5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

Применяемые до недавнего времени с этой целью лекарственные сред­ ства содержали атропин или его препараты растительного происхожде­ ния (препараты красавки, дурмана и др.). Ограниченное применение в качестве бронхорасширяющих средств имеют и другие антихолинергические (холинолитические) препараты, в том числе метацин и фубромеган (табл.2). Важным недостатком атропина и атропиноподобных препара­ тов как бронхорасширяющих лекарственных средств является частое раз­ витие побочных эффектов: сухость во рту, нарушения аккомодации, ато­ ния гладкомышечных органов (желудка, кишечника, мочеточников и др.), повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС), осложнения со сто­ роны центральной нервной системы (двигательное и психическое возбужде­ ние, галлюцинаторные явления и др.).

Эти побочные явления связаны с недостаточной избирательностью дей­ ствия указанных препаратов в отношении холинореактивных структур раз­ личной локализации (Чучалин и соавт., 1991).

Отношение врачей к атропину и другим атропиноподобным препара­ там менялось на протяжении истории их применения в медицине. Так, в 60-х годах нашего столетия в связи с введением в практику относительно избирательных бронхолитиков Р2-адреномиметического механизма дей­ ствия, оказывающих быстрое и сильное бронхорасширяющее действие, особенно при использовании в виде дозированных аэрозолей для инга­ ляций, применение атропина и содержащих его препаратов заметно уменьшилось. Однако когда в середине 70-х годов были получены высо­ коактивные, периферически действующие четвертичные производные ат­ ропина и его аналогов —ипратропиум бромид (атровент), окситропиум бромид и тровентол (см. табл.2), существенно превосходящие свой про­ тотип по активности и вызывающие значительно меньшее, чем он, число побочных эффектов, отношение к антихолинергическим препаратам в пульмонологии изменилось на положительное. Дополнительными аргу­ ментами в пользу использования этих средств у больных с бронхообструктивным синдромом была изменившаяся демографическая ситуация, характеризующаяся увеличением доли пожилых лиц в популяции , что привело не только к росту сердечно-сосудистых заболеваний, но и легоч­ ной патологии, в основном хронического обструктивного бронхита (Гембицкий, Печатников, 1986; Гембицкий, Алексеев, 1988; Чучалин и соавт., 1991).). Сыграл свою роль и положительный опыт использования атровента для профилактики хронических бронхообструктивных заболеваний у большого контингента промышленных рабочих в горнодобывающей и металлургической индустрии ФРГ (Ulmer, 1980).

150

Таблица 2

Антихолинергические препараты, применяемые в пульмонологии

151

Экспериментальная и клиническая фармакология нового антихолинергического бронхорасширяющего препарата тровентола

Новым периферическим М-холинолитическим средством, введенным в последние годы в пульмонологию, является отечественный бронхорас­ ширяющий препарат тровентол, представляющий собой йодметилаттропинового эфира а-оксиметил-а-фенилмасляной кислоты (Шварц, 1990, Шварц, Машковский, 1991).

Синтез тровентола (Корецкая и соавт., 1972) был обусловлен тем, что переход от третичных солей к четвертичным в ряду сложных эфиров тропина, как правило, сопровождается повышением холинолитической ак­ тивности и снижением способности проникать в центральную нервную систему. Известно, что четвертичные соли в связи с повышением степени полярности слабо или вовсе не проникают через гистогематические ба­ рьеры, что лишает их, в частности, присущего соответствующим третич­ ным солям центрального действия, характерного для атропина. Кроме того, вследствие повышения степени ионизации четвертичные производ­ ные более полно взаимодействуют с холинорецептором, благодаря чему их периферическая холинолитическая активность значительно повыша­ ется. В качестве примеров такого рода препаратов можно указать, в част­ ности, четвертичные соли атропина и его аналогов (атровент, оксивент).

Взадачи фармакологического исследования тровентола входили по­ дробное изучение его бронхорасширяющих свойств и сравнение актив­ ности препарата с действием атропина и атровента при разных путях вве­ дения, оценка избирательности его холинолитического действия, а также общих фармакологических свойств и токсичности.

Вэкспериментах на изолированных органах и на целых наркотизиро­ ванных и ненаркотизированных животных тровентол дает бронхорасши­ ряющий эффект на моделях бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, карбахолином, и при введении разрешающей дозы антигена морским свинкам (модель аллергического бронхоспазма). По силе и продолжитель­ ности действия тровентол превосходит атропин, атровент, а также другие известные холинолитические препараты (рис. 2).

