритроцитов, а также фибробластов кожи. Микросомы разрушают при повторном замораживании и оттаивании биоптата. В последнее время для диагностики гликогенозов применяют метод полимеразной цепной реакции, что, к сожалению, доступно только для ряда специализированных лабораторий. Частота всех форм болезней накопления гликогена — примерно 1:40 000 населения, однако ввиду гиподиагностики гликогенозов эта цифра в действительности может быть значительно выше.

Генетическая классификация и клиническая картина. Общепринятой классификации гликогенозов не существует. Обычно используют классификацию, построенную по хронологическому принципу (то есть порядковый номер гликогеноза означает номер открытия ферментного дефекта, приводящего к развитию данного типа гликогеноза). Наиболее тяжѐлой гипогликемией сопровождаются гликогенозы типа 0, I, III, и VI.

Гликогеноз 0 типа развивается вследствие недостаточности гликоген синтетазы печени. Клинически проявляется выраженной гипогликемией и

154

гиперкетонемией натощак, судорогами, а также гипергликемией и лактоацидозом после приѐма пищи. Гепатомегалии обычно не отмечают. Этот тип гликогеноза следует подозревать у любого ребѐнка с гипогликемией натощак. C диагностической целью рекомендуют проведение провокационной пробы с глюкозой (приѐм глюкозы в количестве 1,75 г/кг утром натощак вызывает выраженную гипергликемию и лактоацидоз), биопсии печени и скелетных мышц, а также исследование эритроцитов и фибробластов кожи на предмет определения активности гликоген синтетазы. С лечебной целью назначают диету, богатую углеводами и белками, с кратностью приѐма пищи не менее 6 р/сут, что предотвращает гипогликемию и кетоацидоз натощак и способствует полноценному физическому и психическому развитию ребѐнка.

Гликогеноз I типа — гетерогенная патология, поскольку обусловлена недостаточностью нескольких ферментов — глюкозо-6-фосфатазы (тип Ia), глюкозо-6-фосфат транслоказы (тип Ib) и фосфат пирофосфат транслоказы (тип Ic). Результат этих ферментных дефектов — нарушение превращения глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Таким образом, происходит нарушение как гликогенолиза, так и глюконеогенеза, что приводит к гипогликемии с лактоацидозом и накоплением гликогена в тканях. Заболевание развивается одинаково часто у мальчиков и девочек. Клинические проявления у больных с различными подтипами гликогенозов в целом сходны, однако у больных с гликогенозом Ib имеется ряд перечисленных ниже особенностей. Клинические проявления зависят от возраста, что связано с изменениями характера питания в различные возрастные периоды жизни. Впервые гликогеноз I типа был впервые описан фон Гирке в 1929 г, а недостаточность глюкозо-6-фосфатазы открыта Кори только в 1952 г.

Клинические особенности

Гликогеноз Ia типа наблюдают значительно чаще других гликогенозов. Он сопровождается избыточным накоплением гликогена нормальной химической структуры в печени и почках и клинически проявляется выраженной гипогликемией натощак в сочетании с артериальной гипертензией, гепатомегалией, увеличением живота, аденомами печени, печѐночноклеточной карциномой или гепатобластомой, хроническим панкреатитом, эрозивными ксантомами (вследствие гиперлипидемии), поражением почек с исходом в ХПН (в моче обнаруживают протеинурию и гематурию), паукообразными гемангиомами, подагрическими тофусами, мочекислыми камнями в почках и подагрическим артритом (вследствие гиперурикемии), а также геморрагическим диатезом и признаками лѐгочной гипертЌнзии. Дополнительный диагностический признак — лактоацидоз, который в запущенных случаях может приводить к дыханию Куссмауля. Если не проводить лечение (не корригировать гипогликемию), то происходит изменение внешности ребѐнка. Появляются кушингоидные признаки (атрофия мышц, избыточное отложение жира в подкожно-жировой клетчатке, задержка роста и полового созревания).

155

Гликогеноз Ib типа в целом клинически сходен с типами Ia и Ic, однако на первое место в клинической картине выступают признаки нарушения кроветворения. В крови снижается содержание нейтрофилов (нейтропения), тромбоцитов (тромбоцитопения) и эритроцитов (гипохромная анемия), в наиболее тяжѐлых случаях может развиться агранулоцитоз. Нейтропения сопровождается повышенным риском стафилококковых инфекций и кандидоза. У некоторых больных отмечают признаки болезни КрЏна, хронические остеомиелиты, перианальные абсцессы. Тромбоцитопения сопровождается повторными носовыми кровотечениями.

