цепторов, участвующих в тормозном контроле по принципу обратной связи, либо активирующим влиянием на пресинаптические серотониновые рецепторы как парци-

альные агонисты [hernandes A., Massingham R., 1985].

К соединениям, обладающим гиперкинетической активно-

гическими рецепторами. Нельзя упускать из виду и возможность гуморального механизма, так как эффект нейротропных средств может быть опосредован участием бомбезина, которому приписывается роль физиологического регулятора опорожнения желудка.

При рассмотрении механизмов действия замещенных бензимидазолов необходимо учитывать данные о наличии в желудочнокишечном тракте двух подтипов дофаминовых рецепторов: Di и Da, причем первый сопряжен с аденилатциклазной системой, а второй — нет. Мнения авторов в отношении избирательности действия на Di и Daрецепторы расходятся. К тому же нужно иметь в виду возможность участия в дофаминовом контроле oiaад ре-

норецепторов. Блокатор этих рецепторов лидамидин (гидрохлорид диметилфенил3метиламидинмочевины) эффективен при нарушениях гастродуоденальной моторики.

Нами рассмотрены антагонисты дофаминовых -ре цепторов, однако в литературе имеются данные о воз-

много раз превосходит эффект циметидина. При всем интересе этого сообщения заметим, что указанный препарат еще не подвергся достаточной клинической проверке.

СРЕДСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНУЮ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ(ЦИТОПРОТЕКТОРЫ)

Действие этих средств основано на защите гастродуоденальной слизистой и язвенных дефектов от агрессивного влияния желудочного содержимого. Классические вяжущие и обволакивающие средства в какойто мере отвечают этим условиям, однако их эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является столь нечетко выраженной, что им не придается значения базисных противоязвенных средств. В то же время они находят применение при хроническом гастрите и ряде кишечных заболеваний. Протекторы гастродуоденальной слизистой оболочки можно разделить на 2 группы. К первой принадлежат препараты, действие которых связано с механической защитой слизистой оболочки(пленкообразующие): ко второй относятся средства, влияющие на фи-

зиологические механизмы защиты слизистой оболочки (простагландины).

Пленкообразующие препараты. Сукральфат представ-

ляет собой алюминиевую соль сахарозооктагидрогенсульфата. Это соединение под воздействием низкого рН превращается в особую субстанцию, обладающую клейкими свойствами. Сродство сукральфата к дефектам слизистой объясняется электростатическим взаимодействием, тем

сорбции фермента и снижения концентрации I^ при низких значениях рН [Samloff I. et al., 1985]. Сукральфат не влияет на слизеобразование, не изменяет функции клеточной мембраны, не действует на клеточные органеллы и регенерацию эпителиальных клеток и не улучшает кровоснабжение слизистой оболочки желудка. Назначают Сукральфат по 1 г 4 раза в день за /а часа до еды при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивном гастрите и рефлюксэзофагите.

К рассматриваемой группе местных цитопротекторов принадлежат препараты висмута. Трикалий дицитрат висмута вошел в клиническую практику под названием колло-

идный висмут, или препарат денол. Подобно сукральфату он связывается с гликопротеидами, образуя плотное покрытие на основании язвы или дефекта слизистой. Однако спектр его действия гораздо шире, так как признается, что он угнетает образование пепсина, локально индуцирует синтез эндогенного простагландина ПГЕ.» и, кроме того, очищает поверхность слизистой от пилорического кампилобактера, не чувствительного к циметидину и ан-

тацидам [Elder J., 1986].

Существенно подчеркнуть, что упомянутому микроорганизму некоторые авторы склонны придавать этиологическое значение в происхождении хронического гастрита и язвенной болезни, хотя этот вопрос еще не получил окончательного решения. В то же время имеются данные, что противоязвенный эффект коллоидного висмута реали-

зуется за счет увеличения количества растворимых и связанных мукопротеидов.

Коллоидный висмут применяется для лечения язвенной болезни как в виде таблеток по120 мг 4 раза в день, так и в жидкой форме. При этом 1—2 таблетки растворяются в /з стакана воды, а 1—2 чайные ложки его жидкой формы—в 15—20 мл воды. Прием осуществляется за /г ч до еды и дополнительно через 2 ч после ужина.

В 1985 г. в Милане состоялся Международный симпозиум под девизом «денол — новая концепция в цитопротекции», на котором он был признан как наиболее эффективный препарат данной фармакологической группы. Некоторые участники симпозиума представили терапию коллоидным висмутом в качестве альтернативы применения антисекреторных средств в лечении дуоденальных язв. Однако далеко не все с этим согласны, поскольку коллоидный висмут не лишен побочных эффектов, в том числе способности вызывать энцефалопатию. В связи со сказан-

торов, пирензепина, сукральфата, а в самое последнее время — омепразола и синтетических простагландинов. Надо заметить, что Сукральфат, коллоидный висмут способны усиливать синтез эндогенных простагландинов, что повышает их цитопротективную активность. Сходное действие оказывает карбеноксолон, который, кроме того, стимулируя продукцию защитной слизи, занимает как бы промежуточное положение между упоминавшимися группами цитопротективных средств.

Карбеноксолон (биогастрон) — это пентациклический тритерпен. Его получают из гликозида солодки— глицирризиновой кислоты. Подобно минералокортикоидам он вызывает задержку натрия и воды с усилением экскреции калия. Точно механизм антиульцерозной активности карбеноксолона не установлен. Есть данные, что он усиливает секрецию слизи, которая адсорбирует пепсин и связывает соляную кислоту. Предполагается, что карбеноксолон стимулирует активность коллагена в области язвы и процессы ее эпителизации. Он также повышает захват глюкозамина гликопротеидами.

