3 курс / Патологическая физиология / Анафилактические_реакции_при_анестезии_и_интенсивной_терапии_Леви

легких свиней и крупного рогатого скота (легкие — это орган, очень богатый тучными клетками). Базофильные лейкоциты человека содержат в качестве протеогликана не гепарин, а 4- и 6 -сульфаты хондроитина с относитель­ ной молекулярной массой 300 000 дальтон [408].

Синтезируемые медиаторы

Метаболиты арахидоновой кислоты

Вслед за реакцией IgE — антиген в тучных клетках и базофилах синтезируются продукты метаболизма ара­ хидоновой кислоты [14, 245, 286]. Метаболиты арахидо­ новой кислоты подразделяются на 2 класса: продукты циклооксигеназы (простагландины, тромбоксаны и простациклин) и продукты липоксигеназы (лейкотриены). Ниже раздельно рассматриваются оба класса метаболи­ тов.

Лейкотриены

Лейкотриены — сильные медиаторы, оказывающие действие уже в наномолярных концентрациях. Лейко­ триены синтезируются из жирных кислот, объединяемых цистеиновыми и другими содержащими серу связями, de novo в ответ на активацию клеток во время анафи­ лактической реакции. Для синтеза лейкотриенов ис­ пользуется окислительный путь метаболизма арахидоно­ вой кислоты через 5-липоксигеназу, т. е. кальцийзависимый путь [286]. Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) состоит из трех лейкотриенов — С4, D4 и Е4 [14, 135]. Лейкотриены (В4, С4, D4) хорошо изучены как in vivo, так и in vitro и будут рассмотрены отдельно.

Лейкотриен В4. В экспериментах лейкотриен В4 ока­ зывает только слабое прямое влияние на гладкую мус­ кулатуру, но, стимулируя циклооксигенацию эндогенной арахидоновой кислоты и образование тромбоксана в воздухоносных путях, вызывает длительный бронхо­ спазм вследствие развития там отека, увеличения сек­ реции слизи и притока нейтрофилов [135, 136]. В экспе­ риментах на животных лейкотриен В4 вызывает замет­ ную обратимую адгезию лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул [82]. Введенный в огибающую ветвь венечной артерии овцы лейкотриен В4 не оказывал никакого влияния на коронарный кровоток и сократи­

41

мость миокарда, но вызвал глубокую нейтропению, что свидетельствует о выраженных хемотаксических его свойствах [253].

Лейкотриен С4. Предполагают, что лейкотриен С4 че­ ловека синтезируется как тучными клетками, так и по­ лиморфно-ядерными лейкоцитами. Он превалирует сре­ ди продуктов легочных тучных клеток, активированных антигеном IgE [333]. Проникший через дыхательные пути лейкотриен С4 является мощным бронхоконстрик­ тором, влияя преимущественно на мелкие воздухоносные пути. В условиях использования 30% жизненной емко­ сти легких способность лейкотриена С4 к снижению мак­ симальной скорости выдоха оказалась в 600—9500 раз более выраженной, чем у гистамина [424]. Влияние лей­ котриена С4 проявляется медленно — только спустя 10 мин, достигает максимума к 15-й минуте и угасает через 25—30 мин после введения [424]. При введении лейкотриена С4 в огибающую ветвь венечной артерии подопытных животных наблюдаются сужение венечных артерий и отрицательный инотропный эффект [47, 101, 253]. На модели защечных мешков хомячка показано повышение проницаемости капилляров посткапиллярных венул после введения лейкотриена С4 [82]. У обезь­ ян введение лейкотриена С4 вызывает сужение бронхов и снижение динамической растяжимости легких; изме­ нения со стороны сердечно-сосудистой системы характе­ ризовались преходящей легочной и системной гипертен­ зией с последующим длительным периодом гипотензии, сопровождаемой снижением сердечного выброса, гемо­ концентрацией и лейкопенией [364].

Лейкотриен D4. Лейкотриен D4 вызывает сильное со­ кращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Максимальный эффект наблюдается в период от 2 до 7 мин, исходный уровень восстанавливается к 14-й ми­ нуте после введения лейкотриена [425]. При вдыхании лейкотриена D4 в молярной концентрации он оказывает­ ся в 5900 раз сильнее гистамина, если оценивать суже­ ние воздухоносных путей по снижению максимальной скорости выдоха при использовании 30% жизненной ем­ кости [425]. Лейкотриен D4 вызывает и другие систем­ ные эффекты: сужение сосудов легких, снижение растя­ жимости легких и повышение микроваскулярной прони­ цаемости [58, 82, 160]. Michelassi и другие показали вы­ раженное сужение коронарных сосудов наряду с очаго­ выми нарушениями движения стенок желудочной [252].

