6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Дедов_И_И_

Недостаточность гипоксантин фосфорибозилтрансферазы. Полная недостаточность фермента приводит к синдрому ЛЌша–НЊйена, проявляющемуся только у мальчиков повышенной экскрецией мочевой кислоты и уратов, хореоатетозом, умственной отсталостью, спастическими центральными парезами, приступами агрессивного поведения со склонностью к членовредительству. При частичной недостаточности фермента развиваются острый подагрический артрит и нефролитиаз без неврологических проявлений.

фосфорибозилтрансфераза катализирует реакцию: аденозинмонофосфат + дифосфат = аденин + 5-фосфо-Ѓ-D-рибозо-1-дифосфат. Недостаточность фермента приводит к развитию в почках камней из 2,8-дигидроксиаденина. Клинически эта недостаточность проявлятся уролитиазом без гиперурикемии и подагры. Лабораторно определяют камни из 2,8-дигидроксиаденина коричнево-красного цвета (сероватого при высыхании) и округлые коричневатые кристаллы в моче. Для лечения эффективны диета с низким содержанием пуринов и аллопуринол. Без лечения развивается почечная недостаточность.

Недостаточность ксантин оксидазы приводит к развитию наследственной ксантинурии — наследственному нарушению обмена ксантина. Клинически характерны гидронефроз, пиелонефрит и миопатия, а лабораторно — ксантинурия, низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке и моче, отложения кристаллов в скелетных мышцах и ксантиновые камни в мочевых путях.

Недостаточность аденилосукцинат лиазы. Характерны выраженная задержка психомоторного развития, судорожные припадки, мышечная слабость. В крови, СМЖ повышено содержание риботидов сукциниладенозина и сукциниламиноимидазол карбоксамида. У гомозигот развивается тяжѐлая форма аутизма (сукцинилпуринемический аутизм).

Недостаточность миоаденилат дезаминазы — наиболее частая причина метаболических миопатий (мышечная слабость и подѐргивания после физической нагрузки). Недостаточность может быть не только наследственной, но и приобретѐнной (в результате различных нервномышечных заболеваний, например миодистрофий или нейропатий).

Недостаточность аденозин дезаминазы приводит к развитию тяжѐлого комбинированного иммунодефицита.

Недостаточность пурин-нуклеозид фосфорилазы. Этот фермент катализирует реакцию: пуриновый нуклеозид + фосфат = пурин + Ѓ-D-рибозо- 1-фосфат. Недостаточность фермента ведѐт к развитию Т-клеточного иммунодефицита с выраженными неврологическими расстройствами. Кроме Т-клеточного иммунодефицита характерны спастическая диплегия, спастический тетрапарез, поведенческие расстройства, пирамидная симптоматика, гиперрефлексия, высокий риск развития B-иммунобластной

141

злокачественной лимфомы. Лабораторно отмечают гипоурикемию, гипоурикозурию, экскрецию пуринов (особенно инозина и гуанозина) и лимфопению.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Нарушения обмена аминокислот подразумевают генетически детерминированные нарушения их транспорта (в кишечнике или почечных канальцах) или катаболизма. Нарушения катаболизма лейцина в данной главе выделены в отдельную группу. Традиционно различают аминоацидемии и аминоацидурии.

Аминоацидемия — повышенное содержание в сыворотке крови одной или нескольких аминокислот; возникает в результате наследственно обусловленных расстройств обмена аминокислот или нарушения дезаминирующей функции печени. Как правило (но не всегда), аминоацидемия сопровождается аминоацидурией.

Аминоацидурия (аминокислотурЋя) — выведение повышенного количества аминокислот с мочой или наличие в моче продуктов их обмена, в норме не содержащихся в ней (например, кетоновых тел); развивается преимущественно вследствие наследственных нарушений транспорта аминокислот через эпителий почечных канальцев, однако может быть и простым следствием аминоацидемии. Суммарная частота различных урий (включая фенилкетонурию) достигает (по некоторым, скорее заниженным, оценкам) 1:200 новорождѐнных.

