5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

низма аллергии рассматривать гистамин как один из важнейших медиато­ ров аллергии.

Эозинофильные хемотаксические факторы

Эозинофилия является давно известным признаком аллергических ре­ акций. Механизм связи эозинофилии и немедленной гиперчувствитель­ ности стал понятен после обнаружения хемотаксических продуктов, спе­ цифически вызывающих положительный хемотаксис эозинофилов. Впер­ воначальных исследованиях относительно низкомолекулярные продукты, обладающие такой активностью, были обнаружены в надосадочных жид­ костях фрагментов сенсибилизированной легочной ткани человека и мор­ ской свинки, подвергнутых действию специфического аллергена. Эти продукты были названы эозинофильным хемотаксическим фактором анафилаксии (ЭХФ-А). В последующем было обнаружено, что тучные клетки человека и крысы содержат материал со сходной активностью и той же самой молекулярной массой. Этот предсуществующий продукт высвобождался из сенсибилизированных тучных клеток после воздейст­ вия на них специфического аллергена. Из тканевых экстрактов были вы­ делены два тетрапептида с аминокислотной последовательностью Вал-Гли- Сер-Глн и Ала-Гли-Сер-Глн, которые обладали активностью, сходной с таковой ЭХФ-А. Такие синтетические тетрапептиды обладают кислотны­ ми свойствами, умеренно гидрофобны и в условиях in vivo и in vitro вызы­ вают хемотаксис эозинофилов человека и увеличивают экспрессию С4 и СЗЬ-рецепторов на эозинофильных лейкоцитах.

В крови больных холодовой крапивницей, подвергнутых провокации холодом, обнаружен другой низкомолекулярный ЭХФ. Этот фактор обла­ дает кислотными свойствами (точка изофокусирования 1,8-2,5) и значи­ тельно более гидрофобен, чем упомянутые выше тетрапептиды. Получен­ ный фактор вызывал направленный хемотаксис эозинофилов человека в значительно меньшей степени, чем синтетические тетрапептиды, проиводил к хемотаксису нейтрофилов и практически был неактивен по отноше­ нию к мононуклеарным лейкоцитам. Все указанные факторы, помимо спо­ собности вызывать хемотаксис эозинофилов, блокировали активацию этих клеток в ответ на последующую стимуляцию хемотаксическим агентом.

Помимо низкомолекулярных ЭХФ тучные клетки содержат более вы­ сокомолекулярные факторы, стимулирующие хемотаксис эозинофилов. Их молекулярная масса находится в пределах от 1,5 до 3 кД. Высокомолеку­ лярные ЭХФ могут быть разделены на две группы, различающиеся точка­ ми изоэлектрофокусирования (от 2,9 до 4,0 и от 4,5 до 5,5) и по гидрофоб­ ное™. Факторы с более выраженными кислотными свойствами имели за­

180

метную хемотаксическую активность и по отношению к мононуклеарным лейкоцитам.

Нейтрофильные хемотаксические факторы (НХФ)

Втучных клетках содержится в предсуществующей форме высокомоле­ кулярный фактор (или факторы) белковой природы, обладающий хемотаксической активностью по отношению к нейтрофилам. Этот фактор имеет молекулярную массу порядка 700 кД и точку изоэлектрофокусиро­ вания около 6,5. Фактор не является третьим или пятым компонентом ком­ племента, так как соответствующие антисыворотки не блокируют его ак­ тивности. НХФ обладает минимальной активностью по отношению к эозинофилам и мононуклеарным лейкоцитам.

