3 курс / Патологическая физиология / Анафилактические_реакции_при_анестезии_и_интенсивной_терапии_Леви

следовании 2799 многократно рожавших женщин-доно- ров у 197 из них (7%) найдены лейкоцитарные антитела [299]. Лейкоагглютинины могут присутствовать у 1,9% доноров [299].

Если в плазме реципиента присутствуют лейкоагглю­ тинины, направленные против нежизнеспособных грану­ лоцитов донора, у реципиента, как правило, наблюдается крапивница или повышение температуры тела вследствие высвобождения лейкоцитарных пирогенов [156]. Вызван­ ная преформированными антителами реакция повыше­ ния температуры тела реципиента обычно появляется че- рез_1,5—2 ч после трансфузии [21]. Клиническая карти­ на характеризуется чувством холода и/или ознобом или бледностью кожных покровов, позже наблюдаются та­ хикардия и резкий подъем температуры тела. Эти сим­ птомы исчезают через 2—24 ч. В тяжелых случаях при повышении температуры из-за маргинации лейкоцитов могут возникать гипотензия, цианоз, тахипноэ, самоограничивающийся фибринолиз и преходящая лейкопения [42]. Хотя большинство случаев посттрансфузионного повышения температуры тела обусловлено реакциями с лейкоагглютининами реципиента, следует помнить о воз­ можности фебрильных реакций другого происхождения,

втом числе о бактериальном загрязнении донорской крови

игемолитических реакциях. Для подавления фебрильной реакции применяют жаропонижающие и антигистамин-

ные средства, в критических ситуациях рекомендуются препараты крови, бедные лейкоцитами. Препараты цельной крови и эритроцитной массы могут быть очище­ ны от лейкоцитов путем обработки методами дифферен­ цированной седиментации, фильтрации или быстрого замораживания отмытых клеток.

Если реципиентам с антилейкоцитарными антителами в крови переливают свежую кровь, содержащую жизнеспособные лейкоциты, или если кровь донора содержит лей­ коагглютинины, направленные против жизнеспособных гранулоцитов реципиента, то агрегированные лейкоциты, сохранившие метаболическую активность, способны вы­ звать воспалительный процесс [156]. Таким образом, ак­ тивированные агрегаты гранулоцитов могут задерживать­ ся в легочных капиллярах, вызывая острую пневмонию [9, 154]. Фиксированные к поверхности гранулоцитов IgG-антитела могут активировать клетки, вследствие че­ го последние агрегируются и генерируют лейкоцитарные факторы воспаления [156]. Далее, связывание антитела

71

с поверхностью гранулоцита может произойти с образо­ ванием комплекса антиген — антитело, способного акти­ вировать каскад комплемента (рис. 17) [156].

В легочных сосудах секвестрированные активирован­ ные лейкоциты вызывают лейкостаз, характеризующий­ ся окклюзией капилляров, состоящими из лейкоцитов эмболами и васкулитом [11, 156, 306]. Острая пневмония возникает в результате повреждения эндотелия легочных капилляров высвобожденными продуктами метаболизма лейкоцитов — метаболитами арахидоновой кислоты, сво­ бодными кислородными радикалами и протеолитическими ферментами [306, 427]. Клиническая картина вклю­ чает гипоксемию, некардиогенный отек легких и легоч­ ную гипертензию, и часто называется синдромом респи­ раторного дистресса взрослых [90, 406, 407]. Имеются сообщения о смертельных исходах [ПО]. При тяжелых реакциях с участием лейкоагглютинина применяется поддерживающее лечение, включающее в себя искусст­ венную вентиляцию легких (ИВЛ) с сохранением поло­ жительного давления к концу выдоха (глава 11).

По данным Popovsky и соавт. частота реакций с ле­ гочным лейкоагглютинином составляет 0,02% (в расче­ те на число переливаемых доз крови) и 0,16% (в расчете на число реципиентов) [299]. Хотя это число и невелико, оно означает, что такого рода посттрансфузионные ре­ акции развиваются чаще, чем полагали раньше. В двух из пяти реакций, о которых сообщил Popovsky, перели­ вали эритроцитарную массу, что говорит о способности даже относительно малых количеств содержащей анти­ тела плазмы вызывать легочные реакции [299]. Такую реакцию может вызвать любой препарат крови, содер­ жащий плазму, в том числе свежезамороженная плазма [202, 273], криопреципитат [48], тромбоциты, цельная кровь и эритроцитарная масса [299]. Для коррекции кислородной емкости больным с вызванными лейкоагглютининами реакциями в анамнезе рекомендуется впос­ ледствии вводить отмытые в физиологическом растворе эритроциты [139].

