5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

Опыт применения кальцитрина в клинике показал эффективность пре­ парата при использовании его в курсовой дозе 45-60 Ед, с разовой дозой 3 Ед и интервалом введения 1 день. Продолжительность курса лечения со­ ставила 1,5—2 месяца, периодичностью - 1 раз в полгода. Зарубежные ав­ торы проводят терапию в основном лососевым кальцитонином в более вы­ соких дозах.

Как и в случае применения других лекарственных препаратов, при пролонгированном назначении кальцитонина наблюдается снижение его терапевтической эффективности. Природа этого явления недостаточно изучена. Дискутируется участие в этом процессе антител (Grauer, 1993), предполагается изменение рецепторного аппарата (Schneider, 1993). В клинической практике вторичную резистентность при применении каль­ цитонина можно избежать, делая интервалы в курсовом лечении не менее 3 месяцев.

Длительное назначение парентерального кальцитонина неудобно для больных. Открыт новый способ назначения лососевого кальцитонина в виде эндоназального спрея, показавший свою эффективность и для лече­ ния стероидозависимых больных бронхиальной астмой. Имеются попыт­ ки использования пероральных форм и суппозиториев (Polatti, 1993). В отечественной практике продемонстрирована эффективность применения в терапии бронхиальной астмы эндоназальной и трансгингивальной фор­ мы свиного кальцитонина - кальцитрина (Баранова, 1991).

ЛИТЕРАТУРА

Арсентьев Ф.В., Наместников В.В., БарковВ.А., Шустов С.С. Влияние ингаляций кальци­ трина на течение кортикозависимой бронхиальной астмы. Тер. арх. 1989,3: 21-23.

Баранова И.А. Нарушения ионтранспортирующих систем при бронхиальной астме и их коррекция кальцитрином. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1991. 25 с.

Берова М.М. Клинико-диагностическая значимость кальциевого нагрузочного тестау боль­ ных бронхиальной астмой. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1989. 21 с.

Гервазиев Д.В. Роль изменений кальцийрегулирующей системы в формировании гиперреактивности бронхов у больных бронхиальной астмой. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1985. 19 с.

Сулейманов С.Ш. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена и пути их коррекции у боль­ ных гормональнозависимой бронхиальной астмой. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1983.23 с.

ЧучалинА.Г. Закономерности обмена кальция у человека при различных патологических процессах. Тер. арх. 1987,1:121-127.

Audran М. Iatrogenic demineralizing osteopathies. Presse Med. 1994, 23 (6): 271-273. Azr'ia M. The Calcitonins.Basel, Karger, 1989.151 p.

BeckerK.L., Silva O.L., Snider R.H. etal. The pathophysiology ofpulmonary calcitonin. In The Endocrine Lung in Health and Disease. Edited by L.Kenneth, A.Becker, F.Gazdar. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1984: 277-299.

80

Copp D. Modem view of the physiological role of calcitonin in vertebrates. In The Effects of Calcitonin in Man. Edited by C.Gennari, G.Segre. Paris, Masson 1983: 3-12.

DeftosL.G., Panthemore J.G. Effects of age and sex on calcitonin secretion. In Calcitonin 1980. Edited by A. Pecile. Excerpta Med. Int. Cong. Ser. 1981, 540:136143.

Findlay D.M., HaussamiS., Sexton P.M., Brady C.L., Martin T.J., Myers D.E. Calcium inflow in cells transfected with cloned rat and porcine calcitonin receptors. Biochim. Biophys. Acta. 1995, 1265 (2-3): 213-219.

FluchmannB., HuffR., Hunziker W., Fischer J.A., Bom W. A human orphan calcitonin receptorlike structure. Biochem.Biophys.Res. Commun. 1995, 206 (1): 341-347.

Grauer A., Reinel H.H., Ziegler R., Raue F. Neutralizing antibodies against calcitonin. Horm.

Metab. Res. 1993,25 (9): 486-488.