42

Простагландини

Простагландины — это ненасыщенные жирные кисло­ ты, синтезируемые во время анафилактической реакции [245]. Они являются метаболитами арахидоновой кис­ лоты (с участием циклооксигеназы), и их биологическая активность специфична по отношению к органам-мише- ням. Простагландины являются мощными медиаторами воспалительной реакции; кроме того, они могут вызы­ вать бронхоспазм, гипертензию в системе легочной ар­ терии и расширение периферических сосудов. Считается, что простагландины синтезируются в основном в тучных клетках паренхимы легких. Анафилактическое воздейст­ вие на тучные клетки легких человека in vitro высво­ бождает главным образом простагландин D2, но, кроме того, и тромбоксан Аг и простагландин Ғга [2]. Ниже рассматривается влияние специфических простагландинов на органы-мишени.

Простагландин D2. Основным источником простаглан­ дине D2 являются тучные клетки [408]. Простагландин D2 усиливает ненаправленную миграцию полиморфно­ ядерных лейкоцитов и тормозит высвобождение фер­ ментов другими факторами. При вдыхании этого про­ стагландине наиболее выраженным изменением являет­ ся сужение бронхов, сопровождаемое значительным снижением бронхиальной проводимости [161]. Про­ стагландин D2 вызывает некоторое повышение прони­ цаемости микрососудов и системную вазодилатацию. При внутрикожном введении простагландина D2 наблю­ даются расширение кожных сосудов, крапивница и по­ краснение кожи [231,376].

Простагландин Е2. Простагландин Ег синтезируется главным образом в тучных клетках и нейтрофилах [376]. Он тормозит митогенез, выработку лимфокина, цитоток­ сичность, продукцию антител и стимулирует дифферен­ циацию лимфоцитов, активируя ненаправленную мигра­ цию (хемокинез) полиморфно-ядерных лейкоцитов [376]. Простагландин Ег вызывает лихорадку, эритему и по­ вышает проницаемость сосудов [376]. Воздействуя на тучные клетки, простагландин Ег подавляет вызванное антигеном высвобождение и активацию гистамина [386]. Простагландины Ег и Еі являются бронходилататорами [321], блокирующими вызванное антигеном высвобож­ дение гистамина в сосудистом русле [386] и вызываю­ щими расширение коронарных, легочных и перифериче­ ских сосудов.

43

Простагландин Ғ2а. Макрофаги и тучные клетки син­ тезируют простагландин Ғ2а [376], который вызыва­ ет сужение сосудов и незначительное снижение прони­ цаемости в микрососудах [245, 376]. Простагландин Ғ2а является сильным бронхоконстриктором; есть осно­ вания предполагать, что он играет важную роль в пато­ генезе астмы [245].

Тромбоксан А2. Тучные клетки (а также нейтрофилы и тромбоциты) синтезируют тромбоксан А2 [346], вы­ зывающий агрегацию тромбоцитов, сужение бронхов и сосудов. Тромбоксан А2 оказывает сильное сосудосужи­ вающее действие на легочные артерии; предполагает, что он имеет большое значение в развитии легочной ги­ пертензии [238].

Простациклин. Тучные клетки легких человека во вре­ мя анафилаксии in vitro синтезируют простациклин, ко­ торый оказывает антагонистическое влияние на многие эффекты тромбоксана А2 [376]. Вызванное простациклином расширение сосудов увеличивает проницаемость в микроваскулярном русле [245].

Фактор активации тромбоцитов

Фактор активации тромбоцитов — липид, который синтезируется, но не откладывается в активированных тучных клетках человека, является сильнодействующим биологическим веществом, вызывающим физиологиче­ ские эффекты в таких низких концентрациях, как 10-1 0 моль [275, 408]. Этот фактор агрегирует и активи­ рует тромбоциты и, возможно, лейкоциты человека, ко­ торые начинают выделять воспалительные продукты [275]. При внутрикожном введении человеку отмечают­ ся выраженное покраснение кожи и крапивница [408]. Кроме того, фактор активации тромбоцитов вызывает сокращение гладких мышц и повышает проницаемость капилляров [408].