Реакции, опосредованные иммуноглобулинами

Теоретически после повторного переливания крови могут вырабатываться антитела против детерминантов тяжелой цепи IgG (анти-Gm) [21]. В пробах сыворот­ ки, взятых до и после операций на открытом сердце с последующими переливаниями крови (100 случаев), ан-

72

ГРАНУЛОЦИТЫ

П О В Р Е Ж Д Е Н И Е Э Н Д О ТЕ Л И Я П О В Ы Ш Е Н Н А Я П Р О Н И Ц А Е М О С Т Ь

ЛЕГО ЧН АЯ ГИ П Е РТЕ Н З И Я

Рис. 17. Последовательность событий, ведущая к агрегации грану­ лоцитов и лейкостазу в легких и нарушению функций сердечно-со­ судистой системы.

титела к гамма-глобулину выявлены в 34 случаях, а в 8 случаях, когда антитела обнаруживались до операции, после операции появились новые антитела с отличающи­ мися от прежних свойствами [302]. У 20 из 70 больных, которым внутривенно переливали иммуноглобулин, наб­ людались анафилактические реакции, причем у 15 из них обнаружили гипогаммаглобулинемию [18].

IgA. Считается, что у одного из 700—850 человек наблюдается дефицит IgA [8, 207, 404]. Селективный дефицит IgA характеризуется низкой концентрацией IgA в сыворотке (ниже 0,05 мг/мл) при нормальном со­ держании других иммуноглобулинов и нормальными в других отношениях клеточно-опосредованными иммун­ ными реакциями [8]. При отсутствии в анамнезе данных о введении препаратов крови у 20—25% из них обнару­ живаются анти-^А-антитела [207], IgE и комплементсвязующий IgG [21]. У этих индивидов анафилактичес­ кая реакция может проявиться после введения только нескольких миллилитров цельной крови, свежезаморо­ женной плазмы или эритроцитарной массы, содержащих IgA [225, 341]. Vyas и соавт. нашли, что из более чем 70 000 доноров у 83 в сыворотке совершенно отсутство­ вал IgA [404]. Из этих 83 случаев в 13 (16%) были об­ наружены высокий титр специфических aHTH-IgA-aHTH- тел, относящихся к комплементсвязующим IgG и реаги­ рующих со всеми идиотипами IgA [404]. При необходи­ мости переливания крови этим донорам следует вводить замороженную отмытую эритроцитарную массу или

73

кровь от других доноров с дефицитом IgA. В Обществе Красного Креста можно получить регистр доноров с де­ фицитом IgA [176]. Коллагенные болезни сосудов и дру­

цитом IgA [59, 208, 392]. К сожалению, у большинства людей дефицит IgA не сопровождается никакими симп­ томами, поэтому у них могут совершенно неожиданно проявиться посттрансфузионные реакции.

IgM. После повторного переливания крови или пов­ торных родов могут вырабатываться антитела против IgM [21]. Убедительных данных о значении этих антител для клиники нет.

IgE. Переливание препаратов крови от атопического донора может пассивно переносить аллергию одного че­ ловека на другого путем переноса IgE. Антитела к IgE могут также быть перенесены от «аллергического» до­ нора к «неаллергическому» реципиенту. Теоретически путем трансфузии можно пассивно переносить антитела к пенициллину, цефалотину или любому другому аллер­ гену, что может явиться причиной появления аллерги­ ческих реакций у реципиента [39, 276]. Возможно, что другие аллергические посттрансфузионные реакции мо­ гут вызываться антителами, содержащимися в плазме цельной крови или свежезамороженной плазме донора. Okuno исследовал кровь 438 доноров и нашел, что у 15 из них (3,2%) присутствуют антитела к пенициллину [276]. Хотя такие реакции возникают редко, их можно предотвратить, если при лечении анемии использовать для переливания эритроцитарную массу [39, 276].