Joseph J.C. Corticosteroid-induced osteoporosis. Am.J.Hosp. Pharm. 1994, 51 (2): 188-197. KnouryR.S., WeberJ., Farach Carson M.C. Vitamin D metabolites modulate osteoblast activity by Can52+n0 influx-independent genomic and Can52+n0 influx-dependent nongenomic pathways.

J. Nutr. 1995,126 (6 Suppl.): 1699S-1703S.

Laurian L., Oberman L., Noerer E., Graf E. Antiserotoneigic inhibition of calcitonin-induced increase ofbeta-endorphin, ACTH, and cortisol secretion. J. Neural Transm. 1988,73 (3): 167-176.

Middleton E. Airway smooth muscle, asthma, and calcium ions. J.Allergy Clin. Immunol. 1984, 73 (5 Pt 2): 643-650.

Montouri E., Petez LloretA. Osteoporosis. Detection, prevention and treatment.Medicina B.Aires. 1993, 53(1): 65-76.

Mundy G.R. Visions for the future in osteoporosis research. Osteoporos. Int. 1993, 3 (Suppl.): S29-S34.

Nakamura М., Hashimoto Т., Nakajima Т., Ichii S., Furuyama J., Ishihara Y., Kakudo K. A new type of human calcitonin receptor isoform generated by alternative splicing. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1995, 205 (2): 744-745.

Polatti F., Perotti F., Angelini G.P., Vassellatti D., Rapisardi I. Effects of salmon calcitonin suppositories in he prevention ofbone loss in oophorectomized women. Naturitas. 1993,18 (1): 7376.

Reidl.R., VealeA.G., France J.T. Glucocorticoid osteoporosis. J.Asthma. 1994, 31:7-18. Riestere L., JaquesR. Reduction of increased vascular permeability by calcitonin. Pharmacology.

1970, 3 (1): 53-63.

SchneiderH.G., Raue F., KoppoldA., RufW., ZieglerR. Homologaes desensitization ofcalcitonin receptors and calcitonin-dependent adenylate cyclase inT47D cells. Acta Endocrinol. 1993,128 (4): 373-378.

Stanislawski E.C., Hemandez-GarciaJ., De La Mora-Torres M.C., Abrajan-Polanco Я Lung neuroendocrine structures topography, morphology, composition and relation with intrinsic asthma (non-immune). Arch. Invest. Med. 1981, 12 (4): 559.

UreneP., Abou - SamraA.B., JuppnerH., KongX.F., Lee K., Bringhurst F.R., Segre G.V. Mode of action of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related peptide (PTHrP) in target organs. Ann.EndocrinoI.Paris., 1991, 55 (5): 133-141.

Ward M.J. Inhaled corticosteroids - effect on bone. Respir. Med. 1993, 87 (Suppl. A): 33-35.

81

Роль эозинофилов впатогенезе бронхиальной астмы

В настоящее время признано, что в основе патогенеза бронхиальной

астмы (БА) лежит хроническое воспаление слизистой бронхов, где замет­ ную роль играют эозинофилы (Bousquet et al., 1990; Kay, 1991; Corrigan et al., 1992). Эозинофил является ключевой клеткой в возникновении повреж­ дения эпителия бронхов (Filley et al., 1982; Gleich et al.,1985; Kroegel,1990; Busse et al., 1992). Эозинофильные гранулы являются источниками боль­ шого количества провоспалительных и токсических продуктов, которые приводят к деструкции и десквамации эпителиальных клеток бронхов, по­ вышают проницаемость сосудов, вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов (Gorski et al.,1989).

Астма —хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся эозинофилией периферической крови, ткани бронхов и мокроты (Ellis,1908; Huber et al.,1922; Dunhill,1960; Frigasetal.,1986). Однаковтечение многих лет роль эозинофилов в патогенезе БА оставалась неясной. В последние годы улучшение техники выделения эозинофилов и развитие экспериментальных моделей на животных (Kroegel,1990) привели к луч­ шему пониманию потенциальных функций и эффектов этих клеток в ре­ акциях гиперчувствительности, таких как астма.

