5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

Значимость различных клеток в генезе воспаления неравноценна. Пер­ востепенная роль придается ТК, Лф и Эф. ТК и Лф играют ведущую роль в индукции и поддержании эффекторных механизмов аллергического вос­ паления в дыхательных путях (Holgate, 1993).

ТК играют определяющую роль в инициации аллергического воспале­ ния в силу свойственной им возможности адаптировать эффекты специ­ фических антигенов, благодаря наличию на их поверхности высокоаффин­ ных рецепторов к IgE антителам (К. Ishizaka, Т. Ishizaka, 1970,1973,1978). Этим обусловлена способность ТК продуцировать многочисленные преформированные и вновь образуемые медиаторы и цитокины, что демон­ стрируется их определением в циркуляции (Holgate, Kay, 1985) и в лаважной жидкости (Flint et al., 1985) при проведении провокационной ингаля­ ции специфическим аллергеном. Свидетельством роли ТК является также выявление прямой корреляционной зависимости между освобождением гистамина клетками БАЛж и ГР дыхательных путей у больных атопичес­ кой БА (Tanizaki et al., 1993).

Придаваемая Т-лимфоцитам организующая роль в индуцировании кле­ точного инфильтрирования дыхательных путей и развитии интрамураль­ ного воспаления в условиях атопии опосредуется их активацией, увеличе­ нием количества Т-хелперов (Тх) и Т-супрессоров (Тс) в БАЛж (Walker et al., 1994), изменением соотношения этих клеточных популяций, наблю­ даемым как в условиях экспериментального воздействия аллергена, так и в период обострения БА (Kline, Hunninghake, 1994), трансформацией Тх в Тх2-подобные клетки, преобладание которых отмечено в лаважной жид­ кости (Robinson et al., 1992) и в биоптатах слизистой дыхательных путей (Del Prete et al., 1993) в период развития АРЗТ.

Развитию Тх2-подобных клеток у атопических больных способствует комбинация генетических и внешних факторов, определяющая связь ал­ лергена с Тх. Обеспечивают эту связь дендритные клетки слизистой дыха­ тельных путей, особый вид антигенпредставляющих клеток, имеющих на своей поверхности особые структуры HLA молекул, которые играют роль в пермиссивном связывании этих клеток с аллергенными белками и пре­ зентации последних Тх.

Вдифференцировке Тх в Тх2-подобные клетки важное значение прида­ ется активирующему эффекту ИЛ-1 (Sim etal., 1994), продуцируемого сти­ мулированными антигенпредставляющими клетками (Manetti et al., 1994), и присутствию в среде ИЛ-4 (Gross et al., 1993), освобождаемого ТК, Бф и самими Тх2-подобными клетками (Muller et al., 1993).

Активное, организующее влияние Тх2-подобных клеток на инфильтра­ цию воспалительных клеток связывается с освобождением этими клетка­

210

ми при аллергенной стимуляции таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-5 и гра- нулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ/ КСФ), равно как и ИЛ-4 (Romagnani, 1991). Мессенджер РНК ИЛ-5 и ИЛ- 5 выявлены при БА в бронхиальных биоптатах (Fukuda et al., 1994).

При эндогенной и профессиональной БА, вероятно, имеют место иные механизмы стимуляции Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует повышение уровней ИЛ-2 и ИЛ-5, но не ИЛ-4, в лаважной жидкости и в супернатан­ тах лимфоцитов БАЛж и периферической крови у неатопических больных (Walkeretal., 1992,1994) и что подразумевает вероятность особых подклас­ сов Т-лимфоцитов, способных продуцировать ИЛ-2 и ИЛ-5 при этих фор­ мах заболевания, - Тх1-подобных клеток.

Увеличение уровней ИЛ-4 в БАЛж отмечено только у больных с атопи­ ческой БА, и основная роль этого цитокина (ЦК) состоит в активации В- лимфоцитов, ведущей к синтезу IgE; увеличение же концентраций ИЛ-5 имеет место при всех формах БА и отражает его вероятную руководящую роль в эозинофильном воспалении тканей дыхательных путей (Anderson, Coyle, 1994). Роль ИЛ-5 в активации и рекрутировании Эф демонстриру­ ется наличием рецепторов к нему на Эф человека (Chihara et al., 1990). Оценка уровней ИЛ-5 в крови и БАЛж может иметь диагностическую зна­ чимость, а также быть полезной в мониторировании воспалительного про­ цесса у больных БА (Virchow et al., 1994).

