лечения ЯБ наибольшего внимания заслуживают бензимидазолы и простагландины. По его мнению, их более широкое использование для лечения такого рода больных представляется чрезвычайно перспективным.

Применение ингибиторов карбоангидразы для -по давления желудочной секреции имеет в настоящее время ограниченное распространение из-за большого числа проявлений побочного действия (парестезии в конечностях, слабость, головные боли), обусловленных электролитными расстройствами, а также трудностями, связанными с систематическим контролем за изменяющимися показателями кислотно-основного состояния при -дли тельном амбулаторном лечении этими средствами такого рода больных. Однако привлекают внимание материалы J. Contrasin и соавт. (1984), в которых около 400 боль-

ных ЯБ в течение 3 лет получали 20-дневные повторные курсы ингибиторов карбоангидразы в дозе20—30 мг/кг массы тела. При этом 62% больных дуоденальной язвой и 90% (!) лиц с медиогастральными язвами не имели рецидивов заболевания.

Недавно был апробирован новыйMi-рецепторный блокатор — телензепин, который оказался в 25 раз более активным антисекреторным агентом, чем пиренцепин. Однако при назначении 3—5 мг телензепина здоровым лицам он в равной мере резко угнетал секрецию как желудочных, так и слюнных желез, что может ограничить его клиническое использование в будущем у больных ЯБ.

ПРОТЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Среди средств, местно защищающих поверхность язвы от кис-лотно-пептического повреждения и способствующих ее рубцеванию, наибольшее внимание привлека-

ют коллоидный висмут {де-нол) и сукральфат (карафат,

антепсин), выпущенный в Японии в начале 80-х годов. В эту же группу включается карбеноксо-лон, оказывающий лечебный эффект преимущественно при ме-диогастральных

язвах. Кроме того, к протективным средствам относятся

синтетические простагландины (мизопростол и .др),

оказывающие цитозащитное действие. Последнее приписывают также этимизолу, но такого рода его эффект не подтвержден контролируемыми исследованиями. То же относится к целительным свойствам трентала, который, по некоторым данным, активно способствовал заживлению язвенного дефекта. Более убедительными в этом плане

установлена В. Г. Смагиным и соавт. (1987) в соответствии с современными требованиями к сравнительным исследованиям.

ложки его жидкой формы — в 15—20 мл воды. Прием осуществляется за /2 ч до еды и дополнительно через 2 ч после ужина. Антациды и молоко принимаются за час до или после KB из-за нежелательности возникающего взаимодействия. Противопоказаниями к KB служат беременность и почечная патология. Курс лечения составляет 6 нед, причем, по некоторым данным, за этот срок достигается свыше 90% заживления язв. Препарат оказался весьма эффективным даже у больных с дуоденальными язвами, резистентных к циметидину. KB лишен серьезных проявлений побочного действия. Указания на возможность развития висмутовой энцефалопатии не получили в последнее время подтверждения.

Механизм реализации антиульцерозной активности некоторых протективных средств остается не до конца ясным. Сказанное, в частности, относится к КВ. Его противоязвенный эффект связывали со способностью образовывать защитную пленку из бел-ково-висмутового комплекса на поверхности язвы и слизистой оболочки гастродуоденальной области. Однако недавно получены данные, побуждающие иметь в виду и другой аспект его лечебного действия. Речь идет о его способности уничтожать пилорический кампилобактер. Этот микроб представляет собой S-образную спиралевидную бактерию, ко-

пилорического кампилобактера обнаруживаются изменения слизистой оболочки антрального отдела желудка, которые претерпевают обратное развитие после антибактериального лечения. Последнее может осуществляться с помощью антибактериальных средств, но лучшие результаты достигаются назначением КВ.

Высокое постоянство, с которым пилорический кампилобактер выявляется у больных с дуоденальной язвой, позволяет предположить, что инвазия им может иметь определенное значение в этиологии этого заболевания. В пользу такого предположения свидетельствует то, что у 70% больных края дуоденальной язвы образованы желудочным эпителием. В нем в большом количестве обнаруживается кампилобактер [Логинов А. С. и др., 1987]. Важно и то, что язвы желудка склонны развиваться на фоне гастрита типа В, в этиологии которого рассматриваемый возбудитель, по-видимому, также принимает участие.