152

Морская свинка 450 г. Уретан. Диплацин. Ах-ацетилхолин (5 мкг/кг)

Рис. 2. Влияние тровентола (0,1 мкг/кг) в сравнении с атропином сульфатом (5 мгк/кг) на бронхоспазм, вызванный ацетилхолином у наркотизированной морской свинки. Обозначе­ ния сверху вниз: запись тонуса бронхиальной мускулатуры; отметка времени (5 с) и остано­ вок кимографа; отметка внутривенных введений препаратов и ацетилхолина

Сравнительное изучение тровентола, атропина и атровента в экспери­ ментах на изолированной трахее морской свинки показало, что тровентол существенно превосходит по активности не только атропин, но и атровент. ЭК50 препарата, т.е. концентрация, уменьшающая на 50% спазмо­ генный эффект ацетилхолина, составила для тровентола 5 х 10'14 г/мл, 1 х 10'12 г/мл для атровента и 5 х 10'12 г/мл для атропина. Оценка характера действия тровентола к действию ацетилхолина, проведенная с помощью методики Шильда, позволила установить, что рА^ препарата составляет 15,1 рА1014,0, а разница- 1,1.Это свидетельствует о том, что препарат является конкурентным антагонистом холинергического медиатора.

Тровентол представляет собой селективный конкурентный и обрати­ мый антагонист ацетилхолина, не оказывающий влияние на эффекты ги­ стамина, серотонина и других агонистов. Действие препарата проявляет­ ся при разных путях введения —ингаляционном, подкожном, внутрижелудочном и внутривенном, а продолжительность действия зависит от дозы и составляет на различных моделях от 1-3 до 6-24 ч после однократного введения.

При оценке влияния тровентола на М-холинорецепторы разных орга­ нов было установлено, что чувствительность препаратов бронхиальной му­ скулатуры в 100 000 раз выше, чем рецепторов кишечника. Это свидетель­ ствует о высокой избирательности препарата в отношении бронхолегоч­ ной системы, что отличает его от большинства известных холинолитических препаратов. Так, в сравнении с атропином тровентол в 180 раз сла­ бее влияет на холинореактивные системы двенадцатиперстной кишки кролика (по влиянию на ацетилхолиновый спазм кишки), менее активен, чем атропин, по влиянию на депрессорную реакцию, вызванную элект­

153

рической стимуляцией периферического конца блуждающего нерва у ко­ шек, близок к атропину по силе мидриатического действия у кроликов и кошек. В то же время мидриатический эффект атропина продолжается у этих животных 3—4 суток после однократного применения, тогда как ана­ логичное действие тровентола не превышало 13-14 ч. В отличие от атро­ пина тровентол не оказывает влияния на центральные холинергические системы организма.

Тровентол лишь в высоких дозах, превышающих необходимые для до­ стижения бронхорасширяющего эффекта в 10 000-100 000 раз, вызывал повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Однако при ингаля­ ционном способе введения в высоких дозах он не оказывал заметного вли­ яния на ЧСС и показатели АД.

Сопоставление данных об острой токсичности (ДЦ50) тровентола и его фармакологической активности свидетельствует о том, что этот препарат обладает большой широтой терапевтического действия, определяющей его

хорошую переносимость (табл. 3).

Таблица 3

Основные фармакологические свойства тровентола

♦Отношение токсической дозы к терапевтической.

154

В хронических токсикологических экспериментах было показано, что препарат не обладает мутагенными, канцерогенными, аллергизирующими, тератогенными и эмбриотоксическими свойствами( Шарова и соавт., 1991).

Для медицинского применения тровентол разрешен в виде дозирован­ ного аэрозоля для ингаляций в баллонах, содержащих 12,5 и 25 мг препа­ рата (по 300 разовых доз в 1 баллоне), составляющих соответственно 40 и 80 мкг.

