5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

Бронхоальвеолярный лаваж при бронхиальной астме: состояние вопроса

в настоящее время и перспективы развития

Многие годы БА рассматривалась как заболевание, ведущим патофи­ зиологическим механизмом которого считалась острая обструкция брон­ хов. В связи с этим многочисленные исследования и терапевтические программы были ориентированы на тонкие механизмы, лежащие в осно­ ве сокращения мышечных волокон оболочки бронхов. Следствием этого этапа понимания патофизиологии БА явилась установка о бронходилататорах как препаратах первого выбора в терапии БА. Однако по мере накопления как эспериментальных, так и клинических результатов, фор­ мировалось понятие о “гиперчувствительности” и месте воспаления в патогенезе БА. Изучение многочисленных экспериментальных моделей позволило конкретизировать роль разнообразных факторов воспаления (гуморальных и клеточных) в развитии и поддержании патологических и компенсаторных процессов, развивающихся в легких при БА. Однако ос­ тавалось выяснить, насколько все полученные механизмы выражены в условиях человеческого организма. Становилось все более понятно, что исследования, проведенные как in vitro, так и с клетками периферичес­ кой крови больных БА, могут лишь частично отражать воспалительные процессы в легких. Поэтому изучение жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) пациентов с естественно возникшим бронхоспазмом или вызванным бронхоспазмом у добровольцев позволило ответить на мно­ гочисленные, отнюдь не праздные вопросы врачей и сформулировать кон­ цепцию о ведущей роли воспаления в патогенезе и тяжести течения БА. Терапевтическими последствиями принятия воспалительной теории па­ тогенеза БА явились более активная терапия и использование противо­ воспалительных препаратов. Возникла реальная надежда на изменение динамики показателей заболеваемости и смертности при БА. Правила проведения БАЛ были детально разработаны для больных с интерстици­ альными заболеваниями легких различной природы (ERS task group reports, 1989). Однако врачей, естественно, настораживала возможность развития бронхоспазма во время и после БАЛ. Поэтому возникла необхо­ димость решить несколько проблем: 1) подбор больных, для которых риск возникновения бронхоспазма во время и после процедуры приближался к минимальному; 2) технические аспекты проведения БАЛ, приближаю­ щие процедуру к безопасной для больных; 3) методические особенности при проведении анализа полученной жидкости и интерпретации полу­ ченных данных.

30

Выбор больных Вопрос о том, какие именно пациенты могут быть подвергнуты проце­

дуре БАЛ, а также как они должны быть подготовлены к впервые прово­ димой процедуре БАЛ, был первым, который рассматривался в реко­ мендациях Национального Института Здоровья США в 1985 и, после про­ веденных исследований, опять в 1991 (National Institutes of Health. Workshop summary and guidelines, 1991). Рекомендации этого издания же­ стко регламентировали проведение БАЛ только среди молодых взрослых больных с легким течением БА и только в том случае, если для премедикации достаточно применения атропина и бета-2-агонистов. В следую­ щих рекомендациях Национального Института Здоровья США указыва­ ется на возможность проведения БАЛ у пациентов более старшего воз­ раста (до 35 лет) и с более выраженной бронхиальной обструкцией. Кро­ ме того, оптимизированы рекомендации для проведения премедикации. Однако не было проведено даже попыток стандартизировать техничес­ кие аспекты проведения БАЛ при БА, что, естественно, приводит к труд­ ностям в исследованиях (National Institutes of Health. Workshop summary and guidelines, 1991). Европейское Пульмонологическое Общество (ERS task group reports, 1989) выработало более подробные рекомендации при­ менения БАЛ, начиная от выбора пациентов и заканчивая применением флоуцитометрии при анализе клеточных популяций жидкости БАЛ. Кри­ териями для подбора больных для проведения БАЛ являются (The BAL Cooperative Group Steering Commity, 1990):

1)возраст 18-45 лет;

2)анамнез БА легкого или среднего течения;

3)показатель объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV,) пе­ ред проведением БАЛ должен быть не ниже 60% от должной величины;

4)отсутствие значительных изменений показателей функции дыхания

втечение последних 3 недель перед процедурой;

5)отсутствие признаков бронхоспазма в момент обследования и бронхолитической терапии в предшествующие процедуре БАЛ 48 часов.