Продуцирование ИЛ-5 при различных формах БА, стимулирующий эф­ фект этого ЦК на активацию Эф (Lopez et al., 1988); цитотоксические эф­ фекты медиаторов и основных белков, освобождаемых Эф, на слизистую дыхательных путей (Yukawa et al., 1990), а также экспериментальные дан­ ные о вероятной роли одного из этих белков, главного основного белка (ГОБ) человека, в индуцировании быстро развивающейся ГР дыхатель­ ных путей (Coyle et al., 1994) могут быть возможным объяснением анало­ гичности характера изменений дыхательных путей у больных атопичес­ кой и неатопической формой БА.

Отмеченное у больных БА с различной симптоматикой течения заболе­ вания, при сравнении со здоровыми лицами, увеличение в БАЛж количе­ ства Тх и Эф, а также выявление корреляционных зависимостей между Тх и Эф, увеличением количества Тх и Эф, с одной стороны, и выраженнос­ тью ГР дыхательных путей и симптоматики БА, с другой, ГР дыхательных путей и базальным ОФВ, могут быть свидетельством того, что селектив­ ная активация Тх способствует аккумуляции Эф, бронхиальной гиперре­ активности и тяжести течения БА (Robinson et al., 1993).

Прямой демонстрацией зависимости развития ГР дыхательных путей от Тх2-подобных клеток и свидетельством причинной роли Эф в ее разви­

211

тии являются полученные на модели экспериментальной БА у животных (мышей) данные о полном блокировании как развития ГР, так и инфильт­ рации легких Эф после введения антител к Тх, предшествовавшего инга­ ляционному воздействию сенсибилизирующего антигена (Gavett et al., 1994).

Значение Эф в патогенезе БА определяется прежде всего тем, что ин­ фильтрация этими активированными клетками является характерной чер­ той дыхательных путей больных БА (Collins et al., 1993), отличающей аст­ му от других воспалительных заболеваний бронхов. Увеличение количест­ ва этих клеток выявляется как в БАЛж, так и в биоптатах слизистой дыха­ тельных путей (Frew et al., 1995), тесно коррелирует с бронхиальной реак­ тивностью и отмечается как у больных с атопической БА, так и у больных с неатопической формой заболевания (Tanizaki et al., 1993).

Аллергенная провокация in vivo сопровождается в период развития АРЗТ селективной аккумуляцией Эф в дыхательных путях (Aalbers et al., 1993), активацией Эф в них и периферической крови (Sedgwick et al., 1992). В период обострения БА отмечается корреляция количества Эф перифери­ ческой крови, уровня плазменной концентрации ГОБ и неспецифичес­ кой ГР дыхательных путей (Durham et al., 1985).

Ключевая роль Эф в развитии БА определяется тем, что они, являясь главным объектом действия таких цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ/ КСФ, продуцируемых Т-хелперами при специфической и неспецифичес­ кой стимуляции, а также самими Эф (Kita et al., 1991; Broide et al., 1992), при стимуляции освобождают преформированные основные белки, так же как и de novo синтезированные липидные провоспалительные медиаторы и кислородные радикалы, включая ГОБ, эозинофильный катионический белок (ЭКБ), нейротоксин эозинофильного происхождения (ЭГТН),ЛТС4, ФАТ, являющиеся токсичными для эпителия дыхательных путей (Frigas, Gleich, 1986). Повреждающий эффект активированных Эф на эпителий дыхательных путей продемонстрирован в экспериментах на животных (Yukawa et al., 1990). Повреждение эпителия в свою очередь может сопро­ вождаться, в частности, освобождением ЛТВ4 и других 15-липоксигеназ- ных метаболитов арахидоновой кислоты (Hunter et al., 1985), обладающих высокой хемотаксической активностью в отношении многих воспалитель­ ных клеток.