Химопапаин

Введение химопапаина (Chymodiactin) — фермент­ ного препарата, используемого для лечения ущемленно­ го пульпозного ядра,— сопровождается анафилаксией в 0,7% случаев (у 194 из 28 924 больных) [369]. Риск воз­ никновения анафилаксии у женщин в 3 раза больше, чем у мужчин: частота возникновения анафилаксии у жен­ щин составляла 1,2% (121 щ 10 443 случаев введения химопапаина), а у мужчин — 0,4% (73 из 18 481 случа­ ев). Во время операции под общим наркозом анафилак­

ставил у мужчин 0,2% (10 из 4294), а у женщин — 0,7%

74

(17 из 2274); 96% реакций проявлялись в течение 20 мин после введения фермента, 8 3 % — в течение первых

10 мин.

Большая частота анафилаксии на введение химопапаина может быть связана с предшествующей сенсиби­ лизацией к химопапаину, входящему в состав размягчителей мяса, косметических средств и пива. В настоящее время можно определить IgE-антитела к химопапаину in vitro при помощи иммуноферментного метода с при­ менением препарата ChymoFAST™, который произво­ дится в Smith Laboratories (глава 6). Предварительная информация относительно кожных проб определения чувствительности к химопапаину позволяет думать, что они могут предсказать опасность анафилаксии. Химопапаин не может применяться внутрикожно, так как он является протеолитическим ферментом и вызывает лож­ ноположительные реакции. Вместо этого делают тест

дение блокаторов гистаминных рецепторов, в том числе дифенгидрамина и циметидина, не предотвращает и не ослабляет анафилактическую реакцию в ответ на введе*- ние химопапаина (глава 12) [46].

Коллоидные растворы

Хорошо изучены анафилактоидные реакции, возника­ ющие в ответ на введение коллоидных растворов, приме­ няемых в клинике для увеличения объема циркулирующей крови. Проведя ретроспективное исследование на базе многих центров с анализом 200906 случаев инфузии, Ping сообщил данные о частоте развития реакций. При введе­ нии коллоидных растворов эта величина составила 0,33%, при введении сывороточного альбумина человека —

0,011%, желатина — 0,115%, декстрана — 0,032%, гидро-

включает активизацию как аллергических, так и неал­ лергических путей. Механизм, активирующийся при вве­ дении отдельных коллоидных растворов (кроме жела­ тина, применение которого в США запрещено), подроб­ но рассматривается ниже.

Сывороточные альбумины человека. Предполагается, что относительно редкие реакции на введение сывороточ­ ного альбумина человека представляют собой, во-пер- вых, реакции на агрегаты альбуминов, образующихся в

75

комбинироваться с IgG и активировать комплемент. До­ бавленные стабилизаторы могут модифицировать сыво­ роточные альбумины человека, что приводит к сенсиби­ лизации и высвобождению гистамина [313, 314].

Декстраны. Реакции, развивающиеся в ответ на вве­ дение декстрана, детально изучены шведскими исследо­ вателями. В США продаются два вида препарата: декстран 40 (относительная молекулярная масса 40 000) в виде 10% раствора и декстран 70 (относительная моле­ кулярная масса 70 000) в виде 6% раствора. Декстран 40 рекомендуется применять для увеличения объема циркулирующей крови (ОЦК), в качестве перфузата в аппаратах экстракорпоральной циркуляции и для пре­ дупреждения тромбоза вен и тромбоэмболии легочных артерий. Декстран 70 применяют только для увеличения ОЦК. В шведском Комитете по изучению побочного дей­ ствия лекарственных средств за 8 лет зарегистрировано 133 случая анафилактоидных реакций в ответ на введе­ ние декстрана, из них 113 случаев связано с применением декстрана 40 [128]. Возможно существование преформированных антител, направленных преимуществен­ но против IgG и IgA и выработанных в ответ на воздей­ ствие пищевых или бактериальных полисахаридов. При введении лицам с преформированными декстранреактивными антителами формируются иммунные комплексы с последующей активизацией комплемента и высвобож­ дением вазоактивных медиаторов [234]. Недавно при помощи метода нейтрализации антител гаптенами было показано, что при введении 20 мл декстрана I (Promit) — препарата с относительной молекулярной массой 1000 — частота тяжелых реакций значительно меньше, чем при введении других препаратов.декстрана [234].

Гидроксиэтилкрахмал. Полимер глюкопиранозы гидроксиэтилкрахмал используется для увеличения ОЦК при плазмаферезе и получении гранулоцитарной массы. По данным Ring, после 16 405 инфузий гидроксиэтилкрахмала было зарегистрировано только 14 случаев (0,0085%) реакций, из которых только в одном разви-

76

лись опасные для жизни симптомы. Сообщения об угро­ жающих жизни реакциях продолжают поступать, одна­ ко механизм их возникновения все еще не установлен

[93, 316].