Самое распространѐнное исследование для диагностики нарушений обмена аминокислот — количественный и качественный анализ аминокислот в моче (при остром начале заболевания на первом этапе рекомендуют количественное определение аминокислот в крови). Обычно для исследования достаточно одной капли крови или мочи. Серьѐзные и нерешѐнные проблемы в диагностике аминоацидурий — доступная сеть генетического консультирования и тотальный скрининг новорождѐнных (как и ЭКГ для идентификации врождѐнных дефектов ССС).

Лечение аминоацидурий проводят индивидуально (в зависимости от конкретного дефекта). Общие принципы лечения заключаются в назначении диеты с пониженным содержанием белка, даче обильного питья, ощелачивании мочи для предупреждения образования камней, назначении D- пеницилламина (в рефрактерных случаях при цистинурии) и проведении литотомии (по показаниям). Для лечения ассоциированной с рядом аминоацидурий гипераммониемии, а также гомоцистинурии и метилмалоновой ацидурии используют принцип исключения аммиака из цикла мочевины, для чего при гипераммониемии назначают бензойную кислоту и фенилацетат натрия, при метилмалоновой ацидемии — левокарнитин, а при гомоцистинурии — бетаин. Бензойная кислота экскретируется в виде гиппурата (бензоилглицина), а фенилацетат — в виде фенилацетилглутамина. При введении 1 моля бензойной кислоты из организма происходит экскреция 1 моля азота, а при введении 1 моля

142

фенилацетата натрия — 2 молей азота. Синтез гиппурата и фенилацетилглутамина, а также левокарнитин и бетаин препятствуют включению аммиака в цикл мочевины, что уменьшает нагрузку на дефектную ферментную систему.

Основные типы аминоацидемий и аминоацидурий

АлкаптонурЋя (гомогентизинурия) — врождѐнное нарушение обмена фенилаланина и тирозина (недостаточность гомогентизат-1,2-диоксигеназы), характеризующееся экскрецией гомогентизиновой кислоты с мочой. Клинически алкаптонурия обычно проявляется остеоартритами и охронозом (например, коричневатой или голубоватой окраской ушных раковин). При хранении мочи или добавлении щѐлочи моча темнеет (результат образования продуктов полимеризации гомогентизиновой кислоты). Лечение симптоматическое.

Аминоацидурия двухоснЏвная — наследственный дефект транспорта лизина, орнитина и аргинина (но не цистина). Выделяют 2 типа заболевания. Для первого характерны диарея, выраженное отставание в умственном развитии, непереносимость фенотиазинов. Второй тип хорошо изучен у финнов: для гомозигот характерна гипераммониемия, непереносимость белка (лизинурическая).

Аспартатглутаматурия сочетается с умственной отсталостью и гипогликемией.

Ацидурия аргининосукцинатная развивается вследствие недостаточности аргининосукцинат лиазы — фермент цикла мочевины, катализирующий расщепление N-(l-аргинино)сукцината до l-аргинина и фумарата. Напомним, что аргинин — один из продуктов цикла мочевины. Аргинин не относят к незаменимым аминокислотам, но синтез его нарушен при любых нарушениях цикла мочевины. Клинически недостаточность аргининосукцинат лиазы проявляется эпилепсией, атаксией, задержкой умственного развития и поражениями печени. При малейшем подозрении на нарушение цикла мочевины всегда назначают аргинин в дозе 1 ммоль/кг/сут, а при установленном диагнозе аргининосукцинатной ацидурии — в дозе 6 ммоль/кг/сут (что предотвращает развитие гипераммониемии). Следует иметь ввиду, что внутривенное назначение аргинина может приводить к гиперхлоремическому ацидозу.

Ацидурия гидроксиглутаровая проявляется умственной отсталостью, атрофией мозга, мышечной гипотонией, судорогами, непроизвольными движениями, макроцефалией, повторной рвотой. В моче определяют d-2- гидроксиглутаровую кислоту, на ЭЭГ отмечают аритмию.