Роль секретируемых Эф цитотоксических белков в патогенезе БА и кли­ ническая целесообразность оценки их значений демонстрируется соответ­ ствием повышения сывороточных уровней ЭКБ тяжести течения заболе­ вания и корреляцией с эффективностью кортикостероидной терапии как

212

у взрослых больных (Venge, 1994), так и у детей (Zimmerman, 1994). Это дает основание полагать, что оценка действенности противовоспалитель­ ной терапии глюкокортикоидами (ГК) может быть повышена серийным исследованием уровней цитотоксических эозинофильных белков, в част­ ности ЭКБ.

Показано также, что одновременное исследование уровней ЭКБ и миелопероксидазы (МПО), маркера активности Нф, может быть полезным в дифференцировке аллергической и инфекционной причин обострений БА (Venge, 1994).

Значение вновь синтезируемых активированными Эф липидных меди­ аторов в патогенезе БА демонстрируется выявлением прямой корреляци­ онной зависимости между количеством JITC4, освобождаемого клетками БАЛж, и выраженностью ГР дыхательных путей у больных с неатопичес­ кой формой астмы, в то время как у больных с атопической БА выявляется корреляция, как уже было отмечено ранее, между количеством освобож­ даемого клетками БАЛж гистамина и ГР дыхательных путей (Tanizaki et al., 1993). По мнению последних, эти данные могут быть свидетельством различия гуморальных и клеточных механизмов развития ГР дыхательных путей у больных атопической и неатопической БА.

В дополнение к цитотоксическим эффекторным действиям Эф могут играть роль и в иммунных реакциях, синтезируя и экспрессируя белки II класса главного комплекса гистосовместимости, что дает им возможность выполнять роль антигенпредставляющих клеток, в частности для антиге­ нов, появляющихся на поверхностях слизистых (Kroegel et al., 1994).

Представленные результаты клинических и экспериментальных иссле­ дований являются достаточным подтверждением правомочности предло­ жения P. Barnes (1989) рассматривать БА как хронический эозинофиль­ ный десквамационный бронхит, хотя несомненно участие и других воспа­ лительных клеток в патогенезе ГР дыхательных путей, составляющей ос­ нову этого заболевания. Хроническое эозинофильное воспаление дыха­ тельных путей является результатом комплексной многоклеточной цепи взаимодействий, включающей ТК, Бф, Лф, Эф, эндотелиальные и эпите­ лиальные клетки, а также Тр, AM и Нф (Reed, 1994).

Инфильтрация дыхательных путей воспалительными клетками, преж­ де всего Эф, является следствием их миграции из кровеносного русла. Определенная роль в ее стимуляции принадлежит провоспалительным медиаторам, обладающим хемотаксическим эффектом. Вместе с тем, име­ ются свидетельства того, что в механизмах миграции воспалительных кле­ ток в дыхательные пути, индуцированной воздействием аллергена, клю­

213

чевую роль играют особые адгезивные молекулы (АдМ), которые опосре­ дуют адгезию вторичных воспалительных клеток к эндотелию сосудов (Hansel, Walker, 1992). АдМ являются гликопротеинами и расположены в клеточной мембране. Выделяют четыре больших семейства АдМ: интегрины, селектины, кадхерины и семейство иммуноглобулинов (Hosselet, 1994).

Все воспалительные клетки, так же как эндотелиальные и эпителиаль­ ные клетки, могут иметь АдМ, экспрессию продукции которых на клеточ­ ных поверхностях регулируют ЦК, в том числе ИЛ-1 бета, фактор некроза опухоли (ФНО-альфа), ИЛ-4, освобождаемые активированными АМц и Лф (Тх2-подобными клетками) (Reed, 1994; Wardlaw, 1994). АдМ воспали­ тельных клеток выполняют роль адгезивных рецепторов (Symon et al., 1994),

вто время как АдМ эндотелиальных и эпителиальных клеток играют роль лигандов к адгезивным рецепторам (Ohkawara et al., 1995).