НХФ, так же как и ЭХФ, блокирует повторную хемотаксическую акти­ вацию чувствительных к нему клеток. Высвобождение НХФ из клеточных источников показано in vivo и in vitro. После провокации аллергической реакции НХФ сравнительно быстро поступает в кровоток (через 1-5 мин), содержание его в крови достигает максимума к 10 -15-й мин и удержива­ ется на этом уровне в течение нескольких часов. У лиц, у которых помимо немедленной реакции возникала поздняя бронхоспастическая реакция в ответ на провокацию, происходил повторный подъем содержания высо­ комолекулярного НХФ в периферической крови. Повышение содержания НХФ описано при провокациях бронхоспазма у больных аллергеном, фи­ зической нагрузкой ( но не метахолином), а также при Холодовой, тепло­ вой, холинергической крапивнице. У больных бронхиальной астмой во время провокационной ингаляционной пробы с аллергеном возникает транзиторный нейтрофилез, совпадающий со временем поступления в кровоток высокомолекулярного НХФ.

Кроме этого фактора, в тучных клетках крыс описаны низкомолекуляр­ ные факторы с молекулярной массой порядка 1,4 кД и 4 кД, высвобожде­ ние которых опосредует раннюю (через 1—3 часа) инфильтрацию кожи нейтрофилами, а затем (через 2-24 часа) и инфильтрацию кожи мононуклеарами.

Тучные клетки содержат и высвобождают также пептидные факторы с молекулярной массой 12кД и 15 кД, вызывающие направленную мигра­ цию Т-лимфоцитов, факторы, имеющие хемотаксическое действие по от­ ношению как к В-, так и Т-лимфоцитам. Фактор с молекулярной массой около 45 кД угнетает хемотаксис лимфоцитов. При воздействии на сенси­ билизированную легочную ткань специфического аллергена из нее высво­ бождается продукт, имеющий хемотаксическое действие на клетки базофильного лейкоза человека.

Протеазы

В гранулах тучных клеток и базофилов содержатся разнообразные фер­ менты, которые высвобождаются из клеток в ходе их активации, в частно­ сти IgE-зависимым способом.

181

В гранулах незрелых тучных клеток млекопитающих и в базофилах мор­ ской свинки (но не человека) показано присутствие нейтральных протеаз. Тучные клетки человека содержат фермент с триптической активностью (триптазу), являющийся в этих клетках основным представителем нейт­ ральных протеаз. В слизистых и соединительнотканных тучных клетках человека содержится 10 пг и 35 пг триптазы соответственно, что прибли­ зительно составляет 20-40% от всего белка гранул.

Молекулярная масса фермента равна 144 кД. В состав молекул входят две пары идентичных субъединиц с молекулярной массой 37 кД и 35 кД. Каждая из этих субъединиц имеет активный переваривающий участок. Триптаза переваривает СЗ человека с образованием СЗЬ и СЗа анафилактоксина. Последний быстро переваривается тем же самым ферментом в присутствии гепарина. Триптаза переваривает также высокомолекулярный кининоген с образованием неактивных продуктов. Полупериод жизни триптазы in vivo равен 2 часам. Кинетика высвобождения триптазы из туч­ ных клеток соответствует кинетике высвобождения гистамина.

Очень важным обстоятельством является то, что 99% триптазы присут­ ствует в тучных клетках. Этот фермент практически не обнаруживается в других клетках. Лишь в базофилах удается обнаружить его следовые коли­ чества. Иными словами, триптаза является высокоспецифичным марке­ ром тучных клеток, а по высвобождению и поступлению в кровь фермента можно судить о степени активации тучных клеток. Разработанный недав­ но на основе моноклональных антител к триптазе иммуноферментный метод определения этого маркера тучных клеток является важным допол­ нением к существующим лабораторным методам аллергологической диа­ гностики и имеет очевидные преимущества перед реакцией высвобожде­ ния гистамина.

Втучных клетках удается определить целый ряд других протеаз, высво­ бождаемых при анафилактической реакции тканей, содержащих тучные клетки. Это легочный активатор фактора Хагемана (молекулярная масса около 13 кД), активатор прекалликреина, калликреинподобный фермент, образующий брадикинин из кининогена.