Относительно последнего пункта рекомендаций разные авторы при­ держиваются противоречивых мнений. С одной стороны, применение препаратов, снижающих сократительную активность бронхов, уменьша­ ет потенциальную возможность возникновения бронхоспазма во время процедуры уже в момент введения фибробронхоскопа. С другой, доказа­ но, что бронхолитики оказывают существенное влияние на секреторную активность клеток ЖБАЛ. Для предотвращения влияния лекарств счита­ ется целесообразным проводить БАЛ без премедикации бронходилататорами. С этой же целью за 3 недели до проведения процедуры рекоменду­

31

ется прекратить кортикостероидную терапию, прервать на 3 дня проти­ воаллергическую терапию и на 2 дня терапию ксантинами. Таким обра­ зом, в клинической практике БАЛ удается провести пациентам со ста­ бильным течением БА при стойкой клинической ремиссии заболевания.

Безопасность БАЛ при БА

Безопасность проведения бронхоскопических процедур при БА широ­ ко обсуждается. Вопросы, которые наиболее важны для понимания безо­ пасности БАЛ при БА следующие: влияние БАЛ на насыщение крови кис­ лородом во время процедуры; изменение показателей функции внешне­ го дыхания непосредственно после процедуры; влияние на гиперреактив­ ность бронхов, которая оценивается по провокационной концентрации вещества (ацетилхолин, гистамин), вызывающей 20% падение объема форсированного выдоха за 1 секунду ( PC20FEV,).

Описано, что в результате БАЛ у взрослых людей без патологии легких может быть снижение насыщения крови кислородом, которое можно быстро компенсировать кислородотерапией. Некоторые авторы отмеча­ ют более выраженные признаки падения насыщения крови кислородом у пациентов со стабильной легкой БА, чем у здоровых лиц. Другие иссле­ дователи не выявляли достоверных изменений в насыщении крови кис­ лородом после БАЛ по сравнению с контролем и каких-либо корреляций между выраженностью нарушений насыщения крови кислородом и тя­ жестью БА (van Vyve et al., 1992). Снижение насыщения крови кислоро­ дом, в частности, было выявлено на последних минутах проведения фибробронхоскопии со взятием бронхиальной биопсии как у здоровых доб­ ровольцев, так и в группе больных БА. Измененные показатели быстро возвращались до значений нормы сразу после завершения процедуры (van Vyveetal., 1992; Djukanovic et al., 1992). Выраженные изменения насыще­ ния крови кислородом, вынуждающие прекратить исследование, наблю­ даются редко и только у пациентов со значительным ( менее 30% от долж­ ных значений) снижением исходных величин FEV1 (van Vyve et al., 1992; Djukanovic et al., 1992).

Сразу после процедуры пациента обычно беспокоит кашель, отмеча­ ется снижение показателя FEV,, что легко восстанавливается приемом бронходилататоров (van Vyve et al., 1992). Ухудшение самочувствия, со­ провождающееся недомоганием, подъемом температуры до субфебрильных цифр и иногда рентгенопозитивными инфильтративными измене­ ниями в легких, разрешается самостоятельно (Smith & Deshazo, 1993). Быстро проходящие изменения перфузии, возникающие во время про­ цедуры даже у здоровых добровольцев, могут быть сведены до минимума

32

проведением кислородотерапии. Тем не менее, сразу после процедуры у здоровых людей, которым во время процедуры БАЛ проводилась кислородотерапия, насыщение крови кислородом было снижено. Эти данные могут указывать на то, что перфузионные изменения, сопровождающие БАЛ, являются защитным ответом легких, предотвращающим развитие вентиляционно-перфузионных расстройств.

Большинство авторов констатируют снижение показателей функции легких различной степени выраженности сразу после процедуры, вклю­ чая изменения FVC, FEV, и PEFR (van Vyve et al., 1992; Djukanovic et al., 1992). Выраженные изменения этих показателей были выявлены у здоро­ вых добровольцев, которым проводилось введение изотонического рас­ твора хлорида натрия комнатной температуры, по сравнению с наблюде­ ниями, в которых применялся этот раствор, подогретый до температуры тела. В исследованиях, сопровождающихся совместным проведением БАЛ и бронхиальной биопсии, снижение насыщения крови кислородом было более сильным у больных БА с выраженными признаками бронхиальной гиперреактивности, чем у здоровых лиц (van Vyve et al., 1992; Djukanovic et al., 1992). Напротив, van Vyve et al. (1992) не обнаружили значимых из­ менений легочных тестов после БАЛ даже у пациентов со значениями FEV, ниже 30% от должного. Также не было отмечено корреляционных связей между снижением показателей FEV, и тяжестью БА.