Лейкоцит-эндотелиальные АдМ играют важную роль в силу их участия

вначальных этапах захвата и миграции лейкоцитов (Лц) в места воспале­ ния (Montefort et al., 1994). Они вызывают адгезию Эф, Бф и Нф к эндоте­ лию, предшествующую их последующему выходу из сосудов в воспален­ ную ткань (Riise et al., 1994), способствуя в дальнейшем диапедезу этих кле­ ток, в частности Эф, из циркуляции в подслизистую, слизистую и просвет дыхательных путей. В тканях Эф дегранулируют, освобождая токсические

белки, повреждающие респираторный эпителий и отвечающие за многие гистопатологические нарушения, выявляемые при БА (Reed, 1994).

Прямым подтверждением значимости АдМ в генезе аллергениндуцированного воспаления в дыхательных путях является отмеченное in vitro ингибирование адгезии Эф к сосудистому эндотелию назального полипа моноклональными антителами против P-selektin (Symon et al., 1994), а так­ же продемонстрированное на модели овальбумининдуцированной БА у крыс ингибирование развития ГР дыхательных путей после предваритель­ ного введения анти-ICAM-l антител, предшествовавшего воздействию антигена (Sun etal., 1994).

Роль местного освобождения АдМ в аллергениндуцированных воспа­ лительных процессах в дыхательных путях демонстрируется корреляцией увеличения в БАЛж растворенных АдМ (sICAM-1) с увеличением общего количества белых клеток, Лф, Эф и Нф в БАЛж в период развития АРЗТ у больных атопической БА после провокации специфическим аллергеном (Takahashi et al., 1994).

О роли ЦК в регуляции экспрессии АдМ свидетельствуют данные о сти­ мулирующем влиянии супернатанта мононуклеаров больных атопической

214

БА, активированных специфическим аллергеном, равно как и рекомби­ нантных цитокинов роста Эф (ИЛ-3, ГМ/КСФ, ИЛ-5), на экспрессию АдМ на Эф (Chihara et al., 1994). Повышение уровней ФНО-альфа, отмечаемое в сыворотке в период обострения БА коррелятивно с увеличением уров­ ней растворенных АдМ (siСАМ-1 и sE-selektin), является, вероятно, од­ ним из причинных факторов увеличения АдМ, ибо стимулирующий эф­ фект этого ЦК на увеличение экспрессии и освобождения ICAM-1 и Е- selectin продемонстрирован in vitro (Kobayashi et al., 1994). Стимуляция культуры клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей человека ФНОальфа сопровождается экспрессией АдМ (ICAM-1 и VCAM-1) на этих клет­ ках, адгезией к ним активированных Т-лимфоцитов и индукцией синтеза ДНК. Последнее, по мнению авторов, может иметь отношение к гипер­ плазии клеток гладкой мускулатуры, наблюдаемой у больных БА (Lazaar etal., 1994).

У больных БА выявлена большая, чем у здоровых лиц, экспрессия адге­ зивных рецепторов на Эф, мононуклеарных клетках, AM (Chanez et al., 1993), инфильтрированных в слизистую и подслизистую дыхательных пу­ тей, а также большая экспрессия лигандов к адгезивным рецепторам (ICAM-1, VCAM-1 и E-selecktin) на эндотелиальных клетках капилляров и венул и в базальной мембране эпителия. Показано, что экспрессия АдМ на поверхностной мембране эндотелиальных клеток обусловлена de novo синтезом этих молекул (Ohkawara et al., 1995).

Значительно увеличены в периферической крови уровни циркулирую­ щих форм АдМ (cICAM-1 и cE-selecktin) у больных с обострением БА, при сравнении с больными стабильной БА и здоровыми лицами, что может отражать интенсивность воспалительной реакции, происходящей в дыха­ тельных путях в период обострения заболевания (Montefort et al., 1994), проявляющуюся повышением экспрессии АдМ на эндотелиальных и эпи­ телиальных клетках дыхательных путей (Riise et al., 1994). Отмечаемое у одних и тех же больных повышение сывороточных уровней растворенных АдМ (siСАМ-1 и sE-selecktin) в период обострения БА и их снижение в период стабилизации является отражением связи их экспрессии со степе­ нью выраженности аллергического воспаления и может быть свидетель­ ством того, что уровни циркулирующих АдМ могут являться маркером оценки активности воспалительного процесса в бронхах (Kobayashi et al., 1994).