При IgE-опосредованной активации клеток периферической крови про­ исходит высвобождение фермента с очень высокой молекулярной массой (более 1000 кД), который вызывает образование брадикинина из киноге­ на. Этот фермент получил название калликреин базофилов. Однако ис­ точник высвобождения этого фермента точно все же не установлен.

Всоединительнотканных и слизистых клетках крыс содержится еще одна протеаза с химотриптической активностью. Этот фермент получил назва­ ние химаза. Он представляет собою одноцепочный пептид с молекуляр­

182

ной массой около 30 кД и точкой изоэлектрофокусирования —9,3. Фер­ мент прочно связан с гепарином гранул тучных клеток. Содержание его, составляющее около половины всего белка гранул, равно около 20 пг на клетку. В слизистых (атипичных) тучных клетках крыс содержится другой тип химотриптической протеазы, имеющий несколько меньший размер молекулы (молекулярная масса около 25 кД).

Еще одна нейтральная протеаза тучных клеток крыс является карбоксипептидазой А, присутствующей в двух формах, имеющих молекулярную массу 37 кД и 39 кД и составляющих 1/5 белка гранул.

Кислые гидролазы обычно обнаруживаются в первичных лизосомах. Они активируются в кислой среде фаголизосом и участвуют в деградации поглощенного материала. Бета-гексозаминидаза содержится в тучных клет­ ках крыс и человека. Поскольку бета-форма фермента является своеоб­ разным маркером тучных клеток человека, то поступление фермента в кровь может быть показателем активации тучных клеток.

Из других ферментов, обнаруживаемых в тучных клетках крыс и чело­ века и в базофилах, следует упомянуть бета-глюкуронидазу. Бета-галакто- зидаза присутствует в тучных клетках человека. Наличие арилсульфатазы, осуществляющей инактивацию лейкотриенов, показано в тучных клетках крыс и человека. Этот фермент также высвобождается из клеток после их IgE-опосредованной активации.

Тучные клетки содержат также ферменты, участвующие в метаболизме активных форм кислорода, в частности супероксидцисмутазу, глутатионредуктазу, глутатионпероксидазу.

Протеогликаны содержатся в гранулах тучных клеток и базофилах и уча­ ствуют в формировании гранулярного матрикса, удерживающего на себе предсуществующие медиаторы. Высвобождаясь из активированных кле­ ток, протеогликаны, обладающие собственной фармакологической актив­ ностью, участвуют также в развитии патофизиологических проявлений аллергии. Тучная клетка человека содержит около 5 пг высокосульфатированного гепарина с молекулярной массой около 60 кД. Наряду с антикоагулянтной активностью эта форма гепарина модулирует активность триптазы. Серозные тучные клетки крыс содержат до 25 пг высокомоле­ кулярного гепарина (750 кД) на клетку. Гепарин входит в состав гепарино­ белкового комплекса, связывающего гистамин, другие амины и положи­ тельно заряженные пептидные медиаторы. Показана способность этой формы гепарина тормозить активность комплемента на разных стадиях его активации.

Костномозговые тучные клетки мышей содержат не гепарин, а высокосульфатированный гранулярный протеогликан хондроитин сульфат А и С

183

(2-5 пг на клетку). Эти протеогликаны не имеют противосвертывающей ак­ тивности, но участвуют в связывании гистамина гранулярным матриксом.

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты

IgE-опосредованная активация серозных тучных клеток и тучных кле­ ток костномозгового происхождения крыс, а также тучных клеток легоч­ ной ткани человека приводит к высвобождению из них целой серии про­ дуктов обмена арахидоновой кислоты. Эти соединения не предсуществуют в клетке, а образуются в ходе ее активации и затем секретируются во внеклеточную среду. Иными словами, в отличие от предсуществующих медиаторов, связанных с гранулами, эти вещества являются вновь образу­ емыми посредниками аллергической реакции.