Многие исследователи не обнаружили никаких влияний БАЛ на зна­ чения РС20 в метахолиновом тесте ни у здоровых добровольцев, ни у боль­ ных БА (Djukanovic et al., 1992; Smith & Deshazo, 1993).). Также не удалось обнаружить безусловной связи между характером клеточного состава БАЛ (присутствие воспалительных клеток) и бронхиальной гиперреактивнос­ тью. Напротив, Smith & Deshazo (1993) выявили, что проведение БАЛ приводит к усилению гиперреактивности бронхов у больных БА, причем этот эффект выраженнее у пациентов с более тяжелой формой БА.

Обобщить все вышеперечисленные исследования можно следующим образом. Бронходилататоры указываются как необходимое средство премедикации в протоколах проведения БАЛ при БА, но в большинстве слу­ чаев при осторожном проведении процедуры можно обойтись и без них. Особенно это важно в тех случаях, когда применение лекарства может повлиять на результаты исследования. Во время проведения БАЛ боль­ ным БА, необходимо следить за насыщением крови кислородом, назна­ чая кислородотерапию лишь при возникновении клинически значимых изменений. Фибробронхоскопия и БАЛ могут вызывать кратковремен­ ное понижение функции легких, которое может быть значительным у па­ циентов с более выраженной метахолиновой реактивностью. БАЛ не вы­

зывает развития воспалительных реакций в легких и не приводит к усиле­ нию предшествующей БАЛ гиперреактивности бронхов у пациентов с легкой формой заболевания. Тем не менее, БАЛ может повысить выра­ женность бронхиальной гиперреактивности при более тяжелом течении заболевания. Таким образом, проведение БАЛ возможно без серьезных последствий для больных со среднетяжелым течением БА, однако необ­ ходимо всестороннее изучение этого вопроса.

Методология проведения БАЛ при БА и возможные модификации Наибольший интерес при БА представляют воздухопроводящие пути,

а не альвеолы, которые собственно и исследуются при помощи БАЛ, раз­ работанного для интерстициальных заболеваний. Идеально лаважная жидкость, вводимая в легкое в ходе проведения БАЛ при БА, должна по­ падать только в воздухопроводящие пути и, по возможности, быть пол­ ностью реаспирирована. На практике жидкость попадает как в воздухо­ носные пути, так и в альвеолы и, более того, реаспирируется неполнос­ тью. И если у здорового человека обычно возвращается 41% от введен­ ных 20 мл лаважной жидкости, то при БА можно рассчитывать только на 33% возврат. Подобные потери возникают даже тогда, когда за введением небольших количеств жидкости (20 мл) для так называемого “бронхиаль­ ного лаважа” следует введение больших количеств жидкости (100 мл) для получения “бронхоальвеолярного лаважа”.

Попытки контролировать степень разведения введенной жидкости во внутреннем пространстве легких касались применения таких маркеров, как белок и мочевина. Однако, как оказалось, локальная концентрация этих веществ в легких может быстро меняться. Например, уровень моче­ вины очень быстро уравнивается с содержанием вещества в крови. В на­ стоящее время результаты исследования ЖБАЛ выражаются в процентах (например, относительное количество эозинофилов к общему количест­ ву клеток) или в отношениях (например, показатель отношения IgG к количеству альбумина), или в количестве в мл БАЛ или микрограммах альбумина. Подобные подходы лишь косвенным образом отражают со­ держание клеток и разнообразных веществ в легких.

Одним из методов разрешения подобных проблем может быть изоля­ ция воздухопроводящих путей во время проведения лаважа. Это возмож­ но при использовании двухканального фибробронхоскопа, как бы огра­ ничивая сегмент воздухопроводящих путей между двумя баллонами или между одним баллоном и введенным в устье бронха фибробронхоскопом. При использовании подобного подхода реаспирируется большая часть вве­ денной жидкости и можно получить более высокие концентрации инте­

34

ресующих исследователя медиаторов. Однако и эта методика имеет зна­ чительные ограничения, особенно если учесть, что одной из основных задач БАЛ является получение клеточных популяций и изучение содер­ жания белка. Подобный подход применим только в крупных бронхах, и изолированная часть составляет обычно 3 см. Кроме того, полная окклю­ зия крупного бронха, необходимая для выполнения этого метода, может привести к нарушениям в дыхании и, возможно, к гипоксемии. Только небольшие количества жидкости - до 10 мл могут быть введены, что при­ водит к потерям в количестве клеточных элементов. Таким образом, двух­ канальная техника проведения в ряде случаев предпочтительна, но труд­ новыполнима. Результаты, полученные при подобном подходе, должны быть обязательно соотнесены с ограничениями метода.