Ацидурия метилмалоновая — наследственное заболевание, характеризующееся задержкой психического и физического развития, наличием в моче метилмалоновой кислоты, кетоацидозом. По патогенезу различают недостаточность мевалонат киназы, метилмалонил-КоА мутазы, метилмалонил-КоА рацемазы и дефекты метаболизма кобаламина.

143

Мевалонат киназа. Недостаточность фермента клинически проявляется многочисленными дефектами ЦНС, значительным отставанием в росте и развитии, анемией, гепатоспленомегалией, катарактой.

Метилмалонил-КоА мутаза. Недостаточность проявляется B12- резистентной метилмалоновой ацидурией (от бессимптомной до обусловливающей летальный исход сразу после рождения). Клинически характерны эпизоды метаболического кетоацидоза, задержка психического и физического развития, различные неврологические проявления, нейтропения, остеопороз. Лабораторно проявляется непостоянной гиперглицинемией, в моче — метилмалоновая кислота и кетоны с длинной углеродной цепью. Витамин В12 для коррекции бесполезен.

Метилмалонил-КоА рацемаза. Недостаточность этого фермента клинически проявляется также, как и недостаточность мевалонат киназы.

Дефекты метаболизма кобаламина (см. раздел «Недостаточность витамина В12» в главе 2).

Гиперлизинемия возникает при недостаточности бифункциональной аминоадипиновой семиальдегид синтетазы. Клинически характерны умственная отсталость, судорожные припадки, умеренная анемия, вялые мышцы и суставы, возможны эктопия хрусталика и низкорослость. Лабораторно отмечают изменения на ЭЭГ, лизинурию, цитруллинурию, гистидинурию. Такую же клиническую картину отмечают при синдроме мальабсорбции лизина.

Гиперпролинемия — повышенное содержание в крови пролина. Выделяют 2 типа гиперпролинемии. Тип I развивается вследствие недостаточности пролин дегидрогеназы и проявляется аномалиями почек в сочетании с аминоацидурией (пролинурией, гидроксипролинурией и глицинурией); тип II развивается вследствие недостаточности ¦-1-пирролин-5-карбоксилат дегидрогеназы и проявляется умственной отсталостью, судорогами в сочетании с аминоацидурией.

Глицинемия (болезнь гликоколовая, глициноз) — наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена глицина и сопровождающаяся повышенным содержанием глицина в крови и моче, а также кетоацидозом. Известно несколько вариантов болезни. Смерть обычно наступает в раннем детстве. Клиническая картина зависит от наличия или отсутствия кетоацидоза. Общие признаки — агенезия мозолистого тела, адинамия и мышечная гипотония, приступы икоты, периодические миоклонусы, умственная отсталость, слабый крик при рождении. При кетотических формах отмечают рвоту, кетоз, гипераммониемию, тромбоцитопению, нейтропению. При недостаточности пропионил-КоА карбоксилазы (также кетотическая форма) характерно необычное лицо с пухлыми щеками и контуром верхней губы в виде лука Амура. Лабораторно характерны гиперглицинемия, гиперглицинурия, а также снижение экскреции оксалатов с мочой.

Глутарацидурия — наследственное метаболическое нарушение, развивающееся вследствие недостаточности глутарил-КоА дегидрогеназы, флавопротеин-убихинон оксидоредуктазы или других дефектов

144

флавопротеинов. Клинически характерны прогрессирующий метаболический ацидоз, дистония, атетоз, парезы и бульбарные параличи, отставание в развитии, печѐночноклеточная недостаточность, энцефалопатия вследствие глиоза и гибели нейронов в базальных ганглиях.

Глутатионурия развивается при недостаточности €-глутамилтрансферазы, катализирующей перенос глутамила глутатиона на разные аминокислоты и дипептидные акцепторы. Единственный клинический признак — умственная отсталость.

Гомоцистинурия — расстpойство обмена метионина, хаpактеpизующееся выделением гомоцистина с мочой, задеpжкой умственного pазвития, эктопией хpусталика, pедкими светлыми волосами, тенденцией к судоpожным реакциям, анемией, явлениями тpомбоэмболии, ИБС (в последнее время большое значение придают повышению уровню гомоцистина в крови как фактору риска атеросклероза) и жиpовой дегенерацией печени. Существует несколько наследственных форм заболевания. Распространѐнность наиболее частой формы (недостаточность цистатионин синтетазы) — 1 на 100 000 живорождѐнных детей. Суммарная частота всех форм — значительно больше.