Эозинофилы были обнаружены Jones в 1846 г. и повторно открыты Ehrlich в 1879 г. В 1922 г. Ellis описал связь эозинофилии крови и тканей с БА. В классической статье по патологии астмы Huber и Koessler обратили

82

особое внимание на массивную эозинофилию крови и ткани легких боль­ ных, умирающих на высоте астматического статуса. Этот феномен произ­ вел на них такое впечатление, что они писали: “Совпадение эозинофилии мокроты и крови у одного и того же индивидуума, по-видимому, является патогномоничным симптомом астматического состояния... Эта тканевая эозинофилия является феноменом, имеющим далеко идущие последст­ вия, который, по нашему мнению, если будет понят полностью, бесспор­ но намного облегчит выяснение патогенеза астмы”. В 30-х годах XX в. P.Kallos и L.Kallos отметили выраженную бронхиальную эозинофилию сен­ сибилизированных морских свинок, которым вводили аэрозоль антигена, и наблюдаемую у умерших от БА людей. В 1975 г. Horn et al. обнаружили у больных БА обратную корреляционную зависимость между количеством эозинофилов в периферической крови и значением FEV,. Хотя это наблю­ дение можно интерпретировать по-разному, но самая простая гипотеза за­ ключается в том, что эозинофил вносит свой вклад непосредственно в па­ тофизиологический процесс, ответственный за БА (Frigas et al.,1986).

Эозинофилы - это неделящиеся гранулярные клетки, которые, как и другие полиморфно-ядерные лейкоциты, происходят из единой стволо­ вой клетки костного мозга под влиянием нескольких выявленных факто­ ров роста или колониестимулирующих факторов, вырабатываемых Т-хел- перами и клетками соединительной ткани (эндотелиальными клетками и фибробластами). Они включают интерлейкин-3 (ИЛ-3), интерлейкин-5 (ИЛ-5) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов и моноцитов - ГМ-КСФ (Rothenbeig et al.,1989; Holgate et al.,1991; Woolley et al.,1994). У людей инъекция интерлейкина-2 (ИЛ-2) также стимулирует выраженную эозинофилию (Holgate et al.,1991).

Эозинофилы составляют от 1 до 4% лейкоцитов, видимых в нормаль­ ном мазке крови. В абсолютных числах за норму принято от 120 до 350 эозинофилов в 1 мм3. Однако число эозинофилов у здоровых людей имеет тенденцию варьировать. Более того, отмечается определенный суточный ритм с максимумом, приходящимся на ночные часы, а минимумом - на утренние (Хэм и др.,1983).

При светооптическом исследовании диаметр эозинофилов составляет 12—17 мкм; они обычно несколько крупнее, чем нейтрофилы. Их ядра, как правило, состоят из двух долек, которые бывают связаны нитью. Грубые глыбки хроматина в ядрах эозинофилов не столь плотно упакованы, как в нейтрофилах, и поэтому эозинофилы окрашиваются менее интенсивно. Контуры эозинофилов несколько неровные из-за редких псевдоподий. В цитоплазме много характерных крупных сильно преломляющих свет ф а-

83

нул, которые, как правило, имеют красный или оранжевый цвет. На слабоокрашенных мазках их цвет может быть ближе к розовому или грязно­ синему. Даже в плохо окрашенных мазках их можно отличить от гранул нейтрофилов, так как они более многочисленны - кажется, что клетки набиты ими, а также и потому, что эти гранулы отчетливо крупнее и силь­ нее преломляют свет.

