5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

Каждая из трех перекрещивающихся петель включает в себя один из органов-мишеней кальцитропных гормонов и четыре контролируемых компонента: кальций, кальцитонин, паратиреоидный гормон, актив­ ный метаболит витамина D - l,25(OH)2D3. На левой половине рисунка представлены физиологические реакции, которые повышают уровень кальция плазмы, правая - реакции, вызывающие снижение кальция плаз­ мы. В норме уровень кальция незначительно колеблется (около 3% в те­ чение суток). Снижение концентрации кальция вызывает увеличение се­ креции паратгормона и уменьшение секреции кальцитонина. Эти изме­ нения секреции гормонов ведут к увеличению резорбции костей, сниже­ нию экскреции кальция почками и увеличению абсорбции данного эле­ мента в кишечнике через стимуляцию образования l,25(OH)2D3 паратгормоном. Как следствие этого, уровень кальция плазмы увеличивается и превышает физиологическую концентрацию, тем самым ингибируя сек­ рецию паратгормона и стимулируя секрецию кальцитонина. Эти измене­ ния концентрации гормонов тормозят резорбцию костей, повышают экс­ крецию кальция почками и уменьшают абсорбцию в кишечнике. Данная схема не только показывает взаимосвязь элементов системы, контроли­ рующих минеральный обмен в норме, но и позволяет предвидеть, как будут влиять на данную систему патогенетические механизмы и адаптив­ ные реакции, вызванные болезнью или различными видами терапии.

Кальцитонин, гипокальциемический гормон, секретируется С-клет- ками щитовидной железы, а также APUD-клетками, расположенными в различных органах человека (например, желудочно-кишечном тракте, легких). Удельное количество кальцитонина в APUD-системе легких не­ велико, но в пересчете на вес всего органа оно значительно превышает секрецию в щитовидной железе .

Основным стимулом к выделению кальцитонина является повышение концентрации кальция в крови, особенно его ионизированной формы. Гормон стабилизирует концентрацию кальция (а также фосфора), умень­ шая остеокластическую резорбцию кости и увеличивая экскрецию с мо­ чой. Кальцитонин ингибирует не только спонтанную костную резорб­ цию, но и остеолиз, стимулированный паратиреоидным гормоном, ви­ тамином D и другими факторами.

Кальцитонин влияет на органический состав костей, подавляя распад коллагена, что проявляется уменьшением экскреции оксипролина с мо­ чой. Считается, что особо важную роль кальцитонин играет в период активного роста организма, во время беременности и лактации, когда по­ требность тканей в кальции возрастает. При анализе гипокальциемического действия кальцитонина было отмечено увеличение экскреции каль­

70

ция с мочой: кальцитонин тормозит тубулярную реабсорбцию или увели­ чивает клиренс кальция, фосфора, натрия и калия . Известно, что каль­ цитонин тормозит желудочную секрецию. В свою очередь, гормоны же­ лудочно-кишечного тракта (гастрин, глюкагон, соматостатин и др.) яв­ ляются мощными стимуляторами секреции кальцитонина, что исполь­ зуется при изучении механизма действия кальцитонина в диагностичес­ ких тестах.

Уровень кальцитонина выше у мужчин, чем у женщин. С возрастом его продукция снижается, особенно уженщин. На уровень кальцитонина ока­ зывают воздействие стрессорные ситуации; фармакологические препара­ ты, например, этанол, сульпирид, пентагастрин и агонисты бета-рецеп­ торов повышают количество эндогенного кальцитонина в крови, а циметидин, соматостатин снижают его ( Azria, 1989).

Рецепторы кальцитонина выявлены во многих тканях организма чело­ века. Так, например, выявлено связывание кальцитонина в тимусе, лег­ ких, мышечных клетках гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, ги­ поталамусе, лимфатических узлах, печени, надпочечниках, поджелудоч­ ной железе, сердце, эритроцитах и др. В настоящее время описаны три изоформы рецепторов (Nakamura, 1995). Они принадлежат к новому се­ мейству рецепторов, связанных с G-белками (Fluchmann, 1995). При их активации наблюдаются повышение концентрации цАМФ и стимулиро­ вание фосфоинозитидного обмена, приводящего к росту внутриклеточ­ ного содержания кальция. Описан рецепторактивируемый путь входа вне­ клеточного кальция для поддержания концентрации этого иона на необ­ ходимом уровне (Findlay, 1995).