Кинины

Во время анафилаксии йлазменные кинины, включая прекалликреин и брадикинин, были обнаружены у раз­ ных видов животных; кинины могут иметь важное значе­ ние и для физиологических реакций человека [44, 100]. Кинины представляют собой низкомолекулярные пепти­ ды, расширяющие определенные кровеносные сосуды и,

44

возможно, суживающее мелкокалиберные воздухонос­ ные пути. Подобно гистамину кинины вызывают сокра­ щение клеток эндотелия, обусловливающее появление межклеточных щелей и повышение проницаемости ка­ пилляров. Было показано in vitro опосредованное IgE высвобождение активатора прекалликреина из клеток легких человека [249]. Легочная протеаза преобразовы­ вает очищенный прекалликреин человека в активную форму — калликреин. Было показано, что образующийся калликреин может превращать очищенный высокомоле­ кулярный кининоген человека в брадикинин. Активатор прекалликреина обеспечивает физиологический меха­ низм, при помощи которого может быть активирован прекалликреин во время анафилаксии у человека. Ки­ нины могут быть выработаны и другими путями, незави­ симыми от IgE (глава 4).

Г л а в а 4

СИСТЕМЫ, СПОСОБНЫЕ ВЫЗЫВАТЬ РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

НЕЗАВИСИМО ОТ IgE

Об анафилактоидных реакциях говорят тогда, когда причастность антител к развитию гиперчувствительности немедленного типа доказать невозможно или когда их участие достоверно исключено [411]. Отличить анафи­ лактические реакции от анафилактоидных только на ос­ нове клинического наблюдения невозможно. Медиаторы анафилаксии могут высвобождаться в процессах, незави­ симых от антител IgE. Различные эффекторные процессы могут генерировать биологически активные медиаторы, способные вызывать реакции гиперчувствительности не­ медленного типа. Аналогичный набор вазоактивных ве­ ществ (рис. 8 ) может быть синтезирован в следующих процессах и системах: активация каскада комплемента (взаимодействием IgG и антигена, IgM и антигена или независимо от антител), свертывание крови, фибринолитические системы, кинингенерирующая система, фарма­ кологическое высвобождение гистамина.

Активация любой из этих систем может заставить другие системы усиливать гуморальные эффекты. Такие процессы называют системами гуморального усиления.

45

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Система комплемента состоит не менее чем из 20 раз­ личных самоустанавливающихся протеинов и может быть активирована каким-либо одним из по меньшей мере двух пусковых факторов [266, 325]. Во время активации ранее синтезированные биологически активные протеины превращаются в гуморальные медиаторы воспаления и альтерации тканей (рис. 9). Гуморальные эффекты воз­ действия IgG или IgM с антигенами опосредуются си­ стемой комплемента [325]. Активация комплемента происходит ступенчато, наподобие каскада свертывания крови. Образование полного комплемента приводит к ли­ зису мембраны клеток бактерий, эритроцитов и других тканей. Высвободившиеся во время активации компле­ мента фрагменты пептидов активируют другие клеточные и гуморальные эффекторные системы. Известны два пути активации системы комплемента: классический и альтер­ нативный [325].

Классический вариант активации комплемента начи­ нается после того, как антитела IgG или IgM связыва­ ются с антигенами на клеточной мембране или в цирку­ лирующей крови, образуя иммунные комплексы (см. рис. 9). Иммунологическая активация в результате реак­ ции антиген — антитело создает возможность связывания CI с хвостовой частью (фрагмент Fc) молекулы IgM или IgG [325]. Кроме того, классический путь активации комплемента может активироваться неиммунологичес­ к и — при участии плазмина [267, 325].

Альтернативная активация (называемая также пропсрдиновой) может произойти под влиянием неиммуно­ логических факторов, независимо от антител (см. рис. 9). В литературе имеются данные об активации комплемента липополисахаридами (эндотоксины) [108], лекарствен­ ными средствами (альтезин, рентгеноконтрастные средст­ ва) [218, 414], мембранами (нейлоновые трикотажные мембраны пузырьковых оксигенаторов и целлофановые мембраны диализаторов) [78], искусственной кровью — перфторкарбоном [398, 399] и взаимодействием полиани­ онов и поликатионов [112, 308].

Активация комплемента приводит в любом случае к образованию низкомолекулярных пептидов — факторов комплемента СЗ, С4 и С5, опосредующих клеточные и гуморальные реакции [13, 396]. Фрагменты СЗа, С4а и С5а называют анафилатоксинами [325, 396]. Они стиму-

47

С5

>С5а анафилатоксин

С в — 9

Атакующая

мембрану

единица

Рис. 9. Схема активации комплемента.

лируют высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, вызывают сокращение гладких мышц и уве­ личивают проницаемость сосудов [134, 144, 145]. Счи­ тается, что фрагмент С2 обладает кининовой актив­ ностью, вызывая увеличение проницаемости сосудов [325]. Фрагмент С5а, взаимодействуя со специфическими высокоаффинными рецепторами гранулоцитов и тромбо­ цитов, вызывает агрегацию клеток, усиление прилипания, хемотаксис и активацию клеток [155]. Активированные таким образом нейтрофилы высвобождают метаболиты арахидоновой кислоты, бескислородные радикалы и лизосомальные ферменты [427], вызывающие воспалительные изменения в тканях [183] и увеличивающие проницае­ мость капилляров [32, 154].