Как было отмечено ранее, развитие воспалительного процесса в дыха­ тельных путях при БА обусловлено участием не только активированных Эф, но и других первичных и вторичных воспалительных клеток.

215

Об участии тромбоцитов в аллергениндуцированном воспалении брон­ хов свидетельствует значительное их увеличение в лаважной жидкости больных БА и экспериментальных животных в период развития АРЗТ (Metzger et al., 1987), дозозависимая аккумуляция и активация Тр в легоч­ ных сосудах экспериментальных животных после внутривенного введения, антигена, овальбулина (Page et al., 1984), а также способность Тр продуци­ ровать различные медиаторы, в частности серотонин, тромбоксан, про­ дукты липоксигеназного метаболизма (Morley et al., 1984), полипептидный активатор миграции Эф — хемокин RANTES (Kameyoshi et al., 1994), возможность активации Тр IgE-зависимыми механизмами (Joseph et al., 1983).

Значимость роли Тр в развитии воспалительного процесса демонстри­ руется в экспериментальных условиях ингибированием развития ФАТиндуцированной бронхоконстрикции (Vargaftig et al., 1980), аллерген- и ФАТ-индуцированной аккумуляции Эф (Lellouch-Tubiana et al., 1989), аллергениндуцированной ГР дыхательных путей (Coyle et al., 1990) при сни­ жении количества Тр периферической крови животных введением противотромбоцитарной антисыворотки.

Свидетельством роли Нф в патогенезе эндогенной и смешанной форм БА является значительное увеличение зимозанстимулированной хемотаксической активности нейтрофильных гранулоцитов у больных с этими формами заболевания (Sin et al., 1994). Активация Нф, проявляющаяся увеличением эластазоподобной активности сыворотки крови, имеет мес­ то у больных атопической БА в период обострения, коррелирует с тяжес­ тью и клинической картиной заболевания (Пужко и соавт., 1994).

Развитию и персистированию воспалительного процесса в дыхательных путях могут способствовать некоторые особенности эффекторных клеток больных БА. Эф периферической крови больных атопической БА, имею­ щих клиническую симптоматику заболевания, обладают способностью генерировать in vitro при активации ФАТ кислородные радикалы в значи­ тельно большей степени, чем Эф больных с атопическим ринитом и атопиков, не имеющих клинических симптомов (Chanez et al., 1990). Нф пе­ риферической крови больных БА, находящихся в состоянии клинической ремиссии, обладают in vitro большей способностью к нестимулированной миграции, большей чувствительностью к ФАТ-индуцированному хемотак­ сису и большей способностью генерировать JITB4 и свободные 5-НЕТЕ при стимуляции ионофором Са, чем Нф здоровых лиц (Radeau et al., 1990). Тр больных БА при исследовании in vitro имеют значительно более высо­ кую базальную концентрацию инозитол-трифосфата и ионизированного

216

Са, чем Тр здоровых лиц (Block et al., 1990). Тр больных БА, независимо от формы заболевания, более чувствительны к стимулирующему действию ФАТ на агрегацию и внутриклеточный транспорт ионизированного Са, чем Тр здоровых людей (Татарский и соавт., 1991). Мц периферической крови больных БА продуцируют in vitro базально ГМ/КСФ в 4 раза больше, чем Мц здоровыхлиц. Стимуляция Мц больных БАлипополисахаридом (ЛПС) сопровождается в 2 и 4 раза большим увеличением образования ГМ/КСФ и ИЛ-1 бета соответственно, чем стимуляция Мц контрольных лиц. AM больных БА, стимулированные in vitro ЛПС, образуют ГМ/КСФ, ФНОальфа и ИЛ-8 соответственно в 2,3 и 4 раза больше, чем AM здоровых лю­ дей (Hallsworth et al., 1994).