Тровентол оказывает лечебный и профилактический эффекты у боль­ ных бронхиальной астмой легкой и средней тяжести (Хадарцев и соавт., 1991; Чучалин и соавт., 1991; Цой и соавт., 1991; Максимова, 1991 и др.), при хроническом обструктивном бронхите, в том числе у пожилых боль­ ных (Даниляк, Турсунов, 1991; Орлов и соавт., 1991 и др.), уменьшает бронхообструктивный синдром у пациентов, страдающих поллинозами, ост­ рой и хронической пневмониями, эмфиземой легких ( Шварц, 1990; Си­ ротин, 1990; Шульгин, Булычева, 1991 и др.).

Его действие начинает проявляться через 30—60 мин после ингаляции, достигает максимума к 1,5 ч и продолжается от 3—4 до 5—6 ч.

У пожилых больных с сочетанной сердечно-сосудистой и бронхолегоч­ ной патологией применение (особенно бесконтрольное) р2-симпатоми- метиков относительно часто вызывает побочные явления и осложнения со стороны сердца (увеличение ЧСС, изменения АД) и центральной нерв­ ной системы (тремор). Кроме того, известно, что при прогрессировании, например, бронхиальной астмы часто в условиях длительной терапии эффект Р2-стимуляторов снижается, что вынуждает больных увеличивать дозировки.

Это послужило основанием для снижения дозировок р2-симпатомиме- тических средств, применяемых пожилыми больными, и включения на­ ряду с ними в комплекс лечебных средств М-холинолитиков. Для этих целей были предложены фиксированные комбинации, включающие ипратропиум бромид (атровент) и фенотерол (беротек), получившие назва­ ние беродуал и дуавент. Одна ингаляционная доза беродуала содержит 0,002 мг ипратропиума и 0,05 мг фенотерола. Вдуавенте доза ипратропиума и фенотерола увеличена в четыре раза. К настоящему времени накоп­ лен достаточный практический опыт использования этих комбинирован­ ных препаратов, являющихся эффективными бронхорасширяющими средствами, оказывающими более сильное и продолжительное профилак­ тическое и лечебное действие у больных бронхиальной астмой и хрони­ ческим обструктивным бронхитом, чем входящие в их состав индивиду­ альные препараты (Schmidt, 1978; Ulmer, 1980).

155

В последние годы появляется все больше сообщений о неблагоприят­ ных побочных эффектах фенотерола (беротека) и содержащих его препа­ ратах, особенно у пожилых больных с сопутствующей патологией со сто­ роны сердечно-сосудистой системы, проявляющихся прежде всего нару­ шениями частоты и ритма сердечных сокращений. Эти данные значитель­ но сужают круг больных, которым показано назначение фенотерола и беродуала (Гембицкий, Печатников, 1986; Гембицкий, Алексеев, 1988). В то же время сам подход к комплексному воздействию на нейрогенную регуляцию бронхиального тонуса с помощью М-антагонистов и |32-адре- номиметиков представляется как с теоретической, так и с практической точек зрения обоснованным.

Исходя из экспериментальных и клинических данных об усилении и пролонгировании бронхорасширяющего эффекта комбинаций М-холи- ноблокирующих и Р2-адреномиметических средств (Цой и соавт., 1991), было изучено действие тровентола в комбинации с сальбутамолом. Вы­ бор сальбутамола в качестве р2-агониста в этих экспериментах был преж­ де всего связан с тем, что данный адренергический препарат в настоящее время рассматривается как сочетающий высокую селективность в отно­ шении Р2-адренорецепторов бронхиального дерева с терапевтической эф­ фективностью при различных бронхолегочных заболеваниях, сопровож­ дающихся бронхообструктивным синдромом. Сальбутамол существенно превосходит большинство известных Р2-агонистов (в том числе и фенотерол) по селективности влияния на (32-адренорецепторы, локализованные

вбронхолегочной системе.

Вэкспериментах на наркотизированных морских свинках при исполь­ зовании модели бронхоспазма, вызываемого ацетилхолином (5-10 мкг/ кг внутривенно), тровентол в дозах 0,1-0,5 мкг/кг внутривенно оказывал дозозависимый бронхорасширяющий эффект, уменьшая реакцию брон­ хов на 15-70% при продолжительности действия до 1 ч. Сальбутамол в дозах от 0,1 до 5 мкг также вызывал дозозависимый эффект, уменьшая бронхоспазм на 10-75% при продолжительности действия в максималь­ ной использованной дозе до 30 мин. Комбинированное применение тро­ вентола и сальбутамола (соответственно 0,5 мкг+ 5 мкг/кг) вызывало зна­ чительное усиление бронхолитического действия и увеличение его про­ должительности до 3 ч.