Образование С5а может объяснить возникновение нейтропении и гипоксии во время диализа и синдром респираторного дистресса взрослых [157]. Имеются по­ пытки объяснить механизм дыхательной недостаточности и вазодилатации при сепсисе, вызванном грамотрицательными микроорганизмами, активацией комплемента эндо­ токсинами.

48

Во время анестезии активация комплемента может произойти в результате воздействия на него компонентов крови [387], рентгеноконтрастных средств [30, 31, 218], вливания перфторкарбона [398, 399], протамина [358], декстранов, реакций на переливание крови и кардиопуль­ мональный шунт. Возникающая после кардиопульмо­ нального шунтирования активация комплемента происхо­ дит по альтернативному пути и вызывает уменьшение количества нейтрофилов [63, 73, 163]. Во время экстра­ корпоральной циркуляции легкие выключены из круга кровообращения и активированные С5а лейкоциты могут оседать в других органах-мишенях, что может оказаться причиной дисфункции разных органов, встречаю­ щейся иногда после кардиопульмонального шунтиро­ вания.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ГИСТАМИНА

Молекулы определенных веществ могут высвобож­ дать гистамин из гранул тучных клеток человека и жи­ вотных неиммунологическим, зависящим от дозы спосо­ бом [ 1 1 1 , 186, 189, 2 1 2 , 248]. К таким соединениям отно­ сятся ионофоры кальция, пептиды комплемента СЗа и С5а, декстраны, гиперосмотические вещества (контраст­ ные средства, маннитол), мышечные релаксанты (а-тубо- курарин, метокурин, атракурий), наркотические средства (морфин, меперидин), полимерный амин 48/80, полимиксин В, полибазисные соединения (полиаргинин и протамин). Механизмы неиммунологического высвобождения гистамина изучены недостаточно, но известно, что они представляют собой репродуцируемые нецитотоксические реакции [262]. Высвобождение гистамина в этих случаях не требует повторного воздействия фактора. Hirshman считает, что способность к прямому высвобождению гис­ тамина зависит от следующих свойств: жирораствори­ мости, степени диссоциации, высокой концентрации кис­ лотного вещества или специфической конфигурации са­ мой молекулы такого вещества [168].

Агенты, блокирующие нервномышечную передачу (d-тубокурарин, метокурин и атракурий), высвобождают гистамин в организме человека. При введении в равных, клинических дозах d-тубокурарин высвобождает гиста­ мина больше, чем атракурий (табл. 9). Введение d-тубо- курарина показало, что этот эффект также зависит от дозы (рис. 1 0 ).

49

Т а б л и ц а 9. Высвобождение гистамина d-тубокурарином, метокурином и атракурием

Hirshman показал, что как тиопентал, так и тиамилал высвобождает гистамин из тучных клеток кожи человека (рис. И ). Механизмы такого действия пока не выяснены. Возможно, что мы имеем дело с мощным вытеснением гистамина из накопленных запасов. С другой стороны, возможны изменения биофизических свойств мембраны гранул или клеточных мембран. Высвобождение гистами­ на барбитуратами не зависит от их жирорастворимос­ ти, так как введение метогекситала, который раство­ ряется в жирах лучше, чем тиопентал, не вызывает вы­ свобождения гистамина (коэффициент распределения СН2С12 : Н20 — 1 0 0 0 : 580). Далее, высвобождение гиста­ мина барбитуратами не является отражением специфи­ ческого эффекта барбитуровой кислоты или диссоцииро­ ванной формы этого вещества. Hirshman считает, что моментом, определяющим высвобождение гистамина, яв­ ляется сульфурация молекулы барбитуровой кислоты

[168].

Парентеральное введение наркотических средств (морфина, меперидина, кодеина) может вызвать высво­ бождение гистамина, что сопровождается вазодилатацией

икрапивницей по ходу вены и покраснением, образова­ нием волдырей на месте внутрикожного введения [57, 104]. При применении больших доз морфина во время операций на сердце концентрация гистамина в плазме достигает 20 нг/мл. Суфента'нил и фентанил гистамин не высвобождают (рис. 12, 13) [322]. Хотя главными резер­ вуарами гистамина у человека являются тучные клетки

ибазофилы, морфин высвобождает гистамин только из тучных клеток кожи (рис. 14) [167]. Hermens также по­ казал на модели тучной клетки кожи человека, что фен-

50