Протеиновые фракции плазмы. Эти фракции могут содержать кинины или фактор Хагемана, которые, дей­ ствуя как активаторы прекалликреина, высвобождают брадикинин [6]. Ценность этих фракций умаляется тем, что при быстром введении они могут вызывать гипотен­ зию [34].

Циклоспорин

Циклоспорин (Sandimmune) является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Он ис­ пользуется при трансплантации сердца, почек и печени как иммуносупрессант Т-лимфоцитов. Считается, что ча­ стота возникновения анафилактоидных реакций в ответ на внутривенное введение циклоспорина составляет 1 на 1000 [335]. Предполагают, что эти реакции вызваны кремофором, который используется в вводимых внутри­ венно препаратах циклоспорина в качестве растворите­ ля. Больные, у которых внутривенное введение цикло­ спорина вызывает реакцию гиперчувствительности не­ медленного типа, могут при приеме внутрь переносить его без осложнений [61]. Реакции на внутривенное вве­ дение циклоспорина проявляются в виде покраснения лица и верхних отделов грудной клетки, острого респира­ торного дистресса с одышкой и хрипами, изменения ар­ териального давления [192].

Адъюванты

Анафилактические или другие побочные реакции, развивающиеся после парентерального введения лекар­ ственных средств, могут быть вызваны добавками, ис­ пользуемыми как консерванты. Убедительно доказана способность парабенов и сульфитов вызывать IgE-опос­ редованные реакции.

Парабены — консерванты, добавляемые в большие флаконы с местноанестезирующими средствами, которые могут вызвать реакции гиперчувствительности [5, 268]. Все парабены (метилэтил-, пропил- и бутилпарабен) являются алифатическими эфирами параоксибензойной кислоты [360]. Возможна перекрестная реакция с бен­ зоатом натрия из-за структурного сходства.

77

Широко распространено также добавление в раство^ ры лекарственных средств сульфитирующих веществ (диоксид серы, натрия или калия сульфит, бисульфит или метабисульфит) как консервантов и антиоксидантов. Эти консерванты могут содержаться в различных лекар­ ственных средствах — от наркотических веществ (мор­ фин, меперидин) до препаратов, применяемых в кардио­ пульмональной реанимации (адреналин, норадреналин, новокаинамид, дофамин, декстроза). Кроме того, суль­ фиты могут содержаться и в растворах катехоламинов, применяемых при лечении астмы (изоэтарин, изопротеренол, рацемический адреналин) [360].

При парентеральном введении любого лекарственного средства может развиваться опасная для жизни ал­ лергическая реакция на добавленные в раствор консер­ ванты. С этим надо считаться при анализе любого слу­ чая анафилаксии. Некоторые исследователи высказыва­ ют удивление по поводу того, что реакции на адъюванты не проявляются значительно чаще [360].

Маннитол

Больным часто вводят растворы, концентрация кото­ рых превышает 1 моль/л. Гиперосмотические растворы, например 25% раствор маннитола (1600 мОсм/л) или 50% раствор глюкозы (2523 мОсм/л), могут в силу пря­ мого действия на базофилы и тучные клетки вызывать высвобождение гистамина [113] или способствовать IgE-опосредованному высвобождению гистамина из базофилов и тучных клеток [95, 172]. Findlay показал, что маннитол и другие гиперосмолярные растворы в концен­ трациях, превышающих 0,1 моль/л, высвобождают гиста­ мин из базофилов человека [И З]. Кроме того, не исклю­ чена возможность гиперчувствительности некоторых больных к гиперосмолярным растворам. По этим причи­ нам маннитол и другие аналогичные средства следует вводить как можно медленнее.

