6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Основы_медицинской_реабилитологии_Медведев_А_С_2010
.pdfгогеном». Другие авторы (А. Ш. Зайчик и Л. П. Чурилов) обращают внимание, что явление альтерации может иметь вторичный характер, так как является следствием вторичного повреждающего действия воспаления (отек–компрессия–гипоксия). На наш взгляд, все эти терминологические дебаты – следствие неверного восприятия воспалительного процесса как единого и неразделимого явления. Вместе с тем следует повторить, что воспаление есть процесс динамического и взаимоинициирующего взаимодействия патогенеза и саногенеза. Патогенез как пассивный процесс развертывания цепи последовательных причинно-следст венных повреждений, в основе которых лежит первичная альтерация, неизбежно индуцирует активный процесс саногенеза, неотъемлемымичастямикоторогоявляютсяэкссудацияипролиферация.Чтокасаетсяявлениявторичнойальтерации,тоонопредставляет собой следствие чрезмерного (неограниченного) развития саногенетической реакции, побочный результат которой сам может стать новым этиологическим фактором. Кроме того, альтерацию можно понимать как процесс разрушения флогогенного агента. Именно диалектическое единство процессов повреждения и восстановления и есть движущая сила развития воспалительного процесса. Поэтому, рассматривая процесс воспаления как единый тканевой патологический процесс, следует непременно выделять в нем механизмы развития собственно альтерации ткани (патогенез) и активную реакцию организма, включающую в себя три последовательные, во многом разноплановые саногенетические программы: экссудацию, фагоцитоз и пролиферацию.
5.3. Саногенетические программы тканевой функциональной системы
Саногенетические реакции на тканевом уровне формируются эффекторными и регулирующими системами, указанными выше. Саногенетические механизмы, проявляющиеся в виде поэтап-
ных реакции МЦР, системы крови и стромы ткани, направле-
ны на локализацию, изоляцию и устранение агента, вызвавшего повреждение, а также на возможное восстановление структур-
141
ной и функциональной целостности воспаленной ткани. Вследст вие своей специфичности и многокомпонентности (участие всех элементов, формирующих тканевую функциональную систему) воспаление является истинным тканевым саногенетическим про цессом. На более низких организационных структурных уровнях и у более примитивных биологических видов он в полном объеме невозможен. Так, у одноклеточных присутствуют только ранние филогенетические прототипы отдельных его элементов – фагоцитоз и гипертрофия. Традиционно многие патологи, указывая на барьерную роль воспаления, имеют в виду прежде всего барьерную роль против инфекционного агента, но барьерные факторы действуют и в очагах асептического воспаления. Явления замедления венозного оттока, стаза, фибринообразования, формирования лейкоцитарного вала, гранулем, пиогенных мембран и осумковывания очагов воспаления (образование капсул) служат задаче информационного блокирования очага воспаления для недопущения запуска саногенетических программ воспаления в здоровых клетках. Распространение из воспалительного очага медиаторов воспаления может ввести в программное поле воспаления здоровые ткани организма.
Характерной чертой тканевых саногенетических реакций является то, что они реализуются в основном при участии клеток и тканей, не подвергшихся непосредственному повреждению и разрушению патогенным этиологическим фактором. При повреждении части интактных клеток ткани формируются КПР, которые проявляются, в частности, увеличением функциональной активности неповрежденных участков ткани и переключают на себя часть функциональных обязанностей поврежденных участ ков (принцип перемежающейся активности). В данном случае для неповрежденных клеток приведенный механизм носит ком пенсаторно-приспособительный характер (усиление функции), а для ткани в целом – саногенетический характер (перераспреде ление функциональных ролей между звеньями тканевой функциональной системы).
Все защитные феномены на тканевом уровне реализуются в три этапа:
142
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
1.Элиминация инородных и некротических масс, а также подготовка материальных и энергетических ресурсов для регенерации.
2.Образование барьера, отделяющего пораженный участок ткани от интактного участка.
3.Регенерация ткани (восстановление структуры и функции) за счет клеточной пролиферации.