Недостаточность цистатион(он) †-синтетазы. Кофактором для этого фермента служит пиридоксин, в связи с чем назначение пиридоксина в больших дозах в ряде случаев может усиливать активность цистатион(он) †- синтетазы и приводить к уменьшению концентрации гомоцистина в крови. Клинически характерны эктопия хрусталика, высокий риск развития инфаркта миокарда, умственная отсталость, марфаноидное телосложение, остеопороз, возможен панкреатит.

Недостаточность N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы.

Характерны умеренная умственная отсталость, высокий риск развития ИБС и другой сердечно-сосудистой патологии, мышечная слабость, а также значительный риск развития дефектов нервной трубки у потомства.

Недостаточность метилкобаламина. Развивается В12-зависимая гомоцистинурия с мегалобластической анемией и тяжѐлой умственной отсталостью, содержание в крови фолиевой кислоты и витамина В12 нормальное.

Иминоглицинурия — наследственный дефект транспорта пролина, гидроксипролина и глицина. Клинически характерны атрофия сосудистой оболочки глаза и сетчатки, отставание в умственном развитии, а лабораторно

— гидроксипролинурия, гиперглицинурия и пролинурия.

Метилакрилацидурия развивается при недостаточности †- гидроксиизобутирил КоА деацетилазы. Клинически характерны дисморфия лицевого скелета; множественные аномалии позвонков, тетрада ФаллЏ, агенезия мозолистого тела. Лабораторно отмечают экскрецию с мочой цистеина и цистамина, конъюгированных с метакриловой кислотой.

Орнитинурия развивается в результате недостаточности орнитин-¦- аминотрансферазы. Характерны начало в детском возрасте, поражения сетчатки, приводящие к слепоте в возрасте 30–40 лет.

145

Синдром ФанкЏни — врождѐнная или приобретѐнная диффузная дисфункция проксимальных извитых почечных канальцев в сочетании с генерализованной гипераминоацидурией, глюкозурией, гиперфосфатурией, а также потерей бикарбоната и воды с мочой (на фоне резистентности к АДГ).

Этиология Наследуемый синдром ФанкЏни с цистинозом или без него

•Цистиноз — наследственная болезнь, обусловленная нарушением транспорта цистина из лизосом с отложением его кристаллов в ретикулярных клетках костного мозга, печени, селезѐнки и лимфатической системы, а также в клетках роговицы и конъюнктивы. Частота — 1:100 000 (в Англии и Франции — до 1:25 000). Различают 3 генетические формы (все ). Клинически характерны отложение кристаллов цистина в роговице и конъюнктиве с развитием фотофобии и эрозий роговицы, ретинопатия, нефропатия с последующей почечной недостаточностью, полигландулярная эндокринная недостаточность, расстройства памяти, миопатия, общая мышечная слабость, рахитоподобные изменения, атрофия мозга на КТ.

•Синдром ЛЏу (cиндром окуло-церебро-ренальный) — наследуемое нарушение обмена инозитол 1,4,5-трифосфата, характеризующееся поражением глаз (катаракта и глаукома), отставанием в умственном развитии, повышением выделения с мочой органических кислот, почечной недостаточностью и витамин D-резистентным рахитом (см. также раздел «Дефицит витамина D» в главе 2).

•Синдром Дента (почечный синдром ФанкЏни с нефролитиазом) Лабораторно характерны гиперкальциурия, фосфатурия и микроглобулинурия.

•Другие причины — болезнь УЋлсона (см. раздел «Избыток микроэлементов» в главе 3), тирозинемия (см. ниже), а также галактоземия, гликогенозы и непереносимость фруктозы (см. главу 6).