Метилметакрилат

Метилметакрилат (костный цемент) применяют во время операции тотальной замены тазобедренного сус­ тава для укрепления протеза сустава к поверхности жи­ вой кости. Метилметакрилат готовят непосредственно перед применением, смешивая порошок полимера с жид­ ким мономером. Полимеризация смеси происходит после введения его в диафиз бедренной кости. В литературе

78

описаны различные кардиопульмональные осложнения после введения этого вещества, в том числе гипотензия [71], гипоксемия [284], некардиогенный отек легких [327], остановка сердца [71, 295]. Предполагают, что эти реакции обусловлены, во-первых, вазодилатацией вслед­ ствие воздействия мономера метилметакрилате при по­ падании его в кровеносные сосуды [327], во-вторых, по­ вышенным интрамедуллярным давлением, вследствие чего в кровеносные сосуды выдавливаются эмболы, сос­ тоящие из жира или костного мозга и/или самого метилметакрилата [71, 195]; в-третьих, вызванным метилме­ такрилатом дозозависимым ростом легочной гипертен­ зии и повышением проницаемости легочных капилляров, при котором, однако, не наблюдается накопления поли­ морфно-ядерных лейкоцитов в паренхиме легких [105]. Эти реакции не являются аллергическими.

Протамин

Протамина сульфат — щелочной полипептид, реко­ мендуемый для нейтрализации гепарина после кардио­ пульмонального шунтирования или операций на сосудах. Этот полипептид экстрагируют из семенной жидкости лосося. Он представляет собой смесь богатых аргинином щелочных протеинов ядер клеток этой рыбы [174, 185, 281]. Протамин может связывать другие соединения благодаря щелочным гуанидным группам аргинина

[394].

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что протамин может дегранулировать тучные клетки крысы и высвобождать из них гистамин [343]. Однако у человека протаминовые комплексы не высвобождают гистамин в клинически значимом количестве [380]. Ком­ плекс гистамина с протамином может классическим пу­ тем активировать систему комплемента с последующей генерацией анафилатоксинов СЗа и С5а [30, 31, 64]. Morrell показал, что быстрое введение протамина вызы­ вает преходящую секвестрацию гранулоцитов [261]. Бы­ ло высказано предположение об участии этих механиз­ мов в возникновении гипотензии вслед за введением протамина, однако относительно реакций на введение протамина у человека приводятся противоречивые дан­ ные [191].

Прямое влияние протамина на миокард человека ва­ риабельно [74, 103, 251]. В эксперименте на животных было показано, что миокард предсердий и желудочков

79

неодинаково чувствителен к протамину [52]. Кроме то­ го, влияние протамина на сердечно-сосудистую систему может зависеть от количества и типа циркулирующего гепарина [114]. У некоторых больных могут развивать­ ся тяжелые, опасные для жизни реакции, характеризую­ щиеся циркуляторным шоком [260, 403], снижением функции миокарда [351], остановкой сердца [65], брон­ хоспазмом [271], легочной гипертензией [238] и нару­ шением целостности мембраны капилляров [69,. 170, 277], что может быть проявлением истинной аллергии к протамину. После анафилактических реакций обнару­ живаются комплементзависимые антитела IgG и IgE [213].

Среди больных с риском развития истинных анафи­ лактических реакций на протамин могут оказаться ранее сенсибилизированные лица, например больные диабе­ том, применяющие нейтральный протамин-инсулин (НПИ) Хагедорна, или протамин-цинк-инсулин [378]. НПИ Хагедорна содержит 0,5 мг протамина на каждые 100 ед. инсулина [151]. Ежедневное подкожное введение этого препарата может вызвать сенсибилизацию к про­ тамину. Stewart нашел, что при введении протамина пос­ ле катетеризации сердца больным, которые по поводу диабета получали НПИ Хагедорна, в 4 случаях (27%) из 15 развилась анафилаксия [378]. Частота возникно­ вения реакций на введение протамина после кардиопуль­ монального шунтирования больным диабетом, применя­ ющим НПИ Хагедорна, по данным Levy, ниже [230а]. Levy проанализировал 250 случаев введения протамина с целью повышения свертываемости крови после опера­ ции на сердце больным инсулинзависимым диабетом и сообщил только об одном случае (2%) развития реак­ ции.

Несмотря на то что не проводилась проспективная оценка возникновения реакций на протамин у лиц с ал­ лергией на рыбу, применять протамин в таких случаях следует с осторожностью из-за возможности перекрест­ ной сенсибилизации [53, 205]. Риск возникновения реак­ ций на протамин теоретически может увеличиться и пос­ ле вазэктомии, так как после этой операции могут вы­ рабатываться антитела к антигенам спермы [231, 332].

Антитела к антигенам спермы после вазэктомии об­ наруживают довольно часто (у 55—73% больных) [166, 329], причем у 20—33% из них выявляется перекрестная реакция с протамином [331]. У лиц, перенесших вазэк-

80