Функциональным антагонистом кальцитонина является паратиреоидный гормон, который секретируется паращитовидными железами. Одна­ ко эти гормоны не оказывают прямого влияния друг на друга. Непрямое взаимодействие сводится к противоположному их влиянию на уровень кальция в каждый данный момент времени. При понижении кальция в крови ниже физиологической нормы он активирует резорбцию кальция в костной ткани и уменьшает его секрецию в почках. Паратгормон стиму­ лирует (непосредственно и через гипокальциемический эффект) пре­ вращение 25(OH)2D3 в l,25(OH)2D3 в почках и вызывает активацию ре­ зорбции кальция в тонком кишечнике. Следует отметить, что при дли­ тельном введении препаратов кальцитонина околощитовидные железы функционируют нормально, и при медуллярном раке щитовидной желе­ зы, когда в крови постоянно повышена концентрация кальцитонина, не возникает гиперпаратиреозов.

71

Экстрацеллюлярная концентрация кальция (ионизированной фор­ мы) является важнейшим регулятором секреции гормона. Другие факто­ ры влияют на секрецию паратиреоидного гормона только опосредован­ но: фосфор плазмы, находящийся в комплексе с кальцием, pH артери­ альной крови, изменяющий степень связывания кальция с альбуминами (в норме около 50%). Экстрацеллюлярная концентрация магния качест­ венно подобным же образом влияет на секрецию, однако физиологичес­ ки менее значима. Остается неясной физиологическая необходимость активирующего секрецию паратгормона эффекта бета-агонистов, простагландинов, гистамина.

Эти вещества, так же как и сниженная концентрация в крови ионизи­ рованного кальция, стимулируют продукцию цАМФ в паратиреоидных клетках in vitro и в связи с этим опосредованно влияют на секрецию пара­ тиреоидного гормона.

Рецепторы паратиреоидного гормона принадлежат к тому же семейст­ ву, что и рецепторы кальцитонина. При их стимуляции происходит ак­ тивация аденилатциклазы и фосфолипазы С (Urena, 1991).

Действие витамина D опосредуется через несколько метаболитов. На­ иболее важный из них 1,25(OH)2D3. Основной эффект этого метаболита - увеличение абсорбции кальция в кишечнике, которое способствует мине­ рализации кости и вовлекает витамин D в поддержание баланса кальция (Azria, 1989). Однако места связывания 1,25(ОН)2 D3определены также на клетках паращитовидных желез, костей, поджелудочной железы, плаценты, гипофиза и т.д.

Этот метаболит активирует несколько сигнальных путей в клетках ор- ганов-мишеней: длительный геномный и быстрый негеномный. Геномный путь связан с рецептором к витамину D, относящемуся к семейству стеро­ идных рецепторов, и включает транскрипторную регуляцию целевого гена. Негеномный путь приводит к активации Са2+-каналов и повыше­ нию внутриклеточной концентрации кальция, что происходит через несколько секунд после добавления стероида. Структурные требования для активации геномного и негеномного пути неодинаковы и, вероятно, во­ влекают различные рецепторы. Кроме того, эти механизмы не связаны между собой (Knoury, 1995). В последнее время определено еще несколь­ ко органов-мишеней для 1,25(OH)2D3, например гематолимфатическая ткань, по значимости влияния на которую предполагается более важная роль, чем участие в минеральном обмене. При некоторых лимфомах и гранулематозных поражениях, например при саркоидозе, обнаружены очаги эктопической продукции l,25(OH)2D3. Этим можно объяснить на­ блюдаемую при данных заболеваниях гиперкальциемию.

72

Таким образом, места связывания для кальцийрегулирующих гормо­ нов определены в клетках различных органов, в том числе и не задейство­ ванных в поддержании гомеостаза внеклеточного кальция. В связи с этим в последние годы активно изучаются не только новые некальцийрегулирующие функции этих гормонов, но и участие их во внутриклеточных регуляторных процессах в различных типах клеток. В этом вопросе основ­ ной интерес исследователей сосредоточен на антагонистических гормо­ нах: кальцитонине и паратгормоне. Хотя механизмы их влияния недоста­ точно изучены, накопленные данные свидетельствуют, что действие этих гормонов практически не зависит от тканевой принадлежности и одина­ ково в клетках, как участвующих в гомеостазе кальция (кишечник, поч­ ки, кости), так и не участвующих в нем (печень, лимфоциты, гладкомы­ шечные клетки сосудов и т.д.).