Таким образом, антиульцерозная активность KB отчасти может быть связана с избирательным действием на рост пилорического кампилобактера. В этой связи заметим, что в недавнее время (1987—1988 гг.) усиленно стал дебатироваться вопрос о патогенетической роли указанного микроба в язвообразовании. Было установлено, что среди больных с дуоденальными язвами, у кото-

рых он был обнаружен, рецидивы в течение одногодичного динамического наблюдения имели место значительно чаще, чем в тех случаях, когда кампплобактер отсутствовал. Повторные обострения заболевания, как правило, сопровождались выявлением кам-пилобактера в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка. Не без оснований предполагается возможность выделения этим микробом, помимо уреазы, фермента муциназы, способной разрушать слизь и тем самым содействовать язпообрззо-

мания, но пока кажется преждевременным кардинально

пилорического кампилобактера в язвообразовании, а, следовательно, и механизм лечебной активности КВ. Как показали контролируемые рандомизированные исследования недавнего времени, KB в дозе 120 мг 4 раза в день может быть успешно использован в случаях двухмесячной безуспешной терапии Нз-рецепторными блокаторами(циметидин, ранитидин). Причем его применение было значительно эффективнее, чем более длительное (до 4 мес) назначение последних в больших дозах (1,2 и 2 г в СУТ- КИ). К исходу этого срока процент зарубцевавшихся язв соответственно составил 94, 65 и 75%, причем различия оказались высоко статистически достоверными[Porro G., Bardhan К., 1987].

Другой протективный препарат—сукральфат (вентер) — назначается в виде курса — 4—6 нед по 1 г за 1 ч до еды и на ночь. При этом отмечено рубцевание до 90% дуоденальных язв. Препарат не обладает абсолютной противорецидивной активностью. Все же она, по сравне-

Впрочем, данное утверждение нельзя считать окончательным.

— на ночь. При таком применении разных по механизму действия селективных средств у части больных удается более длительное время избегать рецидивов и осложнений, Сукральфат лишен проявлений побочного действия (крайне редко — запоры) и поэтому может широко использоваться в амбулаторной практике. У больных дуоденальными язвами, резистентных к циметидину и ранитидину, сукральфат в 79% вызывал полное рубцевание ульцерозных дефектов, подтвержденное эндоскопией [Григорьев П. Я., 1986].

С начала 60-х годов некоторые гастроэнтсрологи не без определенного преувеличения рассматривали карбеноксолон как наиболее важное достижение в лечении больных ЯБ за последние50 лет. Клиникоэндоскопические данные свидетельствовали об относи-

12 нед у больных дуоденальными язвами. Процент заживления последних оказался почти идентичным при дуоденальной (68%) и медио-гастральной (65%) локализации. В лечении последней группы многие отдают предпочтение карбсноксолону, а не цнметидигу. После прекращения терапии рецидивы имеют место у 40—50% больных, однако назначение поддерживающих доз карбеноксо-лона в течение полугода, с постепенным снижением до50 мг в

день, уменьшает число рецидивов вдвое. При пролонгированном применении циметидина частота рецидивов дос-

значении одной из лекарственных форм карбеноксолона — препарата «Caued-S» — процент заживших язв составил 71 при средних сроках рубцевания 36,54= + 1,3 дня.

Очевидно, при дуоденальных язвах с высокой секреторной активностью должен применяться циметидин, а при нормальных и низких секреторных параметрах допустимо назначение карбеноксолона (дуогастрона}. Все же из-за побочных эффектов (гипертония, нарастание массы тела, иногда отеки и гипокалиемия) карбеноксолон в последние годы находит лишь ограниченное применение, поскольку не выдерживает конкуренции с более безопасными препаратами. Пожалуй, лишь при медиогастральных язвах у лиц не старше50 лет он все еще остается средством выбора.

Из других агентов с протективной активностью последнее время привлекают к себе внимание синтетические простагландины. Они оказывают многостороннее действие: увеличивают выработку в желудке бикарбонатов и слизи, толщину образуемого последней слоя защитного геля, улучшают кровоток в гастродуоденаль-ных тканях, тормозят образование соляной кислоты. Наиболее эффективным оказалось применение эндогенныхпро- стагланди-нов (ПГ) Е- и 1-типа или образующихся в слизистой и мышечной оболочках верхних отделов желу- дочно-кишечного тракта их синтетических аналогов. Курсог.ое применение ПГ в течение 4 нед сопровождается достаточно высоким показателем заживления дуоденальных язв (56—92%).

Недавно установлено, что синтетический метиловый эфир ПГЕгмизопростол отчетливо тормозит выделение соляной кислоты и пепсина и одновременно оказывает цитозащитное действие. Мультицентральные исследования показали, что курсовое 4-не-дельное применение 800 мкг мизопростола приводит к рубцеванию76,6% дуоденальных язв. Лишь у некоторых больных на фоне лечения

Скорость заживления медиогастральных язв и болеутоляющий эффект мизопростола и циметидина(в дозе 1200 мг/с\т) оказались идентичными: крайне редко наблюдались проявления побочного действия [RachmiHewitz D., 1986]. Мощный аналог ПГЕ^-арбапростил — в присутствии соляной кислоты превращается в активную15 (I) форму и в дозе 100 мкг внутрь оказывает четкое антисекреторное действие, причем чем ниже значение рН желудочного содержимого, тем резче выражена ачтисекреторная активность препарата. Синтетические ПГ (СПГ) относятся к «мягким» антисекреторным агентам; их при-

Достаточно активным оказался один из вновь созданных представителей СПГ — риопростил. Его назначение больным с дуоденальной язвой в дозе 600 мкг на ночь оказывало четкое болеутоляющее действие, а темп заживления дефектов слизистой оболочки почти совпадал с таковым при использовании 300 мг ранитидина перед сном

[Simon D. et. al., 1986]. Правда, по данным мульти-

центральных исследований (1988) нового синтетического ПГ—тримопростила—он оказался значительно менее эффек-

тивным, чем циметидин [Bard-han К. et al., 1988].

