давления желудочной секреции[Regardh С. et al., 1985]. По данным С. Cederberg и соавт. (1985), про-

должительность действия однократной дозы омепразола в опытах на животных составляет 2—3 дня. У человека эффект однократной дозы сохраняется в течение суток. У здоровых испытуемых омепразол может в дозе80 мг внутривенно на протяжении10 дней обусловливать ахлоргидрию, не изменяя при этом выработку внутреннего фактора.

Больным с дуоденальными язвами омепразол назначается в течение 4 нед однократно по 20—40—60 мг, за 15 мин до завтрака. Имеются сведения, что в больших

дозах омепразол стимулирует у животных образование карциноидных опухолей. В то же время появились работы о цитозащитпом эффекте некоторых аналогов омепразола (гексапрозол), но клинической апробации они пока не подвергались.

Повышенное внимание, уделенное нами омепразолу, может показаться излишним, поскольку он не вошел еще

вширокую клиническую практику. LLcib, однако, все основания полагать, что это не за горами. Кроме того,

внастоящее время производится активный поиск других

КОНКУРЕНТНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Одним из направлений изыскания эффективных про- тивоязвен-ных средств является синтез конкурентных антагонистов гормонов, действие которых при определенных условиях может способствовать язвообразованию.

К числу таких гормонов, прежде всего, относится гастрин — мощный стимулятор желудочной секреции, опосредованной участием гистамина. Гликомакропептид — продукт расщепления каппа-казеина пепсином — ингибирует действие гастрина. При введении в кровь он резко тормозит вызванную гастрином желудочную секрецию, однако из-за нестойкости препарата его действие непродолжительно. Ввиду этого он не применяется в клинике.

Исходя из принципа подражания терминальной части молекулы гастрина был предпринят синтез его конкурентных антагонистов. В результате был предложен про-

глумид, представляющий собой натриевую соль - ОЬ бензамидо-4-М-М-дипропилглутарами-новой кислоты, близкую по строению к С-пептидному терминалу гастрина.

Несмотря на теоретическую обоснованность - ис пользования проглумида как антагониста рецепторов гастрина и антисекреторного агента, результаты его клинического применения оказа-

лись неоднородными. В то время как в ряде исследований наблюдался положительный эффект у большинства больных язвенной болезнью, другие не обнаружили особых различии в действии проглумида и небольших доз антацидов. Неоднородны и данные о влиянии проглумида на желудочную секрецию. Примечательно, что, вопреки первоначальной оптимистической оценке его противоязвенной активности, интерес к этому препарату быстро угас и сейчас почти не встречается посвященных ему работ. Он

весьма полезных свойств: резко увеличивает объем секреции и выделение бикарбонатов поджелудочной железой, тормозит секрецию соляной кислоты и инкрецию гастрина, снижает перистальтическую активность желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако результаты применения натурального секретина ввиду его нестабильности оказались малоубедительными. Повидимому, значительно более перспективны препараты пролонгированного действия— депосекретин, однако и они пока не нашли широкого применения. Отдельные сообщения об исключительно высокой эффективности секретина при язвенных кровотечениях заставляют думать о том, что поиски оптимальной лекарственной формы секретина будут продолжены.

Выраженное антисекреторное действие оказывает соматостатин. К тому же он стимулирует регенеративную способность слизистой. Механизм его действия окончательно не установлен. Возможно, что его антисекреторный эффект не опосредован простагландинами и не явля-

ется результатом прямого действия на париетальные клетки, а также кровоток в слизистой желудка. Предпринятые в последнее время попытки получения аналогов соматостатина, пригодных для практического использо-

По данным японских авторов, аналог природного кальцитонина — элкатонин — оказывал защитное действие при подкожном введении крысам на всех использованных моделях, в то время как циметидин был не эффективен при повреждениях, вызванных уксусной кислотой.