Лечебные мероприятия сводятся к частому кормлению ребѐнка (с целью коррекции гипогликемии) либо введению растворов глюкозы. Общее количество принимаемой пищи определяется, главным образом, аппетитом ребѐнка. Рацион должен включать все необходимые для полноценного физического развития нутриенты, с сохранением их сбалансированного соотношения (жиры должны составлять не более 20% общей калорийности пищи, углеводы — 60–65%, при этом на долю сырого кукурузного крахмала — 30–45% общей калорийности пищи). Сырой кукурузный крахмал позволяет создавать запас глюкозы в ЖКТ, откуда она медленно всасывается в кровь, что позволяет обойтись без частого кормления и энтерального питания. Содержание холестерина в рационе не должно превышать 300 мг/сут, при невозможности устранения гиперлипидемии назначают гиполипидемические препараты (см. раздел «Лечение атеросклероза и гиперлипопротеинемий» в главе 4). При выраженной гиперурикемии назначают аллопуринол на фоне соблюдения гипоурикемической диеты (см. раздел «Лечение подагры» в главе 5).

Гликогеноз II типа развивается вследствие недостаточности лизосомной Ѓ- 1,4-глюкозидазы, приводящий к избыточному накоплению гликогена нормальной химической структуры в сердце, скелетных мышцах, печени, мозге. Смерть наступает уже на первом году жизни. Эта форма проявляется поражением ССС (гипертрофическая кардиомиопатия, АВ-блокада, артериальная гипотензия), мышц (миотонии, повышенная мышечная слабость), умственной отсталостью. Дополнительные признаки — макроглоссия, дыхательная недостаточность, аневризмы мозговых артерий.

Гликогеноз III типа развивается вследствие недостаточности амило-1,6- глюкозидазы, что приводит к накоплению аномального гликогена с короткими внешними цепями в печени и мышцах. В результате продукция глюкозы резко снижается, в печени и других органах накапливается остаточный декстрин. Тем не менее, у новорождѐнных и детей младшего возраста происходит частичная выработка глюкозы под действием фосфорилазы из боковых цепей гликогена и в результате глюконеогенеза, что определяет специфику клинической картины. Гипогликемия у детей с этим типом гликогеноза протекает менее тяжело, лактоацидоза и гиперурикемии не возникает (в отличие, например, от гликогеноза типа I). Однако отмечают кетоацидоз, нерезко выраженную гиперлипидемию,

156

гепатоспленомегалию, задержку роста и физического развития. У большей половины больных отмечают признаки поражения мышечной системы (миопатии с мышечной слабостью), в том числе и миокарда (с развитием гипертрофической кардиомиопатии). Отмечают склонность к кровотечениям (в том числе к носовым) вследствие тромбоцитопении и характерное ангельское лицо. Лечение, как и при других типах гликогенозов, сводится к коррекции гипогликемии диетой и растворами глюкозы.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз) развивается вследствие недостаточности гликоген-ветвящего фермента, что приводит к накоплению гликогена ненормальной структуры с длинными цепями в печени, почках, мышцах и других тканях. Гипогликемия при этом типе гликогенозов не так опасна (кетоацидоза и лактоацидоза не возникает), однако сочетается с признаками поражения печени (цирроз с развитием портальной гипертензии и печѐночной недостаточности), миокарда и скелетной мускулатуры, что без лечения приводит к смерти до 4-летнего возраста.

Гликогеноз V типа (МакАрдла–ШмЋда–ПЋрсона болезнь,

миофосфорилазная недостаточность, МакАрдла болезнь) — дефект гликоген фосфорилазы в мышцах, вызывающий накопление гликогена нормальной химической структуры в мышцах. Проявляется слабостью и атрофией скелетных мышц, мышечными болями при нагрузке и миоглобинурией, повышением активности альдолазы. Ограничение анаэробной нагрузки уменьшает мышечные симптомы.

Гликогеноз VI типа (ГЋрса болезнь) развивается при недостаточности лейкоцитарной гликоген фосфорилазы, приводящей к накоплению гликогена нормальной структуры в гепатоцитах и лейкоцитах. Выраженная гипогликемия сочетается с увеличением печени, кетозом и задержкой роста.