С позиций обсуждения возможной роли пептидов в процессе заживления язвы определенного внимания -за служивают экспериментальные и клинические данные по успешному применению опиоидных пептидов (энкефалины,

эндорфины) и их синтетического аналога— лейцинэнкефалина — даларгина, оказывающего протективное действие на ткани пищеварительного тракта ,и возможно, стимулирующего активную регенерацию дуоденальной слизистой [Смагин В. Г. и др., 1984, 1987]. Внутримышечное курсовое введение 10—15 мкг/кг даларгина дважды в день не сопровождалось никакими побочными проявлениями и, по данным авторов, способствовало заживлению язв. Опиоидные пептиды относятся к разряду регуляторных, или «нейропептидов».

Суммарные данные, касающиеся использования некоторых противоязвенных препаратов селективного и местного лечебного действия представлены в табл. 4. Основные современные проти-воязвенные средства, как антисекреторной, так и протективной цитозащитной -на правленности, при изолированном применении обеспечивают в срок около 6 нед рубцевание примерно 80% язв. Простота применения в сочетании с такой высокой -эф фективностью делает, по мнению ряда авторов, достаточной монотерапию. В пользу ее говорят относительная дешевизна лечения и легкость его реализации в амбулаторных условиях, в том числе при продолжении трудовой деятельности, что за рубежом считается допустимым.

Основные механизмы действия и побочные реакции препаратов селективного и местного действия на слизистую оболочку желудка у больных язвенной болезнью

щсекрецию; увеличивают рвота. Бессонница

щтолщину геля слизи,

нвлияют на ионный транс

всех язв не рубцуются даже при пролонгированной монотерапии. Отсюда принципиальная целесообразность соче-

длительному приему упомянутых средств язвы у большинства больных закрылись после дополнительного назначения пирензепина. Теоретически вполне оправдано сочетание блокаторов Нз-гистаминовых иMi-мускариновых рецепторов с цитопротекторами (сукральфат, коллоидный висмут, синтетические Простагландины).

Применение комплекса противоязвенных препаратов лежит в основе традиционного подхода к фармакотерапии язвенной болезни. Преимуществом его служит общедоступность лекарственных составляющих этого комплекса. Он обеспечивает также быстрое устранение у большинства больных субъективных проявлений заболевания. Дискутабельным остается, в какой степени ускоряется при таком лечении заживление язвы. Однако при использовании достаточно высоких доз невсасывающихся антацидов есть основания считать, что это в известной мере достигается.

Как уже упоминалось, традиционный медикаментозный набор

предусматривает использование 4 группы лекарственных веществ. Однако с патогенетических позиций их антисекреторный эффект приобретает большее значение. Он выражается в уменьшении как кислой, так и щелочной секреции желудка [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978], тогда как концентрация соляной кислоты в его соке существенно не меняется. Обусловленное холинолитиками торможение опорожнения желудка приводит к удлинению эффекта антацидных средств.

Указанные свойства наиболее присущи холинолитикам с преимущественно периферической активностью , и прежде всего, атропину, хлорозилу, метацину. В амбулаторной же практике чаще всего используется экстракт белладонны, а также платифиллни. Последний, однако, почти лишен антисекреторного действия.

Во время возникшего в50—60-х годах текущего столетия «хо-линолитического бума» было испытано мно-

жество атропинопо-добных средств, и сложилось впечатление об -их якобы высокой противоязвенной активности. Однако последующие контролируемые исследования показали, что эффект таких неселективных холинолитиков был почти исключительно симптоматическим. Существенного же ускорения заживления язвы по сравнению с пла-цебо применением этих средств не достигалось.

Среди отечественных гастроэнтерологов общепринято прибегать к средним дозам холинолитиков. Наиболее признанной лечебной рекомендацией при редко -ис пользующемся изолированном их применении является назначение препаратов через час после еды, а при медиогастральных язвах—за 15—20 мин до приема пищи. Терапевтический спектр действия холинолитиков оказывается слишком широким, и при их длительном применении, особенно при попытке увеличить дозу, неминуемо возникают признаки передозировки, увеличивается число общеизвестных побочных проявлений (нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания и др.). Сказанным объясняется, почему неселективные холинолитики как противоязвенные агенты за рубежом оказались почти полностью вытесненными селективным их представителем пирензепином(гастроцепином).