При электронно-микроскопическом исследовании в двудольчатых ядрах эозинофилов каких-либо особых черт не выявлено, за исключением того, что, как и в нейтрофилах, конденсированный хроматин распределен по пе­ риферии внутренней поверхности ядерной оболочки. Основное своеобра­ зие их цитоплазмы заключается в наличии специфических гранул. Эозино­ филы человека содержат примерно 200 гранул на клетку (Lee, 1989). Это овальные, окруженные мембраной гранулы длиной 0,5-1,5 мкм и шири­ ной 0,3—1 мкм. В незрелых эозинофилах они состоят из гомогенного ма­ териала значительной плотности. В зрелых эозинофилах некоторые гра­ нулы все еще содержат в своих центральных частях плотные тельца крис­ таллической структуры, часто имеющие форму неправильных прямоуголь­ ников. Тельца иногда занимают больше половины гранулы, иногда мень­ ше. Гранулы содержат большое количество основных протеинов (Gleich et al., 1985; Lee,1989), а также ферментов, обнаруживаемых в азурофильных гранулах нейтрофилов. Поэтому считают, что в эозинофилах специфичес­ кие гранулы являются лизосомами. В цитоплазме обнаружены также мел­ кие округлые гранулы диаметром 0,1-0,5 мкм. Они гомогенны по струк­ туре и содержат основную долю арилсульфатазы В и кислой фосфатазы клеток (Gorski et al.,1989). Аппарат Гольджи и митохондрии - единствен­ ные органеллы, обнаруживаемые в эозинофилах; остальные почти не пред­ ставлены.

Продолжительность жизни эозинофилов составляет 10-12дней. Поки­ нув костный мозг, где они образуются и созревают в течение 3-4 дней, эозинофилы несколько часов циркулируют в крови (период их полужизни составляет 3-8 часов). Затем, подобно нейтрофилам, они покидают кро­ вяное русло и уходят в ткани, главным образом в легкие и желудочно-ки- шечный тракт, где остаются в течение нескольких дней. Таким образом, эозинофилы являются прежде всего тканевыми клетками, что затрудняет изучение их функциональных особенностей. На один циркулирующий эозинофил приходится примерно 50-200 эозинофилов в костном мозге и 100 в тканях (Schatz et al., 1982). Уровень циркулирующих эозинофилов зависит от суточного ритма секреции гидрокортизона (Хэм, 1983).

84

Характерное включение эозинофилом красных красок, таких, как эо­ зин, является результатом содержания высокоосновных белков, хранящих­ ся в секреторных гранулах. Пять из них выделены и подробно описаны.

Большой основной протеин (БОП) получил свое название потому, что составляет приблизительно 55% от остальных протеинов, содержащихся в гранулах, и занимает сердцевину кристаллоидов больших гранул (Frigas et al., 1986). БОП также был обнаружен в секреторных гранулах базофилов, но в меньших количествах. БОП - высокоосновной белок с pH 10,9. БОП человеческих эозинофилов имеет молекулярный вес около 10 кД (Weller, 1984) и включает 117 аминокислот с 9 полуцистеинами как с гид­ рофильными, таки с гидрофобными доменами. Высокая основность БОП связана с большим количеством аргининовых остатков. Значительное чис­ ло сульфгидрильных групп придает этой молекуле склонность прилипать к поверхности (Holgate et al.,1991). Эти качества делают его похожим на белки различных животных ядов (токсины змеиного яда) и компоненты комплемента (Kroegel,1990), что предполагает сходство их действия. БОП обладает свойством полимеризации и агрегации, что обусловливает его цитотоксичность к различным типам животных клеток. Кроме того, БОП токсичен для Schistosoma mansoni (Holgate et al., 1991) и некоторых других паразитов in vitro, включая личинки Trichinella spiralis, амастиготы и эпимастиготы Tripanosoma cruzi. С помощью кроличьих поликлональных ан­ тител против человеческого БОП было показано, что большие количества этого эозинофильного продукта были обнаружены в подслизистом слое, эпителии и слизи просветадыхательных путей у больных, умерших во время астматического приступа. Было также выявлено, что БОП является цитотоксичным для бронхиального эпителия человека и морской свинки, вы­ зывая повреждение эпителиального покрова бронхов (Laitinen et al., 1985). Способность БОП повреждать эпителий бронхов зависит от дозы и про­ должительности действия (Frigas et al., 1991). Считают, что деструкция и десквамация бронхиального эпителия может привести к бронхиальной ги­ перреактивности - БГР (Barnes, 1989; Raeburn et al., 1994). Было показано, что повышенная концентрация БОП в мокроте (Kroegel,1990) и бронхо­ альвеолярном лаваже -БАЛ (Wardlaw et al.,1988) может иметь диагности­ ческое значение для оценки тяжести БА. При этом содержание БОП кор­ релирует с содержанием эозинофилов в этих субстратах, активностью за­ болевания и БГР, измеренной с метахолином (Coyle et al.,1994). Методом иммунофлюоресценции были зафиксированы экстрацеллюлярные депо­ зиты БОП в зонах повреждения бронхиального эпителия, в слизистых пробках и в легких больных, умерших от астматического статуса (Filley et al., 1982; Frigas et al.,1991). Эта субстанция также может дегранулировать