Гликогеноз VII типа (ТЏмсона болезнь) проявляется миопатиями и увеличением печени, обусловленных недостаточностью фосфоглюкомутазы. В клинической картине доминируют поражения мышечной системы (слабость мышц, судороги) и кроветворной системы (гемолитическая желтуха, лѐгкая полицитемия и ретикулоцитоз), печени (гепатомегалия и признаки желчно-каменной болезни), а лабораторно отмечают миоглобинурию в сочетании с гиперурикемией. Ограничение анаэробной нагрузки (также, как и при гликогенозе V типа) уменьшает мышечные симптомы.

Гликогеноз VIII типа (Тарёи болезнь) развивается при недостаточности фосфофруктокиназы в мышцах. Клинические и биохимические расстройства исчезают с возрастом, у большинства взрослых пациентов заболевание протекает бессимптомно. Клинически болезнь Таруи проявляется гепатомегалией, задержкой роста и физического развития, а также почечным канальцевым ацидозом. Лабораторно отмечают повышенное содержание глютамат-пируват и глютамат оксало-ацетат трансаминаз, гиперлипидемию и кетонемию на фоне голодания.

157

Гиперлактацидемия или гиперурикемия отсутствуют. При этом типе гликогеноза с лечебной целью рекомендуют ограничение физической нагрузки и обильное питьѐ.

ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО МЕТАБОЛИЗМА

К другим нарушениям углеводного метаболизма относят галактоземию, фруктоземию, непереносимость дисахаридов и мукополисахаридозы.

Галактоземия — врождѐнное нарушение метаболизма углеводов в виде развития катаракты, гепатомегалии, отставания в умственном и физическом развитии вследствие врождѐнной недостаточности галактокиназы, галактозоэпимеразы или галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы. Результат нарушения этих ферментных систем — невозможность превращения галактозы в глюкозу (таким образом, развивается гипогликемия). Клинически дополнительно характерны рвота и желтуха. Возможны нейросенсорная тугоухость, гипогонадотрофный гипогонадизм, гемолитическая анемия. Частота классической формы галактоземии (вследствие недостаточности галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы) — примерно 1/80000. С лечебной целью из диеты ребѐнка (а также беременных женщин — носителей дефектного гена) необходимо пожизненно исключить молочные продукты.

Фруктоземия (врождѐнная непереносимость фруктозы) развивается при недостаточности альдолазы В. Результат этого ферментного дефекта — накопление в организме фруктозо-1-фосфата, что сопровождается ингибированием глигенолиза и глюконеогенеза. Поглощение даже самых незначительных количеств фруктозы сопровождается гипогликемией, рвотой, болями в животе с возможным развитием гипогликемической комы. При продолжительном приѐме фруктозы развивается почечно-канальцевый ацидоз (с повышенной экскрецией с мочой фосфатов и глюкозы) и цирроз печени. У пациентов компенсаторно развивается неприязнь к сладкому (интересное следствие — практически полное отсутствие кариеса). У новорождѐнных отмечают вялость сосания, в последующем отмечают задержку роста и физического развития. Возможны желудочно-кишечные кровотечения. Диагноз подтверждают обнаружением фруктозы в моче в сочетании с отсутствием альдолазы В при биопсии печени и резким падением уровня глюкозы после внутривенного назначения фруктозы в дозе 250 мг/кг с последующей коррекцией гипогликемии растворами глюкозы. Другие лабораторные признаки — гипогликемия, метаболический ацидоз, гипербилирубинемия, гиперурикемия, глюкозурия, гипофосфатемия и гиперфосфатурия. В последнее десятилетие стала доступна диагностика, основанная на выявлении гетерозиготных носителей дефектного гена путѐм прямого исследования геномной ДНК из клеток слизистой оболочки полости рта. Лечение заключается в исключении из рациона фруктозы (содержащейся, главным образом, в сладких фруктах) и сорбита. При появлении клинической

158

картины гипогликемии (см. раздел «Гипогликемия» в главе 16) проводят еѐ коррекцию.

Непереносимость дисахаридов — наследственная или приобретѐнная недостаточность активности дисахаридаз, обусловливающая нарушения расщепления и всасывание дисахаридов и проявляющаяся непереносимостью лактозы, сахарозы и/или мальтозы. Клинически для всех видов недостаточности дисахаридаз характерны расстройства пищеварения и питания в виде хронической ферментативной диспепсии. Недостаточность сахаразы и изомальтазы встречается у 0,2% населения, первичная непереносимость лактозы — у 80% негроидной популяции, евреев, переселенцев из стран Азии, Средиземноморья и у менее 5% среди переселенцев из Северной и Центральной Европы, а вторичная непереносимость лактозы — у более 50% детей с диареей.