Применение карбеноксолона ограничивается обилием

побочных эффектов, из которых наибольшее значение имеют отеки и возрастание артериального давления. Эти нежелательные эффекты вместе с довольно выраженной противоязвенной активностью побуждали к поискам его лучше переносимых аналогов. Среди них — центраксат и тепернон. Недавно предложенный сульгликотин (полисульфатированпый гликопептнл), согласно R. Ni;ida (1986), наделен стабилизирующим действием на желудочные лизосомальные мембраны, чем объясняют его антиульцерозный эффект. Однако степень его выраженности подлежит уточнению в процессе клинического испытания.

Карбеноксолон назначают в дозе 50—100 мг 3 раза в день после еды в течение 4—8 нед.

Цитопротективными свойствами наделены и некоторые антисекреторные средства, в частности гексапрозол. В то же время гексапрозол увеличивал слизеобразование в желудке и обогащение его сока протеином, мукопротеидами, сиаловыми кислотами и фукозой. В этом отношении он превосходил карбеноксолон.

В цитозащитном эффекте, повидимому, принимают участие и гуморальные факторы. Так, согласно экспериментальным данным, нейротензин дает цитозащитный эффект при вызываемых стрессом изъязвлениях стенок желудка. Это действие полностью прекращается предварительным введением в желудочки мозга одного из антагонистов дофамина — галоперидола, в то время как агонист дофамина — метилфенидат — вызывал такую же цито-

стагландины, наряду с цитопротективным действием, обладают антисекреторной активностью, мы сочли справедливым рассмотреть их в данном разделе главы. Вырабатываемые в слизистой всего желудочнокишечного тракта простагландины играют важную роль в регуляции процес-

способность покровного эпителия. Эти свойства удалось полностью воспроизвести в условиях экспериментального исследования и клинического применения полученных на протяжении последнего десятилетия синтетических простагландинов, относящихся к двум классам: ПГЕ) и ПГЕ,.

стоятельное значение и проявляется независимо от присущей многим простагландинам антисекреторной активно-

сти [Robert А., 1984; Russel R., 1986]; другая — от-

водит цитопротективному действию второстепенную роль, выдвигая на первое место угнетающее влияние иростагландинов на кислотообразование. S. Sontag (1986), который на основании клинических наблюдений считает, что синтетические простагландины обеспечивают заживление язвы лишь в дозах, снижающих кислотность. Несмотря на альтернативность двух тенденции, мы видим возможность комиро мисса. Вопервых, далеко не все антисекреторные средства являются цитопротекторами; вовторых, оппоненты цитопротектииной концепции сами не отрицают роли простагландинов в поддержании целостно-

не только глубокие геморрагические некрозы, но и поверхностные клеточные повреждения. В противном случае правильнее говорить о гастропротекции. Недавно проведенное R. СаШага и соавт. (1987) сравнительное исследование эффектов одного из дериватовlllha (препарат 1СЕ207000) показало явное превалирование цитозащитного эффекта над антисекреторным(препарат вводился здоровым испытуемым в дозе 1—2 мг в полость желудка и

тигнут при различных путях введения, терапевтическое значение имеет по преимуществу их местное действие на

чае противоязвеиное действие реализовалось при отсутствии должной концентрации препарата в плазме. Это свидетельствует о преобладающем значении его местной

приложении слизистую оболочку желудка от повреждения индометацином. Указанный эффект реализуется путем предотвращения альтерации, а не за счет активизации репаративных процессов. В этом аспекте интересны результаты, согласно которым простагландин Еа вызывает гиперплазию слизистой оболочки желудка за счет удлинения жизни ее клеток, а не путем их образованияde novo. Возможно, что цитозащитное действие простагландинов связано с их влиянием на мембранный фосфолипидный метаболизм, ионный транспорт, макромолекулярный синтез в эпителиальных клетках и улучшение кровоснабжения. Однако эти представления не во всем достаточно аргументированы.

В то же время при оценке механизмов цитозащитного действия простагландинов на слизистую оболочку желудка едва ли следует абсолютизировать роль местных их эффектов. Свойство простагландинов оказывать цитоза-

щитное влияние во многих органах свидетельствует в пользу пх вмешательства в обмен цАМФ и других универсальных модуляторов клеточного метаболизма. Не исключается также, что действие простагландинов опосредовано участием опиатных рецепторов.

В клинической практике нашли применение синтетические аналоги эндогенных простагландинов типа Е иI. Из них назовем мизопростол, который наряду с цитозащитным действием подавляет желудочную секрецию и в дозе 800 мкг/день дает выраженный противоязвенный -эф фект. Сходными свойствами наделен арбапростил, доза которого 100 мкг/день. В самое последнее время предложен риопростил, который в дозе 600 мкг на ночь оказался равным по антиульцерозной активности ранитидину.

СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ РЕПАРАТИВНУЮ РЕГЕНЕРАЦИЮ

Сюда относится целый ряд средств, являющихся представителями совершенно различных фармакологических групп. У многих из них способность стимулировать репаративную регенерацию является скорее теоретически мыслимой, чем строго доказанной у постели больных. Это, в частности, вытекает из отсутствия их убедительного положительного действия при язвенной болезни, хроническом гастрите, циррозе печени и других патологических процессах, в патогенезе которых есть основание придавать значение нарушению репаративной регенерации. Тем не менее на этой группе средств целесообразно остановиться, поскольку они, вопреки не во всем доказанной эффективности, находят довольно широкое клиническое

применение. Следующие далее выводы служат отображением попытки систематизации лекарственных веществ, в той или иной степени влияющих на регенеративные процессы.