Ваналогичных опытах на предварительно сенсибилизированных яич­ ным альбумином морских свинках тровентол в диапазоне доз от 5 мкг/кг до 100 мкг/кг не оказывал существенного влияния на силу и продолжи­ тельность бронхоспазма, вызванного введением разрешающей дозы ан­ тигена. В то же время сальбутамол оказывал дозозависимое тормозящее

156

действие на развитие бронхоконстрикторной реакции (от 20 до 90% ее подавления) при использовании в дозах от 10 до 50 мкг/кг. Комбиниро­ ванное введение тровентола и сальбутамола уже в малых дозах оказывало отчетливое тормозящее влияние (до 90% уменьшая реакцию бронхов) на введение антигена, значительно превосходя по силе действия каждый из препаратов. В частности, при совместном использовании тровентола в недействующей дозе 10 мкг/кг и сальбутамола в минимальной действую­ щей дозе 10 мкг/кг наблюдается бронхорасширяющий эффект, близкий к действию сальбутамола в дозе 50 мкг/кг.

В экспериментах на ненаркотизированных морских свинках было изу­ чено влияние тровентола, сальбутамола и их комбинации на модели карбахолиновой интоксикации, вызванной ингаляцией холиномиметика. У животных контрольной группы затравка 1 % аэрозолем карбахолина в те­ чение 3 мин вызывала появление симптомов интоксикации, проявляю­ щихся в развитии тремора, диспноэ, клонико-тонических судорог, а так­ же бокового положения, заканчивавшихся 100% гибелью морских сви­ нок. Предварительная ингаляции аэрозоля тровентола в дозах 20, 40 и 80 мкг/животное вызывала дозозависимое увеличение латентного периода реакции интоксикации на карбахолин, уменьшение выраженности ее про­ явлений и снижение гибели. Продолжительность действия препарата при введении в максимальной из использованныхдоз составляла более 3 ч. Сальбутамол в этих опытах, введенный ингаляционно в дозе 100 мкг/живот­ ное, также давал защитный эффект, уступая, однако, тровентолу как по силе, так и по продолжительности действия. Применение комбинации тровентола и сальбутамола вело к существенному усилению как выражен­ ности, так и продолжительности действия препаратов, достигавшей 6 ч и более.

Таким образом, проведенные экспериментальные исследования пока­ зали , что тровентол в комбинации с сальбутамолом оказывает более силь­ ное и продолжительное бронхорасширяющее действие, чем каждый их этих препаратов. При этом наблюдается существенное расширение спек­ тра и усиление действия тровентола, малоактивного на моделях аллерги­ ческого бронхоспазма у сенсибилизированных животных. И еще один вывод позволяют сделать полученные экспериментальные данные. Он ка­ сается возможности существенного снижения уровня эффективных доз препаратов при их комбинированном введении, что, как уже было отме­ чено выше, играет существенную роль в уменьшении возможности раз­ вития побочных эффектов и осложнений при проведении фармакотера­ пии пациентов с заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом.

157

В клинико-фармакологических исследованиях также было изучено вза­ имодействие тровентола и сальбутамола. В частности, было показано, что комбинированная ингаляция обоих препаратов больным бронхиальной астмой вызывает достоверное увеличение ФЖЕЛ,, МОС75, ПВС и сниже­ ние СДП, а также увеличение МОС50, МОС25, свидетельствующие об ад­ дитивном бронхолитическом действии препаратов (Кукес , Цой , 1990). Авторами исследования отмечено, что указанный эффект проявлялся лишь при последовательности ингаляций препаратов тровентол-сальбу- тамол. Это еще раз подтверждает существующее мнение о том, что М- холинолитические препараты следует назначать перед введением Р2-аго- нистов.

Представленные в настоящей главе данные свидетельствуют о важной роли, которую играют холинергические механизмы в регуляции функций органов дыхательной системы в норме и при патологии. Кроме того, они обосновывают целесообразность использования М-холиноблокирующих средств как самостоятельно, так и в комбинации с р2-симпатомиметика- ми, что позволяет расширить возможности фармакотерапии и повысить безопасность лечения пульмонологических больных с бронхообструктивным синдромом.

ЛИТЕРАТУРА

Гембицкий Е.В., Печатников Л.И. Нарушения холинергической регуляции у больных бронхиальной астмой., Тер.арх. 1986, 4: 9-13.

