3 курс / Патологическая физиология / Анафилактические_реакции_при_анестезии_и_интенсивной_терапии_Леви

с;

?

— 8000

Ш

2Е

(0

<

с:

m бооо

<

х

s

2Е

f 4000

|_

л

X

ш

m 2000

о

НОМ ЕР П Р О Б Ы

Индивидуальные показатели

— — . Средние значения

Рис. 10. Уровень гистамина в плазме после быстрого внутривенного вливания d-тубокурарина. Пробы были взяты в следующие сроки: проба 3 — до введения, проба 4 — через 2 мин после введения, проба 5 — через 5 мин после введения d-тубокурарина интубированиым, наркотизированным больным.

По данным Moss [265] опубликовано с разрешения автора н издателя.

танил и оксиморфин гистамин не высвобождают (рис. 15) [167].,

Механизм неиммунолбгического высвобождения гиста­ мина наркотическими средствами пока не известен. В тканях млекопитающих найдено 5 типов рецепторов или мест связывания опиоидов (|ы, б, х, а, е-рецепторы). Чтобы определить, могут ли эндогенные опиоиды разрушать гра­ нулы в тучных клетках человека, и изучить специфические эффекты опиоидных рецепторов на высвобождение гиссамина, Casale проводил внутрикожные тесты с введением динорфина (х-антагонист) [D-Ala2,-D-Leu5] -энкефалина (а-агонист), морфицептина (jm-агонист) ибета-эндорфина (имеющего относительно высокую афинность к [х, х и а- опиоидным рецепторам) [57]. Все 4 вещества, введенные в наномолярных количествах, приводили к появлению

51

20 г -

Метогенситал Пентобарбитал

М 3,3*10 4 М 10 3 М •

Концентрация препарата

Рис. 11. Сравнение высвобождения гистамина (в %) из кожи чело­ века в присутствии возрастающих концентраций тиопентала, тиамилала, метогекситала и пентобарбитала. Тиопентал и тиамилал вызы­ вают значительное дозозависимое высвобождение гистамина. Тиами­ лал высвобождал гистамин в значительно больших количествах, чем тиопентал — от З.ЗХЮ -6 до 10~3 М (р<0,05).

По данным Hirschman [168], опубликовано с разрешения автора и издателя.

волдырей диаметром более 7 мм. Однако эффект от вве­ дения динорфина оказался намного сильнее, чем от вве­ дения агонистов jm-рецепторов (морфицептин) или аго­ нистов ст-рецепторов [D-Ala2,-D-Leu5] -энкефалин). По­ скольку введение бета-эндорфина вызывало появление волдырей большого размера, чем введение морфицептина и [0 -А1а2,-0 -Ьеи5]-энкефалина в эквимолярных концен­ трациях, Casale постулировал, что бета-эндорфин может воздействовать на разные опиоидные рецепторы, включая и таковые для динорфина (х-агонист), и ц-рецепторы, стимулируемые фармакологическими опиоидами.

В- исследовании Casale и соавт. показано, что налоксон вызывает дозозависимое подавление возникновения волдыря в ответ на введение морфина [57]. Авторы пред-

52

Рис. 12. Уровень высво­ божденного гистамина пос­ ле введения больших доз фентанила (50 мкг/кг со скоростью 5 мкг/кг/мин) и морфина (1 мг/кг со ско­ ростью 100 мкг/кг/мин) в процессе подготовки к oneрациям на сердце. Гемоди- m намические измерения и от­ бор крови были после вве­ дения 7з ДОЗЫ, после введе­ ния полной дозы, спустя 5 и 10 мин после введения

полной дозы (1982).

По данным Rosow [322], опуб­ ликовано с разрешения автора £ и издателя.

Рис. 13. Высвобождение гистамина у человека после внутривенного введения фентанила и суфентанила. Представлены показатели сред­ него артериального давления, системного сопротивления сосудов (ССР) и концентрации гистамина в плазме. Фентанил вводили со скоростью 400 мкг/мин, суфентанил — 60 мкг/мин. Гемодинамические измерения и отбор проб крови были произведены после введе­ ния 7з дозы и через 2 и 5 мин после введения полной дозы.

По данным Rosow [323], опубликовано с разрешения автора и издателя.

Молярная концентрация морфина

Рис. 14. Высвобождение гистамина (%) из лейкоцитов и кожи чело­ века под влиянием доз морфина сульфата. Морфина сульфат вызы­ вает дозозависимое высвобождение гистамина из тучных клеток кожи, но не из лейкоцитов.

По данным Негтепз и соавт. [167], опубликовано с разрешения автора и из­ дателя.

Молярная концентрация наркотичесного средства

Рис. 15. Сравнение высвобождения гистамина (%) из кожи челове­ ка in vitro в присутствии возрастающих доз морфина, фентанила и оксиморфина. Концентрации фентанила и оксиморфина определя­ лись в трех пробах; число проб, использованных при определении концентрации морфина, указано й скобках. Морфин вызывал дозо­ зависимое высвобождение гистамина, а фентанил и оксиморфон в использованных концентрациях гистамин не высвобождали.