IgE-опосредованная активация ТК, а также AM, Эф, Тр ведет к секре­ ции преформированных медиаторов, в частности гистамина (Holgate, Kay, 1985), а также к генерации большого количества вновь формированных медиаторов, которые включают циклооксигеназные продукты, в частнос­ ти простагландин D2— ПГО2 (Lewis et al., 1982), и медиаторы липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты: 5-НЕТЕ и сульфидо­ пептидные лейкотриены (ЛТС4 и ЛТД4). Два последних медиатора совме­ стно с ЛТЕ4, продуктом метаболизма ЛТД4, ранее характеризовались как медленно реагирующая субстанция анафилаксии (Mac Glashan et al., 1982).

Важная роль в патогенезе воспалительных изменений бронхиального дерева при БА и развитии ГР дыхательных путей придается ФАТ (Townley et al., 1989). Этот медиатор освобождается большим количеством различ­ ных клеток, в том числе AM аллергологических больных при стимуляции in vitro специфическим аллергеном (Arnoux et al., 1980), а также Эф (Lee et al., 1984), Нф (Lotneret al., 1980), Tp (Touqui et al., 1985) крови и эндотели­ альными клетками (Camussi et al., 1983) человека при стимуляциях in vitro митогенами. Биосинтез ФАТ воспалительными клетками, как и синтез дру­ гих провоспалительных медиаторов, осуществляется при обязательном повышении концентрации внутриклеточного Са2+, который активирует мембранные ферменты фосфолипазу А2 (ФЛА^) и ацетилтрансферазу с последующим гидролизом фосфатидилхолина до арахидоновой кислоты и лизофосфатидилхолина и ацетилированием последнего с образованием ФАТ (Alam, Silver, 1986). В крови ФАТ быстро метаболизируется под влия­ нием цитозольного фермента ацетилгидролазы вновь до лизофосфатидил­ холина (Blank et al., 1981). Значительное повышение концентрации этого метаболита ФАТ в плазме крови отмечается у больных атопической БА в период АРЗТ, вызванной аллергенной провокацией (Nakamura et al., 1987), что является еще одним свидетельством роли ФАТ в генезе БА.

217

Провоспалительные медиаторы обладают фармакологической способ­ ностью воспроизводить ряд патофизиологических проявлений БА.

Бронхоконстрикцию вызывают гистамин (Cockcroft et al., 1979), ПГО2

иn r F 2o (Hardy et al., 1984), сульфидопептидные JIT (Drazen, Austen, 1987), тромбоксан A^-TXAj (Myou et al., 1994). Кроме того, JITC4 и ЛТД4 увеличи­ вают капиллярную проницаемость и секрецию слизи (Piper, 1982). Хемотаксической активностью в отношении Нф и Эф обладают ЛТВ4 (FordHutchinson et al., 1980), а также гистамин в отношении Эф (Raible et al., 1994). Лизосомальные ферменты, освобождаемые активированными ТК

илейкоцитами, обладают способностью разрушать внутриклеточный ма­ трикс, что в сочетании с освобождением большого количества ГОБ эози­ нофилов, определяемого в легочной ткани больных БА (Filley et al., 1982), может быть причиной повреждения эпителия дыхательных путей (Frigas et al., 1980) и развития их ГР (Coyle et al., 1994). Однако ни один из пере­ численных медиаторов не может вызвать пролонгированного увеличения бронхиальной чувствительности (Morley, Smith, 1989).

ФАТ способен вызывать в дыхательных путях многие из тех эффектов, которые свойственны другим медиаторам. Как медиатор немедленной ги­ перчувствительности (Benveniste et al., 1972) ФАТ вызывает in vivo бронхо­ спазм у экспериментальных животных при внутривенном (Halonen et al., 1980) и ингаляционном (Page et al., 1985) введении, а также при ингаляции здоровым лицам (Cuss et al., 1986). Констрикторный эффект ФАТ демон­ стрируется и in vitro на препаратах паренхимы легких животных (Darius et al., 1986) и человека (Schellenbeig, Walker, 1983).