Более того, изменение соотношений этих гормонов в физиологичес­ ких и патофизиологических условиях могло бы модулировать степень функционального ответа специализированных клеток на специфические раздражители, обусловленные изменением базальной внутриклеточной концентрации кальция.

Воздействие этих антагонистических гормонов на состояние систем, регулирующих внутриклеточную концентрацию кальция при бронхиаль­ ной астме, в настоящее время не известно. Более того, крайне противоре­ чивы результаты измерения концентраций этих гормонов в биологичес­ ких жидкостях у больных при данной патологии.

Так, поданным Becker et al. (1984), содержание кальцитонина, опреде­ ляемого с помощью антисыворотки к средней части молекулы гормона, было повышено на 20% в крови и на 48% в моче по сравнению с контро­ лем. Свои результаты он объясняет гиперплазией легочных эндокринных клеток, выявленной при исследовании небольшого числа больных неал­ лергической бронхиальной астмой (Stanislawski, 1981). Напротив, Гервазиевым (1985) было отмечено снижение концентрации кальцитонина в сы­ воротке крови больных.

Следует, однако, заметить, что измерение базального уровня кальцито­ нина имеющимися радиоиммунными наборами является малоинформа­ тивным в связи с низкой чувствительностью их к нормальным и понижен­ ным концентрациям гормона. Более существенное значение имеет изме­ рение функциональных резервов с применением нагрузочных проб.

Представляет определенный интерес работа Беровой (1989) по иссле­ дованию динамики кальция и кальцийрегулирующих гормонов у больных с различными формами бронхиальной астмы, потому мы приводим дан­ ные этого исследования более подробно. Использовался нагрузочный тест

73

с хлоридом кальция, отражающий функцию системы, регулирующей об­ мен кальция, и позволивший зарегистрировать процесс восстановления равновесия после стандартного дестабилизирующего воздействия. Учиты­ вались следующие параметры в процессе нагрузочного теста раствором СаС12: уровень общего кальция, параллельное определение концентрации факторов —антагонистов (кальцитонина и паратгормона).

Уздоровых лиц контрольной группы вслед за кратковременным повы­ шением уровня кальция сыворотки крови (с максимумом значения на 5-й минуте) отмечалось постепенное снижение и восстановление пока­ зателей уже между 15-й и 30-й минутами исследования. Регуляторные гормоны вели себя аналогичным образом: на 5-й мин достигали своего максимума кальцитонин и минимума паратгормон, а к 30-й мин - своего исходного уровня.

Таким образом, дестабилизирующее воздействие (введение раствора СаС12) на систему к 30-й мин нагрузочного теста нивелировалось.

Убольных атопической формой бронхиальной астмы изменения в ос­ новном касались динамики концентрации общего кальция и кальцито­ нина и проявлялись в следующем: а) восстановление концентрации каль­ ция до исходного уровня после нагрузки раствором хлористого кальция происходило медленнее, чем у здоровых (более 60 мин); б) графически кривая эволюции кальция в тесте была более пологой, чем в группе контроля. Поскольку она косвенно отражает состояние кальцийблокирующей системы, можно предположить, что функция ее ограничена; в) по результатам динамики концентрации кальцитонина в тесте выявле­ но достоверное различие (снижение) уровня гормона на 5-й мин обследо­ вания в ответ на введение дестабилизирующего фактора (раствора СаС12) по сравнению с нормой; г) изменений концентрации паратгормона в срав­ нении с контролем у данной категории больных не выявлено.

Еще более выраженные изменения такой же направленности были выявлены у больных инфекционно-зависимой и смешанной (атопичес­ кой и инфекционно-зависимой) формой бронхиальной астмы. Достовер­ ные отличия показателей кальция в сравнении с контролем получены в пробах на 15, 30,45 и 60-й мин исследования. Кривая эволюции была бо­ лее пологой, исходный уровень не достигался даже к концу теста. Уровень кальцитонина в ответ на нагрузку был достоверно снижен (практически в 2 раза). Концентрация паратиреоидного гормона имела тенденцию к по­ вышению, причем более значимую у больных со смешанной бронхиаль­ ной астмой,однако значения не выходили за пределы допустимых (0,1- 0,5 нг/мл).