85

базофилы человека и тучные клетки (Gorski et al.,1989). БОП может нео­ братимо связываться с С4ЬЗЬ на поверхности эритроцитов и за счет взаи­ модействия путем коагуляции ингибирует свертывание цельной крови (Holgate etal., 1991).

Эозинофильный катионный протеин (ЭКП) также высокоосновной (pH больше 11,0) и богатый аргинином белок. Он локализован в матриксе гра­ нул эозинофилов. ЭКП существует в трех антигенозависимых формах с молекулярным весом от 18 до 21 кД. Его N-концевые остатки с 59 амино­ кислотами имеют тесную близкую гомологию с панкреатической рибонуклеазой человека. ЭКП синтезируется из депо гранул как одноцепочечный белок 22 кД, который затем переходит к 18-20 кД перед депонированием в гранулах (Gleich et al.,1985; Holgate et al.,1991). ЭКП содержит 2,5 моль цинка на моль белка. При секреции ЭКП подвергается структурным из­ менениям, которые могут быть обнаружены с использованием специфи­ ческих моноклональных антител (Holgate et al.,1991). Секретированная форма ЭКП обнаружена рядом с активированными эозинофилами в коже, желудочно-кишечном тракте, сердце и селезенке. ЭКП, также как и БОП, обладает цитотоксичностью к паразитам и к животным клеткам, включая эпителий бронхов, базофилы, тучные клетки и нейроны (Frigas et al.,1991). Предполагается, что повреждение нервных клеток может играть роль в развитии БГР. Рибонуклеазная активность ЭКП не объясняет его цитолитическое действие, однако может внести вклад в его нейротоксичность при инъекции в ликвор. Кроме того, ЭКП вызывает ингибирование пролифе­ рации лимфоцитов, индукцию ионных каналов в искусственных липосомах, антикоагуляцию через связывание фактора XI и ингибирование функ­ ции стрептокиназы и гепарина (Holgate et al.,1991). Бактерицидная фер­ ментативная активность ЭКП не известна. При контакте с аллергеном у многих больных астмой отмечается высокий рост ЭКП в сыворотке, со­ пряженный с ухудшением функции легких и параллельным падением со­ держания эозинофилов в крови (Griffin et al., 1991; Ferguson et al.,1995). Пик ЭКП обычно регистрируется примерно через 15 мин после максимально­ го снижения пикового экспираторного потока. У больных, у которых от­ мечается поздний астматический ответ (ПАО), был зарегистрирован 10кратный подъем концентрации ЭКП в лаважной жидкости. Это показы­ вает, что дегрануляция эозинофилов происходит во время ПАО (Holgate et al.,1991). Активность эозинофилов может быть измерена концентрацией ЭКП в мокроте или сыворотке (Bousquet et al.,1990; Griffin et al.,1991; Virchow etal.,1993; Ferguson etal., 1995). Исследования, проведенные у боль­ ных БА, показали связь уровня ЭКП сыворотки с тяжестью и природой

86

заболевания, особенно в связи с ПАО и астмой физического усилия (Zimmerman et al., 1993; Wever et al., 1994).