Активация клетки приводит к образованию активной формы фосфолипазы Aj, которая, в свою очередь, вызывает отщепление арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны. Этот процесс может осу­ ществляться также фосфолипазой С и диацилглицеринлипазой. Свобод­ ная арахидоновая кислота подвергается быстрому обмену по двум метабо­ лическим путям. Во-первых, посредством циклооксигеназы она метаболизируется в простагландины и, во-вторых, липоксигеназой превращает­ ся в предшественники семейства лейкотриенов.

Продукты циклооксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты. Прак­ тически все ядросодержащие клетки млекопитающих способны образо­ вывать те или иные формы простагландинов (ПГ): ПГЕ2, ПГР2альфа, ПГ12, тромбоксан П Г 02, ННТ. Преимущественное и избирательное образо­ вание той или иной формы ПГ теми или иными клетками зависит от их орга­ носпецифических и тканеспецифических свойств, а в конечном счете - от наличия специфических ферментов, метаболизирующих первичные про­ межуточные продукты циклооксигеназного пути обмена арахидоно­ вой кислоты (ПГС2 и ПГН2) до того или иного типа простагландинов. Се­ розные тучные клетки крыс и тучные клетки легких человека при IgE-за­ висимой стимуляции избирательно продуцируют значительные количе­ ства ПГО2 —порядка 50x10-3 пг на клетку. Слизистые (атипичные) тучные клетки способны образовывать значительно меньше (приблизительно в 10 раз) количества этого ПГ. ПГЭ2 является продуктом с очень выраженной биологической активностью. В количествах порядка наномолей он вызыва­ ет при внутрикожном введении волдырно-гиперемическую реакцию. ПГО2 обладает сильным бронхосократительным действием, на несколько поряд­ ков превышающим таковое гистамина.

Накопление ПГ в ткани, в которой развивается аллергическая реакция, может происходить за счет стимуляции этого процесса другими медиато­ рами аллергии. Так, действие гистамина через Н,-рецепторы приводит к

184

увеличению образования ПГЕ2, ПГО2, ПГР2альфа, тромбоксана, ПГ12 клет­ ками, которые способны продуцировать эти ПГ. При IgE-зависимой сти­ муляции тучных клетоклегких человека происходит высвобождение из них пептида с молекулярной массой около 1,5 кД, который вызывает образо­ вание в легких простагландинов, в частности ПГР2альфа и тромбоксана В2. Этот пептид получил название простагландин-генерирующий фактор анафилаксии. Таким образом, в аллергический процесс могут вовлекаться вторичные клетки-продуценты медиаторов аллергии, которые сами по себе не являлись мишенью реакции IgE антитело-аллерген.

Продуктылипоксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты. Образо­ вание продуктов этого пути метаболизма осуществляется серией фермен­ тов, называемых липоксигеназами, которые вызывают замещение в опре­ деленных точках арахидоновой кислоты на гидропероксидные группы. Образование значительных количеств продуктов липоксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты показано для тучных клеток человека (как слизистых, так и соединительнотканных), для клеток базофильного лей­ коза крыс, а также для эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов. Высокая способность образования липоксигеназных метаболитов определяется в ткани кожи и легких человека.

Что касается тучных клеток, то из всех липоксигеназ в этих клетках бо­ лее представлена 5-липоксигеназа, при действии которой на арахидоновую кислоту образуется нестабильный промежуточный продукт (5-гидро- перокси-6,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота НРЕТЕ), который может быть восстановлен до моногидроксижирной кислоты —гидроксиэйкоза- тетраеновой кислоты (5ГНЕТЕ). Альтернативным путем обмена НРЕТЕ является образование так называемых лейкотриенов, получивших такое название потому, что впервые (в 1979 г.) они были обнаружены в лейкоци­ тах. Первичным продуктом образования лейкотриенов является лейкотриен A (JITA), который нестабилен и быстро превращается в JITB4. JITB4 обладает очень высокой активностью хемоатрактанта по отношению к нейтрофилам. Его накопление и высвобождение при анафилактической реакции в достаточно значительных концентрациях (4,5x10'3 пг на клетку) показано на примере анафилактической реакции мышиных тучных кле­ ток костномозгового происхождения. Присоединение в положение С6 глутатионового остатка превращает JITA4 в присутствии глутатион-8-транс- феразы в JITC4. Последний трансформируется в JITD4 отщеплением кон­ цевого глутаминового остатка ферментом гамма-глутамилтранспептида- зой, а затем в JITE4 отщеплением глицинового остатка, осуществляемым разными пептидазами. Биологическая активность JIT сопряжена, по-ви­ димому, с С, карбоксильной группой и сульфидопептидным участком.