Вызываемая ФАТ бронхоконстрикция является тромбоцитозависимой,

ибо ингибируется, как продемонстрировано в эксперименте на животных, противотромбоцитарной антисывороткой (Vaigaftig et al., 1980). Возмож­ ный механизм ее развития связывается с прямым действием ФАТ на глад­ кую мускулатуру дыхательных путей (Stimler, O’Flaherty, 1983), но может быть также опосредован через ЛТ, ПГ, TXAj, освобождаемые Нф (Chilton et al., 1982) и Тр (Halonen et al., 1981), и стимуляцию парасимпатических нервов (Leff et al., 1987). Кроме того, ФАТ, хотя бы частично, действует через освобождение гистамина, ибо антигистаминные препараты блоки­ руют у людей бронхоспазм, индуцированный ФАТ (Rubin et al., 1987), а антагонист ФАТ ингибирует аллергениндуцированное освобождение гис­ тамина легкими сенсибилизированных морских свинок (Lagente et al., 1987).

Характерной чертой БА является нарушенная микрососудистая прони­ цаемость. Мокрота больных БА содержит плазменные белки (Brogan et al., 1975). В лаважной жидкости определяется значительное увеличение кон­

218

центрации альбумина (Lam et al., 1985). Повышенная проницаемость со­ судов бронхов осуществляется на уровне посткапиллярных венул. Меха­ низм ее развития обусловлен констрикцией эндотелиальных клеток в ме­ стах воздействия провоспалительных медиаторов, что и сопровождается экстравазальным выходом жидкости и макромолекул (Majno et al., 1969). Провоспалительные медиаторы могут увеличивать кровяной поток в брон­ хиальных сосудах, способствуя тем самым повышению микрососудистой проницаемости в дыхательных путях при БА (Laitinen et al., 1987).

Отекдыхательных путей может способствовать увеличению их реактив­ ности в связи с тем, что утолщение подслизистого слоя значительно по­ вышает чувствительность их, проявляющуюся спазмом гладкой мускула­ туры (Hogg et al., 1987). Отек стенки бронха может также сопровождаться потерей эпителия за счет его отслойки и удаления эпителиальных клеток. Взаимодействие плазменных белков со слизью приводит к образованию слизистых пробок, блокирующих дыхательные пути, особенно перифери­ ческие, и затрудняющих мукоцилиарный клиренс (Barnes, 1989).

ФАТ является мощным индуктором микрососудистой проницаемости дыхательных путей (Evans et al., 1987), вызывает быстрое, прямое, незави­ симое от Тр повышение проницаемости сосудов и отек, демонстрируемые в легких экспериментальных животных (Barnes et al., 1987) и опосредуе­ мые, вероятно, через стимуляцию синтеза ПГ, TXAj (Hamasaki et al., 1984), JITC4 и ЛТД4 (Beaubien et al., 1984; Snyder, 1985). ФАТ стимулирует также продукцию слизи подслизистыми железами бронхов и изменяет ее физи­ ческие характеристики (Hahn et al., 1986).

Вместе с тем, основное значение ФАТ в патогенезе БА связывают с его участием в генезе АРЗТ и обусловленных ее развитием изменений дыха­ тельных путей. ФАТ является единственным медиатором, способным вы­ звать, аналогично аллергену, не только быструю, но и отсроченную обст­ рукцию и ГР дыхательных путей (Morley, 1986). Подтверждением этому являются экспериментальные исследования, проведенные на животных (Page et al., 1985) и здоровых людях (Rubin et al., 1987), свидетельствующие о том, что как ингаляционное, так и внутривенное введение ФАТ живот­ ным, равно как и ингаляционное введение здоровым лицам, сопровождает­ ся развитием длительно сохраняющейся неспецифической ГР дыхательных путей. Специфические антагонисты ФАТ ингибируют провоцируемое вве­ дением аллергена развитие АРЗТ у атопических больных (Roberts et al., 1988) и аллергениндуцированную ГР у экспериментальных животных (Touvay et al., 1989), что, в частности, обосновывает возможность их использования в качестве альтернативы противовоспалительномулечению ингаляционными стероидами (Spence et al., 1994). Гистологические изменения, наблюдаемые

219