3 курс / Патологическая физиология / Анафилактические_реакции_при_анестезии_и_интенсивной_терапии_Леви

Бронхоспазм

Наблюдаемая во время анафилактических реакций быстро развивающаяся стойкая, но обратимая обструк­ ция воздухоносных путей происходит в результате воз­ действия медиаторов (как на крупные, так и на мелкие бронхи), ведущего к сокращению гладкой мускулатуры, набуханию и гиперсекреции слизистой оболочки [136, 311]. Тяжелый бронхоспазм может перейти в астматиче­ ское состояние с минимальной вентиляцией и накопле­ нием воздуха в легких. Увеличение функциональной ос­ таточной емкости вследствие перерастяжения легких по­ вышает соответственно и сопротивление в сосудистом русле легких, что является причиной возникновения ост­ рого легочного сердца, усугубляя таким образом гемодинамическую нестабильность. Типичный для истинной бронхиальной астмы продолжительный бронхоспазм может обусловливаться собственным сократительным отпетом гладких мышц на воздействие медиаторов или отражать непрямое влияние медиаторов (например, лгикотрис'иы способны стимулировать продукцию дру­ гих медиаторов в тканях) [136].

Крапивница

Гистамин, метаболиты арахидоновой кислоты и фак­ тор, активирующий тромбоциты, стимулируя рецепторы в поверхностных кровеносных сосудах, вызывают эрите­ му, зуд и отек — изменения, характерные для крапив­ ницы [388].

Ангионевротический отек

Ангионевротические отеки являются следствием по­ вышения проницаемости подкожных кровеносных сосу­ дов, что в свою очередь приводит к отеку околоротовой

иокологлазничной области, а также к отеку гортани

[388].Ангионевротический отек локализуется чаще все­ го на лице, хотя в процесс может вовлекаться и желу- дочно-кишечный тракт, и вызывает значительное сниже­ ние внутрисосудистого объема жидкости.

ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Delage и James, осуществившие независимо друг от друга ретроспективные исследования, сообщили о пато­ логоанатомических изменениях, обнаруженных при вскрытии погибших от анафилактических и анафилактоидпых реакций [84, 184]. В 32 случаях (из 43) и в 3

31

случаях (из 6 ) причиной анафилаксии оказался пени­ циллин. Ниже рассмотрены наиболее важные патолого­ анатомические изменения, найденные преимущественно в органах дыхания. Клинические и патологоанатомиче­ ские данные этих двух исследований свидетельствуют о том, что непосредственной причиной смерти оказались асфиксия вследствие отека и застойных явлений в верх­ них дыхательных путях, острый бронхоспазм и перерастяжение легких, необратимый шок или комбинация этих факторов.

Органы дыхания

Delage нашел застойные явления в легких разной степени в 36 случаях, отек легких — в 20 и внутриальвеолярные геморрагии — в 18 случаях из 40; выражен­ ная гиперсекреция наблюдалась только в 4 случаях.

Отек верхних дыхательных путей (гортанной части глотки, надгортанника, гортани) был обнаружен в 15 из 40 и в 5 из 6 случаев соответственно. Delage отметил, что в 5 из 18 случаев только при микроскопическом ис­ следовании выявлено наличие отечной жидкости в lamina propria слизистой оболочки без растяжения структурных элементов гортани; у 6 из 18 больных наб­ людался явный отек гортани с облитерацией или с су­ жением вентрикулярных складок, но без обструкции воздухоносных путей и у 4 из 18 больных были обнару­ жены обширный отек и растяжение тканей гортани, при­ ведшие к полной обструкции верхних дыхательных пу­ тей. James предположил, что причиной смерти 4 боль­ ных (из 6 ) явился отек верхних дыхательных путей.

Перерастяжение (острая эмфизема) легки* отмечено у 11 из 40 и у 5 из 6 больных соответственно. James об­ наружил у 2 больных (из 6 ) небольшое очаговое уплот­ нение базальной мембраны в бронхах; у одного из них в анамнезе была выявлена астма. Ни в одном из 6 слу­ чаев не была обнаружена полная картина морфологиче­ ских изменений, сопровождающих астму, но известно, что острый бронхоспазм вызывает патологическое пере­ растяжение легких, подобное наблюдавшемуся в иссле­ дованиях [388].

Сердечно-сосудистая система

Во многих случаях отмечалась ишемия миокарда. James нашел в двух случаях острое расширение правого желудочка и полагал, что это явление вторично и возни­

32

первого укуса [305]. Плазма больного, по-видимому, содержит фактор (или факторы), способный влиять на действие тромбина, задерживая отделение фибринопептида А от фибриногена [305]. Этот ингибитор тромбина не может отождествляться с гепарином или с другими из­ вестными ингибиторами тромбина. Ratnoff также нашел выраженное снижение титров проакцелерина и высоко­ молекулярного кининогена, в то же время титр фактора Хагемана оказался нормальным [305]. Активация си­ стемы свертывания крови во время анафилактической реакции продемонстрирована и на обезьянах [367].