185

Биологическое действие сульфидопептидных ЛТ (ЛТС4, ЛТО4, ЛТЕ4) полностью соответствует биологической активности медленнодействую­ щего вещества анафилаксии (МДВ-А). Благодаря исследованиям послед­ них лет стало очевидным, что МДВ-А представляет собою смесь указан­ ных ЛТ. Тучные клетки легких человека и костномозговые тучные клетки мышей образуют при IgE-зависимой активации клеток до 200 нг на 106 клеток и до 100 нг на 106 клеток ЛТС4, ЛТ04 и ЛТЕ4, соответственно. Об­ разование МДВ-А, то есть сульфидопептидных лейкотриенов, в тканях (легкие, кожа), богатых тучными клетками, давно было показано и неод­ нократно подтверждено на материале животных и человека. Возможность образования этих ЛТ в базофилах человека требует дополнительной про­ верки.

Лейкотриены имеют широкий спектр действия. ЛТБ4 и ЛТЕ4 в низких дозах вызывают волдырно-гиперемическую реакцию в коже человека. Меньшей активностью при таком испытании обладает ЛТС4. In vitro суль­ фидопептидные ЛТ вызывают сокращение гладкой мускулатуры перифе­ рических отделов воздухоносных путей человека и животных и в меньшей степени —сокращение гладкой мускулатуры центральных отделов. ЛТ в эквимолярных соотношениях в 100—1000 раз превосходят гистамин по бронхосократительной активности. Низкие дозы ЛТС4 и ЛТ04 (порядка нескольких нанограммов) усиливают отделение слизи в воздухоносных путях человека. Не исключено, что ЛТ могут усиливать эффекты других медиаторов аллергии. Так, ЛТЭ4 усиливает бронхосократительное дейст­ вие гистамина у морских свинок.

Фактор, активирующий (агрегирующий) тромбоциты (ФАТ), представ­ ляет собою липидный продукт, образующийся в базофилах кролика, мак­ рофагах, нейтрофилах и эозинофилах человека и, возможно, в тучных клет­ ках и базофилах человека. Структура ФАТ была расшифрована в 1979 г. и показано, что он является 1-алкил-2-ацетил-глицеро-3-фосфохолином. В последующем были определены ферменты, участвующие в его синтезе и определены органы, в которых наиболее активно синтезируется ФАТ. К ним относятся легкие, селезенка, почки, печень. Биологическая активность ФАТ проявляется в необычайно низких (до 10"11 М) концентрациях. По способности вызывать агрегацию тромбоцитов ФАТ является самым ак­ тивным соединением из всех известных веществ с таким действием. ФАТ вызывает также агрегацию нейтрофилов и моноцитов, а внутривенное вве­ дение его кроликам или обезьянам вызывает быстроразвивающуюся и выраженную нейтропению, базофилопению, тромбоцитопению. ФАТ сти­ мулирует миграцию нейтрофилов, кислородный метаболизм и накопле­ ние липоксигеназных продуктов обмена арахидоновой кислоты в этих клет­

186

ках. При внутрикожном введении ФАТ вызывает волдырно-гиперемичес- кую реакцию, которая хотя бы частично опосредована вовлечением в ре­ акцию нейтрофилов. Фактор обладает сократительным действием на глад­ кую мускулатуру тонкого кишечника и воздухоносных путей, вызывает сокращение кожных сосудов.