Гембицкий Е.В., Алексеев В.Г. Лечение бронхиальной астмы у больных пожилого возрас­ та. Клин.мед. 1988, 5: 8-13.

Даниляк И.Г., Турсунов Х.Х. Опыт лечения тровеитолом больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Новые лекарственные препараты. М., 1991: 48-50.

Зеймаль Э.В., Шелковников С.А. Мускариновые холинорецепторы. Л.,Наука, 1989.289 с.

Корецкая Н.И., Лизгунова М.В., Шварц Г.Я., Магидсон О.Ю., Машковский М.Д. Синтез и фармакологическое исследование тропиновых эфиров а-замещенных троповых кислот. Хим.фарм.журн. 1972, 7: 3-8.

Кукес В.Г.,Цой А.Н. Новые возможности бронхорасширяющей терапии.-Farmos Report Finland, Ser.A.-1990, 5(1): 27-29.

Максимова JI.H. Клиническое применение нового отечественного антихолинергического препарата тровентол вдозированном аэрозоле.Новые лекарственные препараты. М., 1991: 25-34.

Орлов JI.JI., Клусова Э.В., Максимова Л.Н., Аникина Е.В. Опыт применения тровентола у больных с бронхообструктивным синдромом. Новые лекарственные препараты. М., 1991: 51-55.

Сиротин Е.А. Что такое тровентол? Тер.архив. 1990, 3: 151-152.

Федосеев Г.Б., Холопова Г.П. Бронхиальная астма. Л, Медицина, 1988. 272 с.

Федосеев Г.Б., Плужников М.С., Успенская Е.П., Дегтярева З.Я. Новые аспекты бронхи­ альной астмы.-М., Базель, Sandoz, 1991:13-24.

158

Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб., Мед. информ. изд., 1995. 336 с. Хадарцев А.А., Шварц Г.Я., Даниляк И.Г. Возможности антихолинергического препарата

тровентола в лечении и диагностике бронхиальной астмы. Тер.арх. 1991, 3: 85-87.

Цой А.Н., Кукес В.Г., Беликова Т.М., Аллабердаев А., Юлдашева Л.И. Фармакодинамические эффекты тровентола. Новые лекарственные препараты. М., 1991: 40-48.

Чучалин А.Г., Шварц Г.Я., Машковский М.Д. Использование холиноблокирующих пре­ паратов в фармакотерапии бронхоспастического синдрома. Новые лекарственные препараты.М., 1991: 5-12.

Чучалин А.Г., Пашкова Т.Л., Сиротин Е.А. Клинические испытания тровентола —ориги­ нального отечественного препарата атропинового ряда. Новые лекарственные препараты. М., 1991: 34-40.

Шарова С.А., Голованова И.В., Верстакова О.Л. Токсикологическая характеристика тро­ вентола. Новые лекарственные препараты. М., 1991: 22-25.

Шварц Г.Я. Новый бронхорасширяющий препарат тровентол. Экспресс-информ. Нов. лекарств, препараты. 1990,4:7-12.

Шварц Г.Я., Машковский М.Д. Фармакологические свойства нового оригинального брон­ хорасширяющего препарата тровентол. Новые лекарственные препараты. М., 1991:12-22.

Шульгин А.В., Булычева Н.А. Новые возможности лечения бронхиальной обструкции. Новые лекарственные препараты. М., 1991: 55-59.

Bames P.J. Theoretical aspects of anticholinergic treatment. In: Anticholinergic Therapy in Obstructive Airways Disease. Edited by N.J.Gross. .London, Franklin Scientific Publ.,1993: 89104.

Elgen R.M., Reddy H., Watson N., Challiss R.A.J. Muscarinic acetylcholine receptor subtypes in smooth muscle.TiPS. 1994,15: 114-123.

Ulmer W.T. In: Workshop der Bad Reichenhaller Forschungsanstalt..W ien.,Urban u. Schwarzenberg, 1980: 35-38.

Wess J. Molecular Basis of muscarinic acetylcholine function. TiPS. 1993.14: 308-313. Widdicombe J. Neurohumoral mechanisms in obstructive airways deaease/ In:Anticholinergic

therapy in obstructive airways disease.. Edited by N.J.Gross. London, Franklin Scientific Publ. 1993: 33-47.

159