Приобретѐнный синдром ФанкЏни возникает на фоне множественной миеломы, амилоидоза, синдрома Шѐгрена, интерстициального нефрита, нефротического синдрома, дисфункции трансплантата почки, гиповитаминоза D, отравления тяжѐлыми металлами (свинец, ртуть, кадмий, стронций), гиперпаратиреоза, гипокалиемии или приѐма просроченных тетрациклинов.

Клиническая картина. Характерны D-резистентный рахит, остеопороз, низкорослость, уремия, гипокалиемия, протеинурия. Естественное течение синдрома ФанкЏни существенно зависит от тяжести и прогноза основного заболевания или заболеваний.

Лечение. Заместительная терапия (препаратами калия, фосфата, витамина D, бикарбоната по показаниям), а также коррекция основного заболевания.

Сульфоцистеинурия — наследственное нарушение обмена серосодержащих веществ при недостаточности сульфит оксидазы. Встречается самостоятельно и в составе комплексного дефицита ферментов при нарушении синтеза специфического (содержащего молибден) кофактора. Клинически характерны

146

остро развивающаяся детская гемиплегия, умственная отсталость, прогрессирующее повреждение головного мозга, миоклонус, атаксия, хореиформные движения, судороги и подвывих хрусталиков. Лабораторно отмечают повышение в моче сульфитов и сульфоцистеина, тиосульфата, а также снижение экскреции неорганических фосфатов. Отмечен положительный эффект при применении диеты с низким содержанием серосодержащих аминокислот (цистин, гомоцистин, метионин). Течение и прогноз чаще неблагоприятные, смерть обычно наступает на первом году жизни, но описаны и более доброкачественные формы.

Тирозинемия — повышенная концентрация тирозина в крови — приводит к увеличению выделения с мочой соединений тирозина, гепатоспленомегалии, узловому циррозу печени, множественным дефектам почечной канальцевой реабсорбции и витамин D резистентному рахиту. Тирозинемия и экскреция тирозила возникают при ряде наследуемых ферментопатий: недостаточности фумарилацетоацетазы (тип I), тирозин аминотрансферазы (тип II), 4- гидроксифенилпируват гидроксилазы (тип III). При отложении тирозин в тканях употребляют термин тирозиноз.

Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при недостаточности фумарилацетоацетазы. Клинически характерны желтуха, рвота, диарея, мелена, гематурия, периферические невропатии и параличи, кровоточивость, анемия, кардиомиопатия, слабость мышц. Лабораторно отмечают тирозинемию (тирозилурию), аминоацидурию, метионинемию и метионинурию, гипогликемию, гипофосфатемию и гипопротеинемию.

Тирозинемия типа II возникает при недостаточности тирозин аминотрансферазы. Клинически отмечают язвенный кератит, явления кератоза и отставание в умственном и физическом развитии.

Тирозинемия типа III (хаукинсинурия) — результат недостаточности 4- гидроксифенилпируват гидроксилазы. Характерны отставание в развитии, эпизоды атаксии, метаболический ацидоз, экскреция хаукинсина, тирозина, 4-гидроксифенилпирувата, 4-гидроксифениллактата, анизоцитоз, сфероцитоз. Катализируемая реакция: 4-гидроксифенилпируват + O2 = гомогентизат + CO2 (кофактор — железо).

Тирозиноз — наследственная болезнь, характеризующаяся отложением тирозина в печени, почках и других органах; проявляется гепатомегалией, рахитоподобными изменениями в костях, поражением почек, геморрагическим синдромом и нарушениями функции ЦНС; вероятно, имрозиноз обусловлен недостаточностью 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы или тирозин аминотрансферазы.

Триметиламинурия развивается при мутациях гена, кодирующего содержащую флавин монооксигеназу 3. Имеющие отвратительный запах триметиламины — продукт кишечного бактериального брожения (субстрат — холин яичного желтка, печени, требухи, сыров, овощей, соевых бобов, гороха; триметиламины содержат морские рыбы). При триметиламинурии эти зловонные соединения выделяются с мочой, потом, выдыхаемым воздухом.

147

Для гомозигот также характерны тахикардия, тяжѐлые гипертензионные кризы (например, после употребления содержащего тирамин сыра).