ФАТ относится к сильнодействующему гипотензивному агенту, может вызвать спазм коронарных артерий, брадикардию и нарушения сердечно­ го ритма. Действие его на систему органов дыхания проявляется в гипер­ тензии в легочных артериях, учащении дыхания, в длительно сохраняю­ щемся увеличении сопротивления и в уменьшении эластичности легоч­ ной ткани. Часть эффектов ФАТ объясняется его опосредованным дейст­ вием через активацию тромбоцитов и высвобождением из них серии про­ межуточных медиаторов. Вместе с тем ФАТ обладает и прямым действием на эффекторные ткани. Во всяком случае истощение запасов тромбоци­ тов перед введением ФАТ предупреждает изменения легочного сопротив­ ления и эластических свойств, но не распространяется на другие эффекты ФАТ на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Поскольку ФАТ рассматривается как один из наиболее важных медиаторов клинических проявлений аллергии, в частности при бронхиальной астме, в настоящее время ведется интенсивный поиск антагонистов ФАТ, доступных для кли­ нического применения.

Взаимодействие клеток иммунологического и эффекторного звеньев аллергического ответа

Долгое время механизм аллергических реакций немедленного типа рас­ сматривали как линейный процесс, состоящий из трех сменяющих друг друга стадий (Адо, 1970). Напомним, что в первой, иммунологической ста­ дии поступающий в организм аллерген вызывает образование аллергичес­ ких антител (IgE-изотипа), которые, вооружая клетки-мишени (тучные клетки и базофилы), делают их подготовленными к восприятию аллерге­ на. Во вторую, патохимическую стадию аллерген, соединяясь с фиксиро­ ванными на клетках антителами, активирует клетки-мишени, вызывая цепь биохимических событий, приводящих к секреции из клеток предсуществующих в них и вновь образуемых провоспалительных медиаторов аллер­ гии. В третьей, патофизиологической стадии секретируемые медиаторы действуют на периферические ткани и приводят к патофизиологическим реакциям, составляющим основу внешних клинических проявлений ал­ лергии.

187

Исследования последних лет обогатили понимание механизма аллер­ гии, по крайней мере, следующими двумя принципиальными положени­ ями. Во-первых, был значительно расширен перечень клеток, которые можно рассматривать как клетки-мишени аллергии, выполняющие эффекторную функцию и вовлекаемые в аллергический процесс за счет дейст­ вия на них медиаторов тучных клеток и базофилов. К этим клеткам могут быть отнесены прежде всего эозинофилы, моноциты, нейтрофилы, тром­ боциты, лимфоциты. Эти данные полностью соответствуют ранее выска­ занным представлениям о двух типах кле гок-мишеней: о клетка-мишенях первого и второго порядка.

Во-вторых, было обнаружено, что межклеточные взаимодействия, скла­ дывающиеся в ходе аллергического процесса, не могут быть описаны ли­ нейным процессом, а состоят во взаимном влиянии на функцию друг дру­ га клеток и ммунологической и эффекторной фаз аллергического ответа.