Учитывая, что все вышеперечисленные модификации метода вместе с рядом положительных черт привносят и достаточное количество слож­ ностей как методического, так и интерпретационного характера, на сего­ дняшний день Рабочая группа по БАЛ Европейского Респираторного Общества рекомендует осуществлять БАЛ по общепринятым для других заболеваний легких правилам, а именно: дробное 3-5-кратное введение 50 мл подогретого до 37°С стерильного изотонического раствора хлорида натрия (общее количество 150-250 мл) с немедленным дробным отсасы­ ванием в стерильную ареактогенную или стеклянную силиконизированную посуду. Первая порция является “бронхиальным смывом” и анали­ зируется отдельно от остальных (“бронхоальвеолярных”) порций.

Статистический анализ результатов исследования БАЛ должен прово­ диться с учетом того, что даже в норме показатели относительного содер­ жания клеток ЖБАЛ имеют ненормальное распределение. Поэтому для статистических исследований более предпочтительно применять непара­ метрические тесты, а не параметрические, к которым, в частности, отно­ сится, критерий Стьюдента и коэффициент вариации.

Перечисленные методические проблемы не являются непреодолимы­ ми: несмотря на вышеперечисленные сложности при БА получены мно­ гочисленные и разнообразные данные, касающиеся изменений БАЛ. Так как мелкие бронхи также играют важную роль в развитии БА, собственно “бронхоальвеолярная часть” БАЛ имеет такой же большой интерес, как и первая порция - собственно “бронхиальная”.

Находки в ЖБАЛ при БА: корреляции

Общепризнано, что работы по изучению ЖБАЛ внесли решающий вклад в формирование принятой в настоящее время концепции БА как воспалительного заболевания дыхательного тракта и в наши представле-

ния о клеточных механизмах при БА. В ЖБАЛ больных БА были выявле­ ны разнообразные типы воспалительных клеток и медиаторов воспале­ ния, и, более того, количество этих клеток и медиаторов очень часто кор­ релировало с гиперчувствительностью бронхов. Так как большинство ис­ следований ЖБАЛ при БА проводятся при легкой форме заболевания, знаменательно, что значительные воспалительные изменения четко вы­ являются и на этой стадии заболевания.

Тучные клетки, продукты тучных клеток и базофилы в ЖБАЛ при БА

Увеличенное количество тучных клеток было выявлено в ЖБАЛ боль­ ных как с атопической, так и неатопической формой заболевания (Smith & Deshazo, 1993). Как у взрослых, так и у детей абсолютное и относитель­ ное число тучных клеток в ЖБАЛ коррелируют с выраженностью гиперчувствительности бронхов (Busseetal., 1993). Снижение доли тучных кле­ ток в ЖБАЛ в период индуцированной аллергеном поздней фазы воспа­ ления связано скорее с притоком других клеточных популяций, чем со снижением абсолютного числа самих тучных клеток. Существует и дру­ гое объяснение этому феномену, согласно которому дегранулированные клетки очень трудно идентифицировать в ЖБАЛ, так как большинство окрасок основано на выявлении метахроматичных гранул тучных клеток. Дегрануляция тучных клеток в ЖБАЛ была выявлена как во время брон­ хопровокационных тестов к аллергену, так и во время сезонного действия аллергенов. Подобные результаты были выявлены в бронхобиоптатах де­ тей с БА (Djukanovic et al., 1992). При обострении БА тучные клетки спон­ танно выделяют достоверно больше гистамина, чем в период ремиссии заболевания (Smith & Deshazo, 1993). Ряд исследователей предполагают, что концентрация гистамина в ЖБАЛ коррелирует с рядом проявлений БА, таких, как гиперчувствительность бронхов, снижение показателей FEVj, и с выраженностью клинической симптоматики. При бронхопро­ вокационных тестах со специфическими аллергенами количество гиста­ мина повышается как в раннюю (Smith & Deshazo, 1993), так и в позднюю фазы ответа (Djukanovic et al., 1992). Кроме того, у больных БА обнаружи­ ли повышенное содержание многих других медиаторов гиперчувствитель­ ности, происхождение которых связывают с тучными клетками: лейкотриен (LT) В4, сульфидобелковые лейкотриены LTC4, LTD4 и LTE4, простагландин (Pg) D2 и другие простагландины, тромбоксан (Тх) В2 и триптаза (Smith & Deshazo, 1993). Авторы выявили более низкое содержание PgD4, ТхВ2, ЬТС4 и гистамина немедленно после бронхопровокации с ал­ лергеном у пациентов, которые формировали ответ по типу поздней фазы,