74

Крайняя степень изменений функционального состояния кальцийрегулирующей системы выявлена у больных, по тяжести состояния длитель­ но принимающих глюкокортикоидные гормоны. Исследования кальция сыворотки у этих больных в нагрузочном тесте выявили второй пик повы­ шения его концентрации, близкий по значениям к первому (на 5-й мин после введения препарата кальция).

Так же как и в предыдущих группах, не происходило нормализации к 60-й мин теста. Концентрация кальцитонина в ответ на введение хлорида кальция была в 4 раза меньше, чем в норме, и в 2 раза меньше, чем у больных, не получающих глюкокортикоиды. Наиболее выраженные из­ менения выявлены у женщин. При изучении динамики паратгормона в нагрузочном кальциевом тесте обращают на себя внимание данные про­ бы 5-й мин теста у больных стероидозависимой формой астмы. В отли­ чие от контрольной группы и больных, не получающих глюкокортико­ идные препараты, отмечена извращенная реакция на введение хлорида кальция: вместо снижения концентрации паратгормона наблюдалось

еевозрастание.

Корреляционной зависимости между тяжестью течения заболевания,

возрастом, полом, содержанием других параметров (кальций, кальцитонин) и изменениями концентрации паратиреоидного гормона получе­ но не было.

Таким образом, на основании проведенных исследований толерантно­ сти к кальцию больных различными формами бронхиальной астмы выяв­ лены следующие изменения. Уже на ранних стадиях заболевания выявля­ ются нарушения в системе регуляции, проявляющиеся в основном в уг­ нетении кальцийблокирующего звена (снижение прироста концентрации кальцитонина после введения препарата кальция), тогда как прежде счи­ талось, что дисбаланс кальцийрегулирующей системы возникает только вторично как результат терапии глюкокортикоидами (Гервазиев, 1985). В данном исследовании показано, что терапия глюкокортикоидами несо­ мненно усугубляет нарушения кальцийрегулирующей системы. У больных стероидозависимой астмой выявлены наиболее тяжелые нарушения дан­ ной системы: двугорбый характер кальциевой кривой, резкое угнетение или даже отсутствие секреции эндогенного кальцитонина, извращенная динамика паратиреоидного гормона в ответ на введение препаратов каль­ ция. По степени выраженности нарушений, выявляемых при исследова­ нии кальцийрегулирующей системы, больные распределились в порядке нарастания признаков дисбаланса следующим образом: больные атопи­ ческой формой (не получающие глюкокортикоидной терапии), больные инфекционно-зависимой формой (не получающие глюкокортикоидную

75

терапию), стероидозависимые больные атопической формой, стерои­ дозависимые больные смешанной и инфекционно-зависимой формой бронхиальной астмы.

Терапия глюкокортикоидными гормонами, изменения кальцийрегулирующей системы

и их коррекция у больных бронхиальной астмой

Приведенные выше результаты исследования функционального состо­ яния кальцийрегулирующей системы выявили наиболее выраженные из­ менения у больных, длительно принимающих глюкокортикоидные пре­ параты. Среди осложнений этой терапии (синдром Иценко-Кушинга, катаракта, миопатии, гипергликемия, задержка жидкости, истончение кожи с экхимозами, язвы желудочно-кишечного тракта, нарушения мен­ струальной функции уженщин) одним из наиболее тяжелых является раз­ витие стероидного остеопороза, приводящего к инвалидности и смерти больных. Его возникновение связано с выраженными изменениями в об­ мене кальция. В последние годы растет количество исследований, выяв­ ляющих это осложнение стероидной терапии не только у больных, при­ нимающих пероральные стероиды, но и у получающих ингаляционные препараты в больших дозах (более 1 мг в сутки) за непродолжительный период времени (Ward, 1993).

Этиологическим и патологическим факторами развития стероидных остеопорозов считаются снижение продукции факторов роста кости, ин­ гибирование образования костной ткани, а также катаболическое дейст­ вие избытка глюкокортикоидов на белковую матрицу костной ткани с последующей деминерализацией скелета (Reid, 1994). Резорбция кости увеличивается, а образование уменьшается, что приводит к снижению общей костной массы. Увеличивается потеря кальция с мочой, снижается абсорбция кальция в кишечнике, возможно развитие вторичного гиперпаратиреоза (Audran, 1994).