Было показано, что в самом механизме аллергии заложены процессы, направленные на остановку и обратное развитие аллергического воспале­ ния за счет привлечения в зону аллергической реакции медиаторами кле­ ток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофилов) эозинофилов, которые будучи активированы, высвобождают продукты, инактивирую­ щие провоспалительные медиаторы тучных клеток и базофилов (Гу­ щин, 1979). Активация эозинофилов, равно как и других клеток-мишеней второго порядка, может осуществляться не только за счет действия на них растворимых посредников (медиаторов), но и, возможно, за счет взаимо­ действия находящихся на них IgE-антител с аллергеном. Предположение о реальности такой специфической активации этих клеток стало возмож­ ным после открытия низкоаффинных рецепторов для IgE (отличных от IgE-рецепторов, представленных на тучных клетках и базофилах), присут­ ствующих на эозинофилах, тромбоцитах, макрофагах, лимфоцитах и дру­ гих клетках. Наконец, весь этот материал был существенно дополнен и конкретизирован фактическими данными, иллюстрирующими двусторон­ ние влияния, складывающиеся между собственно клетками иммунного ответа и клетками эффекторного звена аллергической реакции. Наиболее существенными из них, получившими расшифровку за последнее время, являются взаимодействия между макрофагами и тучными клетками/базофилами, лимфоидными клетками и тучными клетками/базофилами, а так­ же между этими клетками и эозинофилами.

Макрофаги и эозинофилы

Взаимоотношения между этими клетками наиболее полно изучены на примере легочных макрофагов. Медиаторы, высвобождаемые макрофага­ ми (фактор активации тромбоцитов, JITB4, и 5-НЕТЕ) оказывают хемо-

188

таксическое действие на эозинофилы. Помимо участия в воспалении за счет хемотаксического вовлечения эозинофилов и нейтрофилов альвео­ лярные макрофаги высвобождают факторы, активирующие гранулоциты. К этим факторам относятся ГМ-КСФ (гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий фактор), который усиливает рост и активацию гранулоцитов. Другой фактор (фактор активации эозинофилов) представ­ ляет собой белок с молекулярной массой 40 кД, усиливающий способность эозинофилов повреждать нагруженных антителами паразитов Schistosoma mansoni. Этот белок усиливает также дегрануляцию эозинофилов, повы­ шает образование супероксидного аниона и гидропероксида и усиливает продукцию лейкотриенов, вызванную иммунологической активацией кле­ ток (Dessein et al.,1986; Thome et al., 1986). С другой стороны, эозинофилы могут активировать альвеолярные макрофаги за счет высвобождения JITC4. Высвобождение из эозинофилов J1TC4 вызывает в макрофагах не только продукцию JITD4 (что можно было ожидать, так как макрофаги содержат гамма-глутамилтранспептидазу), но и JITB4 и 5-НЕТЕ (Michel et al.,1992). Имеются свидетельства того, что у обезьян взаимодействия легочных ма­ крофагов и эозинофилов приводят к усилению образования JITC4.

Макрофаги и нейтрофилы

Медиаторы, образуемые макрофагами, обладают также хемотаксическим действием по отношению к нейтрофилам. К ним относятся разные формы НЕТЕ, JITB4 и ИЛ-1. Необходимым этапом для осуществления миграции нейтрофилов является прилипание (адгезия) этих клеток к эн­ дотелию. В этом процессе макрофагам принадлежит важная роль, выпол­ няемая за счет того, что ИЛ-1 и фактор некроза опухоли вызывают пред­ ставление (экспрессию) молекул адгезии как на эндотелиальных клетках, так и на нейтрофилах (Gamble et al., 1985; Pohlman et al.,1986). Хотя доля участия нейтрофилов в аллергическом воспалении остается до настояще­ го времени довольно неопределенной, все же следует иметь в виду данные о том, что во всяком случае у больных бронхиальной астмой число нейт­ рофилов в лаважной жидкости бронхов превышает таковое у практически здоровых лиц (Mattoli et al., 1991).

Макрофаги и тучные клетки/базофилы

Несомненный интерес в рамках рассматриваемого вопроса представ­ ляют данные о том, что макрофаги способны вызывать высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов. Таким действием обладает гистаминвысвобождающий фактор макрофагов, имеющий молекулярную массу 30 кД и 35 кД (Liu et al.,1986). Кроме того, гистаминвысвобождающим действием на базофилы и тучные клетки обладает и ИЛ-1 (Subramian, Bray, 1987), молекулярная масса которого (17 кД) отлична от таковой гистаминвысвобождающего фактора.

189