Применяя холинолитики как средства подавления гиперкинетической гастродуоденальной моторики и устранения обусловленных ею болезненных расстройств, целесообразно бывает сочетать эти средства с миотропными спазмолитиками, чем достигается суммация эффектов упомянутых препаратов.

В настоящее время антациды как средства противоязвенной терапии переживают своего рода ренессанс. Имеются сравнительные исследования, что некоторые концентрированные антацид-ные составы, например магальдрат, в достаточных дозах не уступают по эффективности ранитидину — частота рубцевания язв оказалась практически идентичной. Это отчасти может зависеть от цитопротективного (гастропротективного) действия антацидов, реализующегося путем стимуляции синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. W. Domschke и соавт. (1986) считают, что цитозащитное действие антацидов лишь частично может быть обусловлено стимуляцией синтеза эндогенных простагландинов.

Из современных антацидов1 предпочтение отдается

алюми-ниево-магнезиальным смесям [магния оксид, магния трисиликат, алюминия гидроокись, алмагель, фосфа-

люгель). Все они почти не всасываются, назначение их обычно не сопровождается серьезными побочными проявлениями, что позволяет применять их в виде курсов и длительно, как в условиях стационара, так и амбулаторно. Антациды в форме гелей значительно дольше действуют и длительнее связывают соляную кислоту по сравнению с порошковыми препаратами («щелочное время» фосфалюгеля — 35,0±3,5 мин, тогда как натрия гидрокарбоната — около 15 мин).

В свое время была доказана противоязвенная активность высоких доз гелей. Дробное их назначение в суммарном суточном количестве 210 мл приводило к рав-

более целесообразным кажется прием антацидов за 10—15 мин до обычного времени появления эпигастральных болей, которые служат своего рода индикатором пика ки- слотно-пепсического воздействия на язву. Рекомендация

же о приеме на ночь остается в силе.

Новым направлением в применении антацидов является использование препаратов пролонгированного дей-

ствия (Maealdrat, Mylanta II, Novaluzid и др.), уже успешно прошедших клинические испытания. В частности, 70 мл Novaluzid связывают около 600 ммоль H4", a 40

4

мл Mylanta II — более 200 ммоль Н", что является вполне достаточным для обеспечения эффекта.

ют об отсутствии такого лечебного эффекта, что не позволяет выгодно противопоставить антациды другим активным противоязвенным препаратам. Есть также наблюдения, что продолжительное назначение антацидов может приводить к возрастанию желудочного кислотообразования (кислотному рикошету), что, в свою очередь, вызывается возникающей гипер-секрецией гастрина.

дами. Таким требованиям соответствуют минеральные воды курортов Ессентуки (№ 4), Железноводска (Смирновская № 1), Боржоми, Старой Руссы, Джермука, Миргорода и некоторые другие.

Обычно используются слегка подогретые воды (38— 40°С), без газа, что усиливает их антиспастическое действие и уменьшает содержание углекислоты. Не вызывает сомнений, что ряд щелочных минеральных вод является природным антацидом, а потому принимаются больными соответственно тем же временным критериям, что и другие препараты этой группы. Если же такой ориентир, как боли, отсутствует, то при дуоденальных язвах эти воды целесообразнее всего пить через1,5—2 ч, а при медио-гастральных—спустя \^ч—1 ч после еды.

Как неселективные холинолитики, так и особенно антациды способны положительно влиять на такие центральные проявления ЯБ, как желудочная гиперсекреция и гастродуоденальная дис-моторика. Это нельзя с уверенностью отнести к психотропным и некоторым другим,

входящим в состав рутинного противоязвен-ного -ком плекса, средствам. Тем не менее уделим им некоторое внимание, которое оправдывается, пусть не во всем аргументированным, но широким их практическим использованием. Сказанное, в частности, относится к психо-

тропным агентам.

лил) в общепринятых дозах. По-видимому, при их назначении следует скорее рассчитывать на положительное общестимулирующее воздействие на трофические процессы в целом, чем на их местное влияние на саму язву или слизистую оболочку, ее окружающую. Кроме того, по нашим наблюдениям, данные средства несколько повышают желудочную секрецию, нежелательность чего при ЯБ очевидна.

Одно время довольно широкое применение в терапии медио-гастральных и, в меньшей мере, дуоденальных язв получил окси-феррискорбон. Однако за последние годы его значение как про-тивоязвенного препарата явно упало. Это объясняется его невысокой лечебной активностью по сравнению с более современными лекарственными средствами.

Известно, что ЯБ часто сочетается с недостаточностью кар-диального жома и хиатусной грыжей, следствием чего является развитие рефлюкс-эзофагита. По-