Необходимо также учитывать влияние гормонов коры надпочечников на пищеварительную систему. Глюкокортикоиды стимулируют секреторную деятельность -же

лудка, уменьшают секрецию слизи и гликопротеидов и замедляют регенерацию слизистой, чем могут провоцировать язвообразование. Минералокортикоиды в этом отношении являются физиологическими антагонистами глюкокортикоидов. На этом основании были предприняты -по пытки лечения язвенной болезни дезоксикортикостерона ацетатом (ДОКСА). Однако они не увенчались успехом в связи с низкой противоязвенной активностью препарата и обилием вызываемых им побочных эффектов.

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНУЮ МОТО-

РИКУ

Воздействие на гастродуоденальную моторику может осуществляться в двух направлениях: гипокинетическом и гииер(про)кинетическом.

На этом основании препараты, рассматриваемые в данном разделе, можно было бы разделить на2 группы. Но однозначная направленность действия присуща только спаз.молитикам. Что касаеюя aural онистов дофамина, ю их эффект скорее можно назвать регулирующим, так как, наряду с гиперкинетическим влиянием на нижний сфинктер пищевода, они могут оказывать расслабляющее действие на иилорический сфинктер.

Спазмолитические средства. Применение спазмол-

нтиков в гастроэнтерологии является одним из самых универсальных фармакотераневтических приемов, направленных на устранение не только гастродуоденальной гиперкинезии, но и спастических явлении по ходу всего пищеварительного тракта, а также желчного пузыря и

желчных протоков.

По механизму действия спазмолитики делятся на 3 группы:

нейротропные, миотропные и смешанного действия.

К нейротропным относятся неселективные холинолитики преимущественно периферического действия. Из отечественных препаратов наиболее эффективен хлорозил, сочетающий спазмолитическую активность с выраженным антисекреторным действием. Однако он еще не вышел на фармакологический рынок. От метацина он отличается большей продолжительностью действия. Различные зарубежные фармацевтические фирмы выпускают большое количество холинолитиков подобного рода (их перечень можно найти в нашей монографии «Холинолитические и адреноблокирующие средства в клинике внутренних болезней», 1978). Из них наиболее близок хлорозилу препарат антренил (оксифенония бромид).

Метацин не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому лучше переносится, чем атропин. Однако ему свойствен общий недостаток синтетических холинолитиков — низкая биоусвояемость при пероральном приеме. В силу этого в дозе 5 мг внутрь метацин действует намного слабее парентерального введения его в дозе 1 мг. Между тем в последнем случае он оказывает антиспастический эффект, даже превосходящий таковой 1 мг атропина. В силу сказанного метацин более всего поле-

зен для устранения острых спастических болей путем внутримышечного или внутривенного введения 1—2 мл 0,1% раствора. Заметим и то, что высшая доза метацина для приема внутрь — 5 мг — явно занижена.

Хлорозил, помимо большей продолжительности действия, выгодно отличается от метацина лучшей биоусвояемостью, а также более выраженным антисекреторным эффектом. При парентеральном введении в дозе 1 мг хлорозил по способности подавлять желудочное кислотовыделение превосходит не только метацин, но и атропин [ГОЛИ-

КОП С. Н., 978].

Атропин остается наиболее широко используемым холинолитиком. Его преимуществом является почти полное всасывание в пищеварительном тракте, что обеспечивает выраженный антисекреторный и спазмолитический эффект при приеме внутрь. В то же время атропин наделен излишне широким спектром активности, что служит источником различных побочных явлений, особенно у женщин и лиц старших возрастных групп.

Оказывая выраженное антисекреторное действие, упомянутые холинолитики, казалось бы, должны быть наделены высокой противоязвенной активностью. В действительности же они оказывают преимущественно симптоматический спазмолитический эффект. Это объясняется относительной кратковременностью их антисекреторного влияния, не превышающего 2—2,5 ч, вслед за чем наступает активизация желудочного сокоотделения. Тем самым сводится на нет достигаемое его транзиторное подавление.

Холинолитическими и миотропными свойствами наделен платифиллин. Он почти не оказывает антисекреторного действия, но наделен довольно выраженной спазмолитической активностью и отличается хорошей переносимостью. Именно этими двумя сторонами объясняется довольно широкое его практическое использование.