Триптофанурия. Варианты (все ):

Болезнь Хартнапа — врождѐнное нарушение всасывания триптофана в почечных канальцах (снижается способность к конвертированию триптофана в кинуренин и далее в ниацин) и кишечнике (невсосавшийся в кишечнике триптофан разрушается кишечной флорой с образованием индольных соединений, способных окрашивать мочу в голубой цвет). Клиническая картина характеризуется главным образом признаками недостаточности витамина РР (см. раздел «Дефицит витамина PP» в главе 2), а лечение требует назначения препаратов никотиновой кислоты. Характерны пеллагроподобная фоточувствительная кожная сыпь и преходящая мозжечковая атаксия. В моче повышены концентрации не только триптофана, но и других аминокислот (аланина, серина, треонина, валина, лейцина, изолейцина, глутамина, аспарагина и гистидина). Болезнь Хартнапа следует предполагать при наличии признаков пеллагры без предшествующего гиповитаминоза РР. При изолированном нарушении всасывания триптофана в кишечнике развивается синдром голубой пелѐнки, для которого кроме окрашивания пелѐнок в голубой цвет характерны гиперкальциемия и нефрокальциноз.

Триптофанурия с карликовостью клинически сходна с болезнью

ХЊртнапа, но нарушения всасывания триптофана в кишечнике не происходит (то есть нет повышения экскреции производных триптофана с мочой).

Гипертриптофанемия семейная проявляется суставными болями, отставанием в развитии и глазным гипертелоризмом.

Фенилкетонурия (ФКУ) — врождѐнное заболевание, вызванное нарушением перехода фенилаланина в тирозин вследствие недостаточности фенилаланингидроксилазы и приводящее к задержке психического развития.

Частота. Выявлены значительные этнические и географические различия в частоте разных мутаций при наиболее распространѐнной классической фенилкетонурии. Частота классической формы изменяется — 1:4500 в Ирландии, 1:8000 среди белого населения США, 1:12000 в Италии, 1:16000 в Швейцарии до значительного снижения у таких этнических групп, как афроамериканцы (1:50000), китайцы и японцы, евреи ашкенази. Необычно редко наблюдают фенилкетонурию в Финляндии (реже 1:100000), к 1995 г. было выявлено 4 больных.

Генетические аспекты. Известно более 200 различных мутаций гена фенилаланингидроксилазы. Большинство из них сцеплено с определѐнными гаплотипами полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP) и числа танедемных повторов (VNTR). Главная мутация для славянских народов — R408W/HP 2/VNTR 3. Исследование, проведѐнное в Татарстане, показало существенное различие в частоте этой мутации среди больных фенилкетонурией русской (78%) и татарской (37%) национальностей. Интересно, что среди больных татарской национальности часто (40%)

148

отмечают мутации, характерные для средиземноморских, в том числе тюркских, популяций (R261Q и др.), и не выявлено мутаций, характерных для восточных народов.

Клиническая картина

•Неврологические и психические расстройства проявляются умственной отсталостью и микроцефалией, повышенной возбудимостью в детстве, специфической походкой, осанкой и позой при сидении вследствие повышения сухожильных рефлексов и тенденции к судорогам.

•Специфический мышиный запах тела

•Изменения кожи и волос — гипопигментация, сухость, экзема

•Рвота в периоде новорождѐнности

•Светлые радужки, катаракта

Диагностика. Лабораторные исследования позволяют выявить дефицит гидроксилазы фенилаланина (ФКУ-1), дигидроптеридинредуктазы (ФКУ-2) или дигидробиоптерин синтетазы (ФКУ-3), гиперфенилаланинемию, фенилпировиноградную ацидемию, повышение в моче o- гидроксифенилуксусной, фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот и фенилацетилглютамина. Рентгенологические исследования позволяют определить мозговые кальцификаты.

Лечение

Диета с резким ограничением содержания фенилаланина вводится с момента подтверждения диагноза классической формы заболевания.