Эозинофильная пероксидаза (ЭПО) - высокоосновной белок (pH боль­ ше 11). Она встречается в виде мономера с молекулярной массой 75 кД и димера 150 кД. ЭПО обладает способностью к полимеризации и агрега­ ции. Этим она отличается от миелопероксидазы (Gorski et al.,1989). Боль­ шинство свойств ЭПО зависит от ее ферментативной природы. Она за­ метно ингибируется 3-амино-1,2,4-триазолом. Это означает, что ее можно исследовать в присутствии миелопероксидазы (Holgate et al.,1991). В при­ сутствии Н20 2и галогенов ЭПО формирует с ними потенциальную цитотоксическую систему, эффективную против вирусов, бактерий, паразитов, грибков, опухолевых клеток и пневмоцитов (Gorski et al.,1989), вероятно, через образование гипогалогенной кислоты (Holgate et al.,1991). ЭПО мо­ жет индуцировать дегрануляцию тучных клеток и разрушение фагоцитар­ ных рецепторов на нейтрофилах и инактивировать лейкотриены (Gorski et al.,1989). Она также может привлекать макрофаги для более эффектив­ ного уничтожения микроорганизмов и связываться с поверхностью нео­ пластических клеток, делая их восприимчивыми к опосредованному мак­ рофагами цитолизу (Holgate et al.,1991). Высвобождение ЭПО из эозино­ филов низкой плотности происходит при их инкубации с анти-IgE чело­ века (Gorski et al.,1989).

Эозинофильный нейротоксин (ЭН) получил свое название потому, что он вызывает характерные неврологические поражения (феномен Гордо­ на) с поражением мозжечка, моста и спинного мозга при инъекции в ликвор или головной мозг кроликов или морских свинок. ЭН был очищен до гомогенности и было показано, что его молекулярный вес 17,4 кД. Струк­ турная гомология ЭН с рибонуклеазами человека указывает на их общеге­ нетическое происхождение. Этот белок имеет близкую гомологию с ЭКП. Хотя ЭН является цитотоксичным для шистосомы, он менее токсичен, чем ЭКП, при убивании личинок Trichinella (Holgate et al.,1991). ЭН не иссле­ дован в отношении его повреждающего действия на эпителиальные клет­ ки человека.

Эозинофильный протеин X (ЭПХ) - основной белок с молекулярным весом 18 кД. Он также может индуцировать феномен Гордона (развитие атаксии и специфическую деструкцию клеток Пуркинье в мозжечке после инъекции в желудочки мозга морских свинок). Молекулярные характери­ стики у ЭПХ и ЭН одинаковы. Предполагается, что ЭПХ и ЭН могут быть идентичны (Gorski et al.,1989). Повреждение периферических нервов в бронхах этими белками может привести к гиперреактивности, но роль ЭПХ и ЭН при астме остается неизученной (Frigas et al., 1986).

87

Эозинофильная лизофосфолипаза (фосфолипаза В) - белок 17 кД, свя­ зан с мембранами базофилов и эозинофилов, также называется кристал­ лами Шарко—Лейдена (КШЛ). КШЛ - продолговатые гексогональные кристаллы, обнаруженные более ста лет назад в ткани легких и мокроте, в основном при астме и эозинофильной пневмонии (Weller, 1984). КШЛ не играют важной роли в механизме астматических реакций и их наличие не имеет большой ценности в диагностике обструктивных болезней легких.

До недавнего времени эозинофилы считались провоспалительными

Таблица 1

Эозинофилы как модуляторы аллергических реакций

клетками, потому что они содержат некоторые субстанции, инактивиру­ ющие медиаторы аллергических реакций (табл. 1) (Gorski et al.,1989).