По данным Негтепз и соавт. [167], опубликовано с разрешения автора и издателя.

54

Свертывание крови

Преналлинреин

Ноллаген

Фосфолипиды

Нининоген Брадикинин

Активация

комплемента

Рис. 16. Схема связей между свертыванием крови, фибринолизом, выработкой кинина и активацией комплемента. Модифицированные данные Мигапо [267].

п о л о ж и л и , что вызванные морфином реакции с покрасне­ нием кожи и возникновением волдырей реализуются с участием |ы-опиоидных рецепторов тучных клеток, на ко­ торые налоксон оказывает тормозящее действие. Хотя налоксон тормозил эффекты кожных тестов с динорфином даже в концентрациях, в 2 0 0 раз превышающих исполь­ зованные концентрации динорфина, Casale предположил, что дегрануляция тучных клеток, вызванная динорфином, вряд ли происходит с участием опиоидных рецепторов, угнетаемых налоксоном. Влияние динорфина на тучные клетки может реализоваться через рецепторы, неспеци­ фические для опиатов, аналогичные рецепторам бета-эн- дорфина на лимфоцитах человека, которые также явля­ ются неспецифическими для опиатов. По сравнению с другими испытанными веществами динорфин оказывал самое сильное действие, однако энкефалин, морфицептин и бета-эндорфин также вызывали покраснение кожи и по­ явление волдырей. Данные Casale свидетельствуют о том, что в вызванной опиоидами дегрануляции участвуют опиоиДные и неопиоидные рецепторы и что эндогенные опиоиды . могут регулировать деятельность тучных клеток.

У некоторых больных гистамин легко высвобождается на введение малых доз тиопентала, а-тубокурарина или морфина и проявляется тяжелой крапивницей и гипото­ нией. После введения одного и того же дегранулятора уровень гистамина в плазме колеблется в очень большом диапазоне (см. рис. 1 0 ). К сожалению, нет метода, позво­ ляющего прогнозировать, какие больные склонны к чрез­ мерному высвобождению гистамина.

55

Ча с т ь II

ОРГАНИЗАЦИЯ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ

С АНАФИЛАКТИЧЕСКОЙ РЕАКЦИЕЙ

Г л а в а 5

АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ И АНАФИЛАКТОИДНЫЕ РЕАКЦИИ, НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ПРАКТИКЕ АНЕСТЕЗИОЛОГА

Частоту случаев реакций гиперчувствительности не­ медленного типа к анестезирующим средствам оценить трудно. Большую часть информации об анафилактиче­ ских реакциях, возникших при применении анестезирую­ щих средств, получают из истории болезни и ретроспек­ тивных исследований. Клинические признаки возможных аллергических реакций, ошибочно объясняемые прямым токсическим влиянием, фармакологическим действием, последствиями анестезии, часто остаются нефиксирован­ ными. Вследствие прямого и непрямого воздействия на сердечно-сосудистую систему большинство анестезирую­ щих средств вызывает дозозависимое снижение ее функ­ ции. При проведении ларингоскопии и интубации на фо­ не поверхностного наркоза может развиться бронхо­ спазм. Быстрое введение наркотизирующих средств — d-тубокурарина или ванкомицина — часто сопровождает­ ся крапивницей и гипотензией.

В большинстве случаев трудно установить иммуно­ логический механизм возникновения предполагаемых реакций гиперчувствительности немедленного типа во время анестезии. Причина, вызвавшая аллергическую реакцию, указана только в половине описанных в лите­ ратуре случаев. Наличие аллергии подозревается потому, что реакция появилась после применения лекарственно­ го средства. Некоторые вещества вызывают анафилак­ сию чаще, чем другие, хотя потенциально каждое из них

57

может вызвать аллергическую реакцию и, возможно, смерть. К счастью, большинство вызванных лекарствен­ ными средствами аллергических реакций не представля­ ют опасности для жизни; при прекращении введения ле­ карств реакции или быстро затухают, или хорошо под­ даются лечению. Однако неясно, почему у некоторых индивидов развивается изолированная кожная реакция или бронхоспазм, а у людей — кардиоваскулярный коллапс или генерализованный синдром анафи­ лаксии.

Чаще всего у находящегося в операционной или па­ лате интенсивной терапии больного анафилактические и анафилактоидные реакции вызываются антибиотиками, препаратами крови, коллоидными растворами, сукцинилхолином или тиобарбитуратами.

В ходе проведения Бостонской программы надзора за применением лекарственных средств зарегистрирова­ но 8 случаев анафилаксии среди 11 526 госпитализиро­ ванных, что составляет 0,06% [J87]. Анафилаксия раз­ вивалась чаще всего после введения белоксодержащих

т. е. показатель смертности в этом исследовании соста­ вил 12,5%.