Иммобилизация вследствие стероидной миопатии, а также основного заболевания может усиливать процесс. Доза глюкокортикоидов, превы­ шающая 10 мг, возраст старше 50 лет, предшествующая потеря костной массы - факторы риска для развития стероидного остеопороза (Joseph, 1994). В среднем после одного года терапии наблюдается 5% снижение костной массы, а в определенных местах до 10—30%. Около 40% от всех больных, получающих глюкокортикоидную терапию, страдают перелома­ ми (Audran, 1994).

Снижение костной массы под влиянием глюкокортикоидной терапии наблюдается как у женщин, так и у мужчин в одних и тех же возрастных

76

группах. Женщины в постменопаузальном периоде, однако, имеют боль­ ший риск для развития переломов, поскольку снижение костной массы у них развивается еще до назначения глюкокортикоидов в соответствии с возрастными и гормональными изменениями (снижается уровень эстро­ генов). Стероидная терапия в свою очередь усиливает гормональные из­ менения, приводя к еще большему снижению костной массы.

Доза и продолжительность стероидной терапии влияет на степень остеопороза, однако степень изменения кальциевого метаболизма не пред­ сказуема. Стероидный остеопороз сопровождатся снижением уровня остеокальцина вследствие ингибирования остеобластической активнос­ ти, повышением уровня щелочной фосфатазы сыворотки, гиперкальциемией, гиперфосфатемией, повышенной экскрецией с мочой кальция, гидроксипролина вследствие повышения резорбции кости, что имеет оп­ ределенное значение для диагностики. Клиническая диагностика остеопороза требует также наличия по крайней мере одного атравматичного перелома. В настоящее время риск перелома может быть оценен in vivo измерением плотности кости с помощью различных методов абсорбциометрии и количественной компьютерной томографии. Исследование уров­ ня кальцийрегулирующих гормонов у больных бронхиальной астмой со стероидными остеопорозами выявило снижение уровня кальцитонина и повышение концентрации паратиреоидного гормона (Сулейманов, 1985).

Тяжесть ятрогенного остеопороза диктует проведение превентивных мероприятий. Рекомендовано использование низких эффективных доз пероральных и ингаляционных глюкокортикоидов и, если позволяет со­ стояние, как можно на более короткий период времени. Прием препара­ тов кальция, витамина D, тиазидных диуретиков компенсирует нарушен­ ную абсорбцию кальция в кишечнике и предотвращает потерю с мочой, но не влияет на плотность костей. Применение витамина D ограничено, поскольку в 1/4 случаев наблюдается гиперкальциемия (Audran, 1994). Эстрогены назначают преимущественно женщинам после менопаузы, чтобы уменьшить развитие остеопороза, связанного с возрастом и усугуб­ ленного назначением глюкокортикоидов. Они эффективны, однако име­ ются некоторые сомнения о безвредности длительной терапии (Montouri, 1993).

При выраженной потери костной массы, выявленной денситометрией, или при появлении переломов требуется проведение лечебных мероприя­ тий. Идеального терапевтического средствадля лечения остеопороза, пре­ дусматривающего как ингибирование остеокластической резорбции, так и стимуляцию образования кости, до сих пор не найдено (Mundy, 1993). Как ингибиторы резорбции кости используются бифосфонаты и препара­

77

ты кальцитонина (Montour, 1993). Флюориды стимулируют репликацию, дифференцировку и функцию остеобластов, увеличивая костную массу, однако их применение пока ограничено (Joseph, 1994). Чаще для потен­ цирования формирования кости применяют анаболические стероиды.

Дальнейшие исследования сфокусированы на применении пептидных факторов роста со специфическим остеотропизмом или использовании низкомолекулярных веществ, которые селективно стимулируют кост­ ные клетки в продукции этих факторов (Mundy, 1993). В стадии разра­ ботки возможно использование паратиреоидного гормона, ингибиторов протонового насоса (Montour, 1993). Важным остается поиск таких глюкокортикоидов, которые, сохранив свои противовоспалительные свойст­ ва, могли бы оказывать минимальное отрицательное влияние на метабо­ лизм кальция и костное моделирование (Joseph, 1994).