36

по сравнению с пациентами без поздней фазы ответа. Содержание PgD2, ТхВ2, PgE2 и 6-KeTO-PgF,aji^a через 12 часов после ингаляции аллергена достоверно не отличалось у пациентов с преимущественно ранним и по­ здним типами ответов. Так как все вышеперечисленные медиаторы также синтезируются и базофилами, необходимы дальнейшие исследования, которые позволили бы установить роль каждой из клеток при БА. Несмо­ тря на то, что при БА не выявлено повышения базофилов в ЖБАЛ, введе­ ние аллергена березы в бронхи через 19 часов приводит к хемотаксису этих клеток (Smith & Deshazo, 1993). Хотя вопрос о возможности участия базофилов в поздней фазе бронхиального ответа неоднозначен, опосре­ дованное участие этих клеток возможно. Триптаза является медиатором, который синтезируется только тучными клетками и концентрация кото­ рого наиболее быстро изменяется. Содержание триптазы в ЖБАЛ детей с атопической формой заболевания коррелирует с гиперчувствительностью бронхов в тесте с гистамином - РС20. Определить роль каждой из клеток в развитии поздней фазы бронхиального ответа было бы возможно при одновременном определении гистамина и триптазы. Пока подобное ис­ следование не проведено. Однако проведение БАЛ у пациентов с аллер­ гическим ринитом позволило выявить одновременное повышение содер­ жания гистамина и триптазы на 12-й минуте после бронхопровокации аллергеном. Через 48 часов наблюдения повышенным оставался только уровень гистамина. Другие клеточные популяции, в частности эозинофилы, продуцирующие LTC4 (Smith & Deshazo, 1993), также могут при­ нимать участие в регуляции секреции гистамина. Необходимо подчерк­ нуть, что в настоящее время очень много известно о секреции цитокинов тучными клетками крысы in vitro. Однако накоплено очень мало сведе­ ний об ответственности тучных клеток человека по отношению к увели­ ченным уровням медиаторов, обнаруженных в ЖБАЛ больных БА. Вы­ деленные из легких человека тучные клетки синтезируют фактор некроза опухолей (TNF-alfa).

Увеличенное количество тучных клеток и их продуктов в ЖБАЛ при атопической БА указывает на центральную роль этих клеток в раннюю и позднюю фазы астматических реакций. Однако остаются нерешенными вопросы о том, какую роль играют тучные клетки при неатопическом ва­ рианте БА; каким именно образом происходит реакция антигена и туч­ ной клетки не в условиях эксперимента, а в целостном организме; как распределяется участие тучных клеток и базофилов в позднюю фазу отве­ та. Все это может изменить мнение о центральном месте тучной клетки в клеточных механизмах при астме.

37

Различное содержание тучных клеток, базофилов и их продуктов при разных формах БА предполагает неодинаковые механизмы. Большинст­ во обсуждаемых выше данных касалось исследований атопической фор­ мы БА. Изучение других вариантов заболевания убеждает, что в зависи­ мости от разнообразных пусковых механизмов различные клеточные по­ пуляции могут играть центральную роль.

Атопическая астма. Эндобронхиальное введение аллергена выявило до­ стоверные различия в содержании медиаторов тучных клеток в группах здоровых добровольцев, при аллергическом рините, атопической и не­ атопической формах БА. В контроле и при неатопическом варианте БА уровни гистамина и триптазы тучных клеток не изменялись. Базальные уровни триптазы в ЖБАЛ были несколько повышены только при атопи­ ческой БА (Smith & Deshazo, 1993). Однако после проведения провока­ ционных тестов значительное повышение содержания гистамина и трип­ тазы было отмечено как при атопической БА, так и при аллергическом рините. При этом наибольшее повышение содержания триптазы выявля­ ли при атопической БА. Таким образом, при атопической БА выявлены признаки активной дегрануляции тучных клеток до проведения провока­ ционных тестов. Эндобронхиальное введение аллергена вызывает дегра­ нуляцию тучных клеток как при атопической БА, так и при аллергичес­ ком рините. Наиболее выражен процесс дегрануляции при БА. Напро­ тив, изучение БАЛ при неатопической БА не выявило доказательств дег­ рануляции тучных клеток.