Beamish и Brown (1981) составили перечень паренте­ рально вводимых лекарственных средств, которые вызы­ вают анафилактические или анафилактоидные реакции во время оперативного вмешательства или в палате ин­ тенсивной терапии [24]. Среди них оказались как ане­ стезирующие, так и различные другие лекарственные средства. В числе анестезирующих средств названы средства, используемые для премедикации (растворен­ ные в кремофоре средства, барбитураты, кетамин, этомидат), местноанестезирующие средства (эфиры парааминобензойной кислоты), мышечные релаксанты (сукцинилхолин, галламин, алкуроний, панкуроний, d-тубо- курарин, метубин, атракурий) и наркотические средства (меперидин, морфин). Кроме того, в списке представле­ ны антибиотики (цефалоспорины, пенициллин, ванкомицин), препараты крови. (криопреципитат, свежезаморо­ женная плазма, тромбоцитарная масса, цельная кровь, эритроцитарная масса), химопапаин, коллоидные крове­ заменители (альбумин, декстраны, белковые фракции, гидроксиэтиловый крахмал), циклоспорин, адъюванты

58

лекарственных средств, манннтол, метилметакрилат, протамин, рентгеноконтрастные средства [226]. Обзор литературы, изданной на английском и французском языках в 1964—1984 гг., выявил 975 случаев реакций гиперчувствительности немедленного типа, развивших­ ся после парентерального введения анестезирующих средств. Из них в 411 случаях (42,3%) реакции были

и анафилактоидные реакции, развивающиеся во время оперативного вмешательства или в палате интенсивной терапии в ответ на введение специфических лекарствен­ ных средств и препаратов крови, иногда описываются как осложнения, и сведения о введении отдельных средств нередко бывают скудными.

АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

По данным литературы все внутривенно вводимые средства, применяемые в премедикации, могут вызывать опасные для жизни аллергические реакции [413, 414]. По данным Clark такие реакции чаще всего вызываются введением пропанидида (Эпонтол) и альфаксалона/альфодолона (Альтезин). Однако аллергические реакции были описаны и вслед за введением тиопентала [246]. Ниже будут рассмотрены основные, вводимые внутринеино средства премедикации и вызываемые ими аллер­ гические реакции.

Барбитураты. В литературе описано более 290 случа­ ев анафилактических или анафилактоидных реакций, возникших вслед за введением барбитуратов [220]. Со­ общается о 268 случаях реакций, вызванных тиопента* лом, причем 185 из них описано детально. В 65% случа­ ях аллергическая реакция проявлялась поражением ко­ жи, в 56% — сердечно-сосудистой системы, в 36% — дыхательных органов, в 0,04% — желудочно-кишечного тракта. Из 22 случаев реакций, вызванных метогекситалом, в литературе подробно описаны 20. Аллергическая реакция после введения метогексинала характеризова­ лась поражением кожных покровов (85% случаев), сер­ дечно-сосудистой системы (85%), дыхательных органов (55%) и желудочно-кишечного тракта (25%).

59

Hirshman показал, что введение тиамилала и тиопентала в дозах 10-5—10~3 моль вызывает зависимое от до­ зы высвобождение гистамина из тучных клеток кожи че­ ловека; метогекситал и пентобарбитал в тех же дозах такого действия не оказывали [168].

Опосредованные IgE реакции при введении тиобарбитуратов возникали редко — у 1 из 22 773 больных. Хо­ тя приведенное количество анафилактоидных реакций в ответ на введение метогекситала кажется большим, частота их возникновения равна 1 на 1630 [24].

Лекарственные средства, растворенные в кремофоре.

В США использование альфаксалона, альфадолона (Альтезин) и пропанидида запрещено. Частота возник­ новения анафилактоидных реакций после введения Альтезина является непомерно большой (от 1 на 608 до 1 на 900), что объясняется способностью препарата акти­ вировать комплемент как альтернативным, так и клас­ сическим путем [304, 414]. Оба препарата растворены в полиоксиэтилированном касторовом масле (Cremophor), которое может быть причиной столь высокой часто­ ты реакций.

Диазепам. Впервые случаи возникновения анафилак­ тоидных реакций были описаны при использовании диа­ зепама, растворенного в кремофоре (Stresolid) [178]. Имеются данные о реакциях, вызванных введением рас­ творенного в пропиленгликоле диазепама (Valium), но они развиваются крайне редко [106].

Этомидат. Производное имидазола — этомидат отли­ чается по своей структуре от всех производимых ныне снотворных, применяемых для внутривенного введения. В США он продается под коммерческим названием Амидат (растворен в 35% растворе пропиленгликоля). Это­ мидат считается безопасным лекарственным средством с низкой частотой реакций гиперчувствительности не­ медленного типа (1 на 500 000). Watkins сообщил о 7 случаях реакции гиперчувствительности немедленного типа после введения этомидата, причем в четырех из них были обнаружены антитела типа IgE [412].

Кетамин. Относительно безвредным кажется и кетамин— производное фенциклина, хотя имеются сообще­ ния об отдельных случаях реакций гиперчувствительно­ сти немедленного типа. Mathieu и соавт. не удалось выя­ вить иммунологический механизм такой реакции [246],

a Laxenaire и соавт. показали, что в них участвуют IgE

[222].

60