Несмотря на большое количество препаратов, как длительно применя­ ющихся, так и вновь синтезированных, наибольшим предпочтением у многих клиницистов пользуются препараты кальцитонина. Они получи­ ли самое широкое применение и для лечения стероидных остеопорозов у больных бронхиальной астмой. Кроме антирезорбтивного действия кальцитонины обладают выраженным обезболивающим эффектом, взаимо­ действуя с опиоидными рецепторами и усиливая эффекты опиоидов (Martin, 1995). Применение кальцитонина при бронхиальной астме ог­ раничивается не только лечением стероидного остеопороза. Проведенные исследования показали его эффективность и при нестабильном течении бронхиальной астмы с выраженной гиперреактивностью бронхов (Чучалин, 1987).

Мнения о бронходилатирующем эффекте кальцитонина неоднозначны. По некоторым данным гормон может оказывать непосредственно пря­ мое бронходилатирующее воздействие. Так, Арсентьев с соавт. (1989) от­ метили улучшение бронхиальной проходимости и основных показате­ лей функции внешнего дыхания после ингаляции 3 Ед свиного кальци­ тонина на 15—20-й минуте исследования с достижением максимально­ го эффекта на 40—60-й минуте и длительностью эффекта 6—8 часов. По наблюдениям Becker et al. (1984), введение 100 МЕД лососевого кальцито­ нина больным с обструктивными заболеваниями легких давало очень небольшой и непродолжительный эффект на показатели поток-объем при спирометрии. Исследования Гервазиева (1985) показали, что введе­ ние препарата парентерально не оказывало прямого бронходилатирующего эффекта сразу после его назначения, но предотвращало бронхос­ пазм, спровоцированный физической нагрузкой или ингаляцией тумана дистиллированной воды. Клиническими исследованиями отмечено так­

78

же, что препарат снижает степень стероидозависимости, позволяя умень­ шить некоторым больным дозу постоянно принимаемых глюкокортикоидных гормонов (Арсентьев, 1989).

Многообразие мест связывания кальцитонина предполагает широкий спектр сложных функций этого гормона. В терапии бронхиальной астмы несомненную ценность представляют его противовоспалительный, противоотечный и антистрессорный эффекты. Кальцитонин стимулирует функцию надпочечников, увеличивая уровень АКТГ и кортизола (Laurian, 1988), ингибирует активность циклооксигеназы, уменьшая синтез простагландинов и тромбоксанов, снижает сосудистую проницаемость (Riestere, 1970). Согласно Deftos и Parthemore( 1981), атакжеСорр (1983) общим началом в различных физиологических действиях кальцитонина может быть регуляция потоков кальция через мембрану различных кле­ ток и, таким образом, внутри(вне)клеточное распределение ионов каль­ ция в различных клеточных системах.

В свете описанных нами выше изменений кальцийрегулирующей сис­ темы у больных с различными формами бронхиальной астмы представ­ ляет несомненный интерес исследование влияния терапии кальцитрином (свиным кальцитонином) на показатели этой системы (Берова, 1989).

Обследовали больных, длительное время получающих стероидную те­ рапию. При сравнении показателей уровней кальция, кальцитонина, паратиреоидного гормона до и после лечения кальцитонином были получены интересные результаты. Оказалось, что препарат способствует нормали­ зации функционального состояния кальцийрегулирующей системы: на­ блюдалось отчетливое изменение толерантности к кальцию (понижение концентрации кальция в крови и достижение близкой к норме формы кривой), а также увеличение концентрации эндогенного кальцитонина в ответ на введение калия хлорида на 5-й минуте теста. Это свидетельству­ ет об активирующем влиянии на процесс секреции кальцитонина С-клет- ками щитовидной железы. Отмечена тенденция к нормализации кривой содержания паратиреоидного гормона в крови в процессе нагрузочного теста. Такое корригирующее воздействие сохранялось от 3 до 6 месяцев после курса терапии кальцитрином.

В настоящее время в мировой клинической практике используются при­ родный свиной кальцитонин, синтетический человеческий, а также, изза высокой биологической активности, синтетический кальцитонин ло­ сося или угря. Наибольшее распространение в Европе и США получил кальцитонин лосося - Миакальцик (фирма “Сандоз”, Швейцария). Ис­ пользуются высокие дозы (50 и 100 Ед в ампуле). В отечественной прак­ тике уже более 10лет применяется препарат свиного кальцитонина (Кальцитрин, Литва).

79