Глава 3

МЕДИАТОРЫ АНАФИЛАКТИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Наиболее тяжелыми и опасными для жизни прояв­ лениями анафилактических реакций являются отек гор­ тани, бронхоспазм и сосудистый коллапс — патофизио­ логические изменения, развивающиеся как ответ орга- нов-мишеней на высвобождение вазоактивных веществ. К анафилактическим медиаторам, участвующим в ответ­ ных физиологических реакциях человеческого организ­

и базофильных гранулоцитов (преформированные ме­ диаторы), и только что синтезированные липиды и протеины (непреформированные медиаторы) (табл. 5).

ПРЕФОРМИРОВАННЫЕ МЕДИАТОРЫ

Гистамин

Биохимическая характеристика

Среди медиаторов, высвобождаемых во время ана­ филактических реакций, наиболее полно изучен гиста­ мин. Гистамин — это имидазолилэтиламин с относитель­ ной молекулярной массой, равной 1 2 0 дальтонам, запасы которого накапливаются4 преимущественно в тучных клетках тканей и циркулирующих базофильных грану­ лоцитах [26]. В тучных клетках человека содержание гистамина в гранулярной фракции составляет 5—1 0 % (по массе); гистамин в гранулах связан с протеогликаном гепарином [408]. Легкие, кишечник и кожа челове­ ка содержат значительное количество гистамина, зак-

34

Т а б л и ц а 5. Основные медиаторы анафилактической реакции

люченного в тучные клетки тканей [250, 338, 339]. Коли­ чество гистамина в тучных клетках легких человека колеблется от 1 до 15 пг/на клетку, в среднем составляя около 4 пг/на клетку [338]. В цитоплазматических гра­ нулах циркулирующих базофильных гранулоцитов так­ же отмечаются высокие концентрации гистамина, в среднем примерно 1 пг/на клетку [250].

Фармакологическое действие

Гистамин действует на два различных типа рецептов ров (табл. 6 ). Стимуляция Ні-рецепторов приводит к сужению бронхов, повышению проницаемости капилля­ ров, сужению коронарных сосудов, выработке простагландинов и увеличению миграции полиморфно-ядерных лейкоцитов [307]. Воздействие гистамина на Нррецепторы приводит к частичному разобщению межклеточных связей в эндотелии венул; образование межклеточных щелей является причиной повышения проницаемости ка­ пилляров, вследствие чего развивается отек или класси­ ческая картина крапивницы [240, 241]. Путем стимуля­ ции H i-рецепторов гистамин может также вызвать

Т а б л и ц а 6. Распределение Нг и Н2*рецепторов в различных органных системах

сужение коронарных и легочных сосудов [131, 132]. Кроме того, выявлено, что при заболеваниях сердечно­ сосудистой системы коронарные артерии особенно чув­ ствительны к сосудосуживающему влиянию гистамина

[196].

Через Нг-рецепторы происходит стимуляция продук­ ции соляной кислоты в желудке, расширение коронар­ ных сосудов и положительные хронотропный и инотропный эффекты [43, 307]. Стимуляция Нг-рецепторов на тучных клетках препятствует активации этих клеток аналогично стимуляции рг-адренорецепторов [38, 43] и подавляет функцию Т-лимфоцитов. Расширение капил­ ляров и венул, а также местные кожные реакции (вол­ дыри и покраснения) происходят с участием как Hi-, так и Нг-рецепторов [298, 301].

36

Т а б л и ц а 7. Корреляция симптомов и уровня гистамина в плазме

По данным Kaliner \193, 194\, Vigorito et al. [402], Lorenz [236].

Физиологическое действие

Исследования на добровольцах показали, что уро­ вень гистамина в плазме коррелирует с определенными состояниями (табл. 7). Во время анафилактических ре­ акций концентрация гистамина в плазме человека коле­ балась от 40 до 140 нг/мл [263, 368]. Физиологические эффекты зависят от исходного состояния индивида. Так, у больных с пониженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) обнаружена повышенная чувствитель­ ность к гипотензивному действию гистамина.

В прекрасном исследовании Vigorito и соавт. вводи­ ли экзогенный гистамин четырем больным во время ка< тетеризации сердца в диагностических целях для изу­ чения изменений гемодинамических показателей под влиянием гистамина [402]. В анамнезе этих больных не было аллергических реакций, нарушений функции лево­ го желудочка сердца. Гистамин вводили внутривенно в течение 37г—7 мин со скоростью 0,4 мкг/кг/мин, после чего уровень гистамина в плазме составил 4,6±2 нг/мл (средняя величина±стандартное отклонение). Авторы зарегистрировали значительное снижение систолическо­ го, диастолического и среднего давления крови в аорте, системного сопротивления сосудов, конечно-диастоличе* ского давления в левом желудочке и ударного индекса; в то же время частота сердечных сокращений, сердеч­ ный выброс и максимальная скорость повышения давле­ ния В левом желудочке (dp/dtmax) ЛЖ значительно воз-

37

Т а б л и ц а 8. Изменения гемодинамики у человека после введения гистамина в дозе 0,4 мкг/кг/мин

П р и м е ч а н и е . ЧСС — частота сердечных сокращений; величины пред» ставлены как средние ± стандартное отклонение.