БА физического напряжения. Smith & Deshazo (1993) указывают, что при БА физического напряжения возникновение бронхоспазма не приводит к секреции таких продуктов тучных клеток как LTB4, PgD2, гистамин и триптаза. Однако выявлено и повышение LTB4, -С4, -D4, -Е4, но не гиста­ мина после изокапнического гиперпноэ у пациентов с БА. Важная роль лейкотриенов в возникновении бронхоспазма физического напряжения доказывается и стабилизирующим влиянием антагонистов лейкотриенов при этой форме БА (Robuschi et al., 1992). Таким образом, при БА физиче­ ского напряжения тучные клетки могут быть не вовлечены в патогенез развития бронхоспазма.

Аспириновая БА. В литературе нет соообщений о содержании медиато­ ров тучных клеток в ЖБАЛ при этой форме заболевания. Содержание триптазы сыворотки крови не изменяется после приема аспирина. Одна­ ко у пациентов с сочетанным внелегочным течением (кожные проявле­ ния, заболевания верхних дыхательных путей, гастроинтестинальный син­ дром) сывороточная триптаза может быть повышена после приема аспи­

38

рина. Как и при БА физического напряжения, в патогенезе аспириновой БА могут играть роль сульфидобелковые лейкотриены (Lee et al., 1992). Однако только изучение ЖБАЛ при этой форме заболевания сможет окон­ чательно доказать, являются или нет тучные клетки участниками разви­ тия бронхоспазма при аспириновой БА.

Итак, исследования ЖБАЛ доказали, что тучные клетки и их продукты являются важными компонентами ранней фазы воспаления при атопи­ ческой БА. Тем не менее, роль медиаторов тучных клеток в позднюю фазу воспаления и при других вариантах БА неясна. Перечень активных ве­ ществ, синтезируемых тучными клетками и обнаруженных в ЖБАЛ, про­ должает увеличиваться.

Эозинофилы и продукты эозинофилов в ЖБАЛ при БА При помощи аутопсийных исследований доказано присутствие увели­

ченного числа эозинофилов и их продуктов в легких больных БА. Более того, повышенное количество (или доля, в зависимости от метода иссле­ дования) эозинофилов обнаружено в ЖБАЛ как при атопической, так и при неатопической форме заболевания (Smith & Deshazo, 1993). Количе­ ство эозинофилов в ЖБАЛ коррелирует с выраженностью симптомов, сни­ жением FEV, и повышенной гиперчувствительностью бронхов (Mengelers et al., 1994). Более того, наибольшее увеличение эозинофилов происхо­ дит через 4 часа после бронхопровокационного теста с аллергеном, к ко­ торому у больного выявлена сенсибилизация, клетки быстро начинают дегранулировать, количество их остается повышенным в течение 96 ча­ сов - поздняя фаза. Они находятся в состоянии сильнейшей активации, экспрессируя на поверхности рецепторы к молекуле-1 внутриклеточной адгезии (ICAM-1) и HLA-DR антигену. Выявлена также способность эо­ зинофилов in vitro прилипать к Т-хелперам и стимулировать антиген-спе- цифичную пролиферацию этих клеток (Menglers et al., 1994). Степень ак­ тивации эозинофилов ЖБАЛ зависит от присутствия разнообразных лимфокинов, включая интерлейкины IL-3, IL-5, стимулирующий клон мак­ рофагов фактор гранулоцитов (GM -CSF), фактор некроза опухолей (TNF), интерферон-гамма (ITF-gamma). Определено, что если после ин­ галяции аллергена у пациентов не формируется поздняя фаза ответа, то приток эозинофилов в бронхоальвеолярное пространство начинается только через 24 часа. Содержание в ЖБАЛ большого основного белка (МБР) коррелирует с клиническими симптомами и выраженностью ги­ перчувствительности бронхов и вместе с эозинофильным эндотоксином (EDN) увеличивается через 6 часов после бронхопровокационного теста.

39