Недостаточность лактазы проявляется непереносимостью материнского и коровьего молока, богатого лактозой. Недостаточность лактазы может быть первичной и вторичной. Первичная (врождѐнная) непереносимость лактозы — снижение уровня фермента лактазы, возникающее при отнятии от груди в детстве Вторичная непереносимость лактозы может возникнуть при заболеваниях, сопровождающихся поражением слизистой оболочки кишечника (диарея, лямблиоз, резекция кишечника и др.). При вскармливании молоком у ребѐнка появляются кишечные колики, метеоризм, упорная диарея, развивается гипотрофия. Испражнения — водянистые, пенистые, с кислой реакцией. Возможно тяжѐлое течение с сепсисом, поражением почек и печени. С лечебной целью рекомендуют безмолочную диету, галактомин и лидалак.

Недостаточность сахаразы сопровождается непереносимостью сахарозы, что клинически проявляется диареей после включения в пищу сахарозы, клиническая картина зависит от количества принятого дисахарида. Испражнения водянистые, с высоким содержанием молочной кислоты, летучими жирными кислотами. Нередко наблюдают рвоту. При осмотре ребѐнка отмечают отвислый живот, гипотрофию, повышение температуры из-за водно-электролитных нарушений или кишечной инфекции. В лечении на первом месте стоит бессахарная диета (сахар заменяют глюкозой, фруктозой, крахмалом), на втором — назначение сахаразы в капсулах.

Мальтазная и изомальтазная недостаточность. Мальтоза и изомальтоза

— продукты разложения крахмала под влиянием амилазы слюны и поджелудочной железы. Изолированный изомальтазный и мальтазный дефицит в литературе не описан, обычно он сочетается с недостаточностью других дисахаридаз — лактазо-мальтазной, сахаразной, изомальтазной и мальтазной. С диагностической целью проводят определение дисахаридазной активности в гомогенате слизистой оболочки кишечника, исследование испражнений и мочи, хроматографическое исследование, рентгенологическое исследование ЖКТ, а также дисахаридный толерантный тест — появление диареи и

159

вздутия живота через 20–30 мин после пероральной нагрузки дисахаридами (например, 50 г лактозы).

Мукополисахаридозы — группа болезней, вызванных аномалиями обмена мукополисахаридов и проявляющихся различными дефектами костной, хрящевой, соединительной тканей. Мукополисахаридозы относят к лизосомным болезням накопления, эта патология возникает при недостаточности лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов. Учитывая сходство клинических и лабораторных данных с другими лизосомными болезнями накопления (например, муколипидозами), окончательный диагноз устанавливают на основе исследования конкретных ферментов в лейкоцитах и/или культивируемых фибробластах кожи. Различают 9 основных типов мукополисахаридозов, развивающихся, как правило, при дефекте одного гена. Описан ряд неклассифицированных мукополисахаридозов с типичным фенотипом и гиперэкскрецией мукополисахаридов с мочой, в этих случаях предполагают вовлечение более чем одного гена. Лечение заключается в пересадке роговицы, хирургической коррекции клапанных пороков сердца, ущемлений нервов, патологической подвижности шейных позвонков для предупреждения компрессии спинного мозга. Заместительная терапия ферментами не результативна, а трансплантация костного мозга даѐт переменные результаты.

ВОПРОСЫ К ГЛАВАМ 4–6

Пояснение. За каждым из перечисленных вопросов или незаконченных утверждений следуют обозначенные буквой ответы или завершения утверждений. Выберите один ответ или завершение утверждения, наиболее соответствующие каждому случаю.

1. Какое из утверждений, касающихся метаболизма липидов, неверно?

(А) Липиды, поступающие с пищей, транспортируются в жировую ткань в составе ЛОНП и хиломикронов

(Б) Свободные жирные кислоты проникают в адипоциты и запасаются в жировых капельках в виде триглицеридов

(В) Запасаемые ТГ гидролизуются гормон-чувствительной липазой, активируемой цАМФ

(Г) Свободные жирные кислоты поступают в просвет капилляров, где нековалентно связываются с альбуминами с образованием липопротеинов и транспортируются в печень

(Д) Жировые клетки не способны синтезировать жирные кислоты из глюкозы и аминокислот.

1. Правильный ответ — Д (см. раздел «Метаболизм липидов» в главе 4). 2. Что из нижеперечисленного не относят к факторам риска атеросклероза?

(А) Гиперхолестеринемия (Б) Повышение уровня гомоцистина (В) Высокий уровень ЛВП

(Г) Анальфалипопротеинемия (Д) Приѐм пероральных контрацептивов

160