Диету следует соблюдать в течение всей оставшейся жизни. Учитывая высокое содержание фенилаланина в белке, полностью исключают продукты животного происхождения (мясо, птица, рыба, грибы, молоко и продукты из них), содержание растительного белка тщательно нормируют с учѐтом массы тела и возраста ребѐнка. Дефицит пищевого белка и микроэлементов, возникающий вследствие длительного применения ограничительной диеты, компенсируют назначением специальных продуктов питания — смесей аминокислот или белковых гидролизатов с низким содержанием фенилаланина. При атипичных формах фенилкетонурии даже строгое соблюдение диеты с низким содержанием фенилаланина плазмы не приводит к предупреждению тяжѐлых неврологических нарушений. Назначение диеты, обогащѐнной тетрагидробиоптерином (кофактор фенилаланингидроксилазы), также не приводит к клиническому улучшению у таких больных.

Лекарственная терапия

•Ноотропные препараты (например, пирацетам) назначают с целью улучшения метаболизма мозговой ткани, поскольку эти препараты стимулируют окислительно-восстановительные процессы и утилизацию глюкозы.

•Для компенсации белковой и витаминной недостаточности при назначении ограничительной диеты используют белковые гидролизаты и аминокислотные смеси, обогащѐнные микроэлементами и витаминами: Лофеналак, Фенил-100, Афенилак (для детей до года),

149

ФенилФри, Тетрафен, Фенил-400 (для детей после года). Дозировки рассчитывают с учѐтом содержания естественного белка в рационе, массы тела и возраста ребѐнка.

•При атипичных формах может быть эффективно введение дигидробиоптерина внутрь или в/в. В резистентных к лечению случаях отмечают некоторый эффект от применения леводопы. Следует помнить, что назначение триметоприма нарушает синтез 7,8- дигидробиоптерина (предшественника тетрагидробиоптерина, кофактора фенилаланингидроксилазы), что может ухудшить состояние больных при атипичной фенилкетонурии.

Генотерапия. Из 3 основных шагов, требуемых для генотерапии при фенилкетонурии, 2 выполнены: получена кДНК, обеспечивающая экспрессию гидроксилазы фенилаланина человека, разработана гидроксилазадефицитная животная модель. Однако векторы для эффективной передачи гена in vivo требуют дальнейшей разработки. Ретровирусные векторы, несмотря на то, что достаточно эффективны in vitro, имеют низкую эффективность передачи in vivo. Рекомбинантные аденовирусные векторы, хотя и полностью успешны на короткое время, не сохраняются в организме больше нескольких недель из-за иммунного ответа.

Течение и прогноз. Своевременно начатое диетическое лечение позволяет избежать развития клинических проявлений классической фенилкетонурии. Необходимо проводить лечение до полового созревания, а по индивидуальным показаниям и дольше. Поскольку женщина, больная фенилкетонурией, не может в носить здоровый плод, показано проведение специального лечения, начатого перед зачатием и продолжающегося до момента родов с целью исключить поражение плода фенилаланином плазмы крови матери.

Беременность. Повышенное содержание фенилаланина в плазме крови матери приводит к разнообразным врождѐнным заболеваниям плода, спектр которых зависит от выраженности и продолжительности повышения. У ребѐнка возможны врождѐнные пороки сердца, аномалии развития головного мозга, внутриутробная и послеродовая задержка роста, широкая переносица с вывернутыми ноздрями при средней концентрации фенилаланина в I триместре, неврологические симптомы при среднем повышении концентрации фенилаланина в течение всей беременности. Женщинам с классической формой заболевания рекомендуют диету с низким содержанием фенилаланина, чтобы достичь концентрации фенилаланина плазмы <360 мкмоль/л ещѐ до зачатия и поддерживать эту концентрацию в течение всей беременности.

Формиминоглутаматацидурия развивается при недостаточности глутаматформилтрансферазы и проявляется отставанием в умственном и физическом развитии, а также мегалобластной анемией.

Цистинурия обусловлена наследственным дефектом ( ) транспорта цистина и двухосновных аминокислот через эпителий канальцев почек (также тонкой

150