По данным Vigorito et al. [402], опубликовано с разрешения автора и из* дателя.

росли (табл. 8 ). Выраженных изменений среднего давле­ ния крови в легочной артерии и сопротивления в сосудистом русле легких не наблюдалось. Значительно возросло содержание адреналина и норадреналина в плазме. Все гемодинамические изменения возникали через 1— 2 мин после начала введения гистамина и возвра­ щались к исходному уровню в течение первых 5 мин после прекращения его введения. У одного больного во время введения наблюдался переход имеющейся атрио­ вентрикулярной блокады первой степени в блокаду тре­ тьей степени с последующим (после прекращения инфузии) возвратом в исходное состояние. Авторы связывают изменения функций сердечно-сосудистой системы с по­ вышением симпатоадренергической активности и пря­ мым воздействием гистамина.

38

М етаболизм

Гистамин быстро инактивируется тканевыми фер­ ментами. Ферментативное расщепление гистамина про­ исходит путем метилирования кольца с участием гиста- мин-Ы-метилтрансферазы или путем окислительного де­ заминирования гистаминазой [203]. Быстрая утилизация и расщепление гистамина являются причиной кратко­ временности влияния гистамина. Длительные гипотен­ зия и дисфункция сердечно-сосудистой системы, наблю­ дающиеся во время анафилактических реакций у чело­ века, развиваются, по-видимому, при участии других вазоактивных медиаторов, так как влияние гистамина на сердечно-сосудистую систему человека исчезает в те­ чение 5 мин после прекращения его введения [402]. Ор­ ганизм человека обладает удивительной способностью расщеплять гистамин, что обеспечивает относительно низкий его циркулирующий уровень. Для повышения уровня гистамина в плазме требуется высвобождение значительного его количества из запасов. Для повыше­ ния содержания гистамина в плазме на 1 нг/мл у чело­ века массой 70 кг его необходимо вводить со скоростью 0,1 мкг/кг/мин [193]. Таким образом, для поддержания такого повышения за 30 мин необходимо ввести 210 000 нг. При скорости введения, равной 0,25 мкг/кг/мин, для повышения содержания гистамина в плазме до 2,5 нг/мл потребовалось введение 500 000 нг гистамина. Появление чувствительных радиоферментных методов с использованием очищенных препаратов гистамин-N- метилтрансферазы значительно расширило возможности количественного определения гистамина, высвобожден­ ного во время аллергических реакций и в ответ на вве­ дение анестезирующих веществ [27, 107].

Фактор хемотаксиса эозинофилов

Анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов представляет собой кислый пептид с относительной мо­ лекулярной массой 500—600 дальтон, накапливающийся в гранулах тучных клеток [408, 410]. Роль эозинофилов и фактора хемотаксиса эозинофилов в аллергических реакциях еще не выяснена, однако имеются сведения о том, что во время фагоцитоза эозинофилы высвобожда­ ют гистаминазу и арилсульфатазу, которые могут участ­ вовать в ферментативной инактивации гистамина и лейкотриенов.

39

Факторы хемотаксиса нейтрофилов

Многие факторы, высвобождаемые после активации тучных клеток, обладают как хемотаксической, так и хемокинетической активностью в отношении нейтрофильных полиморфно-ядерных лейкоцитов [12, 408]. Ак­ тивностью по отношению к нейтрофилам обладают и другие продуцируемые тучными клетками факторы, в том числе продукты окисления арахидоновой кислоты, факторы активации тромбоцитов и гистамина, однако она наиболее выражена у IgE и/или реакций, опосредо­ ванных тучными клетками, и у высокомолекулярного фактора хемотаксиса лейкоцитов [408]. Этот фактор обнаруживается в циркулирующей крови через 1 —5 мин после активации тучных клеток. Максимальная актив­ ность его наблюдается в течение 5— 15 мин после актива­ ции и эффект может сохраняться в течение нескольких часов. Несмотря на то что роль факторов хемотаксиса нейтрофилов еще полностью не выяснена, можно пред­ полагать, что они имеют значение для модуляции высво­ бождения и действия медиаторов, участвуют в деструк­ ции тканей, что приводит к увеличению длительности местной воспалительной реакции, и содействует прекра­ щению местного действия медиаторов [ 1 2 ].

Медиаторы-ферменты

В секреторных гранулах тучных клеток и базофильных лейкоцитов накапливаются нейтральные протеазы (триптаза, легочный активатор Хагемана, активатор брадикинина), кислые гидролазы и пероксидаза [348, 408]. Не исключено, что эти различные ферменты могут участвовать в подавлении свертывания крови и отложе­ ния фибрина около тучных клеток и содействовать дру­ гим медиаторам воспаления в усилении воспалительных реакций [348].

Гепарин

Гепарин — протеогликан/находящийся в ионной свя­ зи с гистамином в гранулах тучных клеток легких и кож­ ных покровов человека. В тучных клетках содержится примерно 5 мкг гепарина (относительная молекулярная масса 60 000 дальтон) на 1 млн клеток [250]. Гепарин, используемый в клинической практике, получают из

40