и ношпы, которые являются производными изохинолина, выраженное миотропное спазмолитическое действие оказывает одно из производных бензофенона, вошедшее в со-

став баралгина,— галидор (производное циклогептана).

Его можно отнести к препаратам с широким спектром спазмолитической активности.

К спазмолитикам смешанного действия относятся спазмолитин, апрофен, тифен, дипрофен и некоторые другие препараты с весьма умеренным холинолитическим и спазмолитическим действием. Большая эффективность достижима при сочетанном использовании наиболее активных холинолитиков и папаверина или ношпы, в связи с чем были предложены комбинации папаверина с платифиллином: плавефин, палюфин. Однако их эффективность не соответствует ожидаемой ввиду недостаточной дозировки миотроп

ных препаратов и спазмолитика (баралгинкстон и баралгинамид) отличает также препараты баралгин и

средств в настоящее время связывают с их способностью взаимодействовать с потенциалозависимыми Са"каналами при отсутствии прямого воздействия на сократительные белки [Nobuyoshi S., 1985]. Иным механизмом спазмолитической активности наделены ксантиновые производные. Это послужило основанием для создания средств, сочетающих оба пути миотропного действия: алпгерона и силимурина, однако они еще не вошли в широкую практику.

Регуляторы гастродуоденальной моторики. Сюда относятся три препарата: метоклопрамид, домперидон и сульпирид (стр. 48). Все они являются антагонистами дофамина, который подобно норадреналину оказывает на моторику желудка тормозящее влияние. Однако наряду с общностью каждый из упомянутых препаратов наделен определенным своеобразием действия, связанным с различиями химического строения.

Антагонисты дофамина выгодно отличаются от бетанехола, однонаправленно действующих на гастродуоденальную моторику, усиливающих TOHVC и перистальтику и вызывающих во многих случаях нежелательную желудочную гиперсекрецию.

Метоклопрамид (церукал, реглан) влияет в основном на триггерные зоны ствола мозга, давая здесь анти-

того, метоклопрамид повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, расслабляет привратниковый жом и стимулирует пропульсивную перистальтику желудка и тонкой кишки. Его дейсгвис на толстую кишку и желчевыводящие пути неоднородно оценивается в литературе ,и по мнению большинства авторов, не выражено. Назначают метоклопрамид по 10 мг 3 раза в день до еды и на ночь. Вместе с тем метоклопрамид в 5—30% случаев вызывает побочные реакции в виде одурманивания, сонливости, сухости во рту, гиперкинетодистонических явлений, которые хорошо снимаются парентеральным введением кофеина.

Домперидон в отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому не вызывает побочных реакций экстрапирамидного происхождения. В связи с этим он может применяться больными, не переносящими метоклопрамида. Домнеридон повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, усиливает пищеводную и гастродуоденальную моторику, форсирует опорожнение желудка. Он оказывает также противорвотное действие, механизм которого остается неясным[Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д., 1986]. Назначают домперидон по 10—20 мг 3 раза в день до еды.

Сульпирид (эглонил, догматил) наделен выраженной центральной активностью, в связи с чем используется как психотропный препарат. Оказывает некоторое нейролептическое действие, сочетающееся с антидепрессивным и стимулирующим. Он также дает противорвотный и метоклопрамидоподобный эффект. Сульпирид обычно хорошо переносится, но могут наблюдаться побочные явления: возбуждение, тремор, нарушение сна, галакторея.

Одно время сульпирид довольно широко использовался при язвенной болезни, но не оправдал возлагавшихся на него надежд. Сейчас он находит преимущественное применение при психовисце

ральных желудочнокишечных синдромах. Назначают сульпирид по 50—200 мг 3 раза в день до еды.

Некоторые авторы полагают, что замещенные бензимидазолы (метоклопрамид, клебоприд) могут вмешиваться в гипоталамический контроль двигательной активности верхних отделов желудочнокишечного тракта посредством усиления холинергических механизмов, од-