Эозинофилы могут продуцировать медиаторы воспаления, такие, как фактор активации тромбоцитов (ФАТ), ФАТ-acether и лейкотриен С4 (ЛТС4) (Gorski et al.,1989; Kroegel et al., 1992), вызывающие бронхоконстрикцию и повышение проницаемости сосудов. Эозинофилы также содер ­ жат специфическую коллагеназу, разрушающую коллаген типа 1 и 3. Втой же степени, что и нейтрофилы, они могут высвобождать кислородные ра­ дикалы. Наличие ЭПО и галогенов резко повышает их цитотоксичность (Gorski et al.,1989).

Эозинофилы человека содержат микросомальную циклооксигеназу на­ ряду с концевыми ферментами этого окислительного пути, приводя к об­ разованию и высвобождению простагландина Е2(ПГЕ2) и ПГ12(простациклин). Эозинофилы человека также обладают активностью 5- и 15-ли- поксигеназы (Holgate et al.,1991). В противоположность нейтрофилам че­

88

ловека, которые высвобождают дигидроксикислоту JITB4 в качестве их основного 5-липоксигеназного продукта, эозинофилы человека преиму­ щественно образуют и секретируют JITC4 и лишь небольшое количество JITB4. В соответствии с концепцией лейкоцитарного примирования (leukocyte priming) способность эозинофилов высвобождать JITC4 резко повышается, если эти клетки до этого подвергались воздействию хемотаксического стимула, такого, как JITB4 или ФАТ, или они предварительно активировались под действием разнообразных факторов, таких как ИЛ-5, ИЛ-3 и ГМ-КСФ (Woolley et al.,1994; Venge,1995).

Эозинофилы человека обладают необходимым ферментом ацетилтрансферазой, необходимым для синтеза ФАТ из плазмалогенового предшест­ венника лизо-ФАТ. Активированные эозинофилы генерируют значитель­ ное количество ФАТ как с IgG-, так и с IgE-сигналом, хотя количество медиатора, высвобождаемого из этой клетки, составляет лишь от 5 до 10% от синтезированного. Помимо того, что ФАТ высвобождается из активи­ рованных эозинофилов, он усиливает секрецию этого лейкоцита. При этом клетки, полученные из периферической крови больных астмой, являются более чувствительными, чем клетки от здоровых контрольных испытуе­ мых. Недавно выполненные исследования указывают на то, что секреция медиаторов, индуцированная ФАТ, требует взаимодействия со специфич­ ными рецепторами на эозинофилах, конкурентным антагонистом кото­ рых может быть селективный антагонист WEB 2086 (Holgate et al.,1991).

Эозинофилы человека, совместно с диспергированными эпителиаль­ ными клетками трахеи, обладают способностью генерировать моно- и дигидроксикислоты арахидоновой кислоты с использованием 15-липокси­ геназного пути. Хотя имеются некоторые сомнения в отношении того, активируется ли 15-липоксигеназа в эозинофилах при физиологических условиях, присутствие заметных концентраций 15-гидроксиэйкозатетра- еновой кислоты (15-ГЭТЕ) в БАЛ от больных атопической астмой, а так­ же трехкратное увеличение концентрации этого медиатора после прово­ цирования аллергеном указывают на ее in vivo образование в воспаленных астматических дыхательных путях (Holgate et al.,1991).

Совместно с другими гранулоцитами эозинофилы обладают активным пентозомонофосфатным шунтом для образования реактивных видов кис­ лорода. Почти любой стимул, который высвобождает возникшие из гра­ нул и вновь образовавшиеся липидные медиаторы из этой клетки, также образует супероксид. Образование супероксида эозинофилами тесно свя­ зано с активацией фосфатидилиноситолового цикла, что подчеркивает важное значение этого биохимического пути в контроле медиаторных функций этой клетки (Holgate et al.,1991).

89