Пусковым звеном включения саногенетической программы воспаления служит образование местных, так называемых тка-
невых медиаторов воспаления – химических агентов, которые образуются, освобождаются либо активируются в очаге воспаления и действуют аутокринно или паракринно. В норме медиаторы воспаления метаболизируются в пределах очага воспаления. Расширительная трактовка медиатора воспаления позволяет относить к ним компоненты межклеточного вещества, плазмы крови, нейромедиаторы и системные гормоны (когда они дейст вуют в очаге) либо обломки клеток – участников воспаления. Медиаторы воспаления могут активироваться путем ограниченного протеолиза, синтезироваться заново (простагландины и интер лейкины), а также освобождаться в готовом виде из депо путем клеточной дегрануляции и экзоцитоза.
Главным их источником является тканевой макрофаг, а дополнительным – гранулоциты, тучные клетки, эндотелиоциты и тромбоциты. Медиаторы воспаления распознаются соответст вующими рецепторами клеток (информационное воздействие). Кроме того, они могут образовывать последовательную информа ционную цепочку, активируя или высвобождая друг друга. Так, некоторые цитокины вызывают дегрануляцию тучных клеток, выделяющих гистамин, который в свою очередь может активиро вать клеточный арахидоновый каскад. Один и тот же медиатор может вызвать противоположные эффекты, действуя на различные клетки и разные рецепторы. Например, гистамин порождает бронхоспазм или бронходилатацию в зависимости от того, связывается он с Н1- или Н2-рецепторами. Большинство медиаторов многофункциональны и могут вызывать сразу множество эффек тов в разных структурах. По строению медиаторы воспаления можно разделить:
143
на активные кислородсодержащие низкомолекулярные ради калы (АКР);
пептидные, липидные, полисахаридные медиаторы; биогенные амины.
Поскольку механизмы свободнорадикального повреждения были даны при описании СГР клеточного уровня, остановимся подробнее на описании двух других групп, заслуживающих осо бого внимания.
Биогенные амины – гистамин, серотонин, катехоламины тромбоцитарного происхождения, а также полиамины (спермин, путресцин, кадаверин) являются продуктами выделения различ ных клеток. Следует отметить, что, несмотря на противоречивость вызываемых биогенными аминами эффектов, они являются важными компонентами формирования саногенетических реак ций в пораженных тканях.
Гистамин поступает в очаг воспаления при дегрануляциитучныхклеток,базофилов,тромбоцитов,эозинофилов,даже эндотелия и гладкомышечных клеток. Он образуется во всех без исключения клетках из гистидина, но только в вышеперечисленных клетках гистамин накапливается в гранулах. Дегрануляция клеток возможна в ответ на связывание с реагиновыми клеточными рецепторами антигенов различной природы, фрагментов комплемента, нейропептидов тканевой эндокринной сис темы (APUD-системы), цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8). Действие гиста мина вызывает расширение артериол и повышение проницаемости венул. Он способствует высвобождению кининов и липидных медиаторов, стимулирует супрессорное влияние лимфоцитов. Действие гистамина непродолжительно вследствие его быстрой инактивации. Через Н-рецепторы гистамин увеличивает продук цию простагландинов, подавляет хемотаксис, угнетает фагоцитар ную и Т-киллерную активность, снижает высвобождение лизосомальных ферментов из нейтрофилов и выработку лимфокинов.
Серотонину человека синтезируется из триптофана в основном в энтерохромаффинных клетках кишечника. Тромбоциты и эозинофилы сами его не синтезируют, а захватывают из плазмы, куда он поступает из кишечника. В очаге воспаления высво-
144
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
бождению серотонина способствуют активаторы и агреганты тромбоцитов (тромбин), иммунные комплексы. Этот амин реали зует свое действие через серотонинэргические рецепторы, вызы вая спазм венул, увеличение проницаемости сосудов, тромбообразование. Серотонин повышает проницаемость венул, способст вует агрегации тромбоцитов, фиброплазии, активирует моноциты, нонеоднозначновлияетнасосуды(интактныйэндотелий – расширение, поврежденный эндотелий – сужение).
Полиамины рассматриваются как противовоспалительные медиаторы, стимуляторы репарации и клеточные медиаторы ростового эффекта соматомединов.
Катехоламины тромбоцитарного происхождения участвуют
вразвитии спазма сосудов, восстановлении нарушенной сосудис той проницаемости и агрегации тромбоцитов.
Полипептидные медиаторы в норме присутствуют в ткани
внеактивной форме и активируются в результате каскадного протеолиза. К ним относят:
контактную систему плазмы крови (полисистему); лейкокинины (потенцируют связывание цитокинов и гормо-
нов с фагоцитом, активируют пролиферацию); цитокины – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерфероны и ФНО-кахексин
(активируют экзоцитоз макрофагов, фибробластов и эндотелия); ферменты и антиферменты, катионные неферментативные бел ки, транспортные и распознающие протеины – церулоплазмин, транскобаламин, трансферрин, ферритин (в основном имеют зна
чение как компоненты антиоксидантной защиты); нейропептиды и факторы роста.
Полисистема («сторожевая» система) плазмы крови имеет
наибольшее значение. Ее компонентами являются плазменные про теазы: системы комплемента, свертывания крови, фибринолиза и кининовая система. Наряду с растворимым плазменным комплементом, факторами свертывания и фибринолиза существуют их мембранные аналоги на поверхности тромбоцитов и лейко цитов . Ядром полисистемы служат 4 белка: фактор Хагемана
(XII фактор свертывания крови), высокомолекулярный кинино-
ген, плазменный прекалликреин, XI фактор свертывания крови.
145
Они функционально едины (имеют общие эффекторы) и тесно связаны ввиду макрофагального происхождения своих белков, имеют общее свойство плавающих регуляторов (в крови имеются их проактиваторы) и работают по каскадному принципу, взаимно активируя друг друга. Если в результате первичной альтерации плазма контактирует с любой полианионной поверхностью (коллаген, базальная мембрана, кожа, белый тромб, хрящ, кость, ино родное тело) или даже с веществами, попадающими в кровь (основное вещество соединительной ткани, цитокины, ганглиозиды, сульфатиды, жирные кислоты, кристаллы урата натрия, бактериальные полисахариды и ДНК), то эти белки автоматически собираются в комплекс, активируя при этом друг друга. Это ведет к каскадному протеолизу в четырех вышеназванных каскадах. Эффекты фибринолиза и фибринообразования хорошо известны и проистекают из их названия, поэтому остановимся подробнее на эффектах активации системы комплемента и кининовой системы.
Система комплемента является классической филогенетически древней тканевой саногенетической системой. В результате активации системы комплемента (13 белков системы и 7 инги биторов) реализуется ряд важных процессов:
лизис мишеней, активирующих систему комплемента; опсонизация объектов, фиксирующих белки комплемента; освобождение медиаторов воспаления, хемотаксис и усиле-
ние фагоцитоза; активация лейкоцитов и опосредование их адгезии, регуля-
ция иммунного ответа.
Классический путь активации системы комплемента быстрый и эффективный: фиксация белка системы на мишени, помеченные иммуноглобулинами. Цитотоксический эффект достигается за счет гидрофобного комплекса белков комплемента с высокой цитолитической активностью. Он способен внедряться в липидный бислой мембраны клетки-мишени и вызывать в ней пробой («молекулярный дырокол»), следствием которого является кальциевый прорыв внутрь клетки и последующая ее гибель. Альтернативный, более длительный путь стимуляции не требует
146
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
образования комплексов антиген–антитело и чаще всего предшествует специфическому иммунному ответу. Механизм его заключается в осаждении на чужеродной поверхности (на своих клетках присутствуют ингибиторы системы комплемента) белка системы и организации плотного контакта при участии плазменного белка пропердина (фактор Р). Этот механизм также ведет к появлению белкового комплекса с высокой мембранолитической активностью.
Кининовая система – совокупность коротких пептидных ме диаторов, активирующаяся после прямого контакта фактора Хагемана с полианионными поверхностями, который активирует фермент прекалликреин путем его протеолиза. Образующийся при этом калликреин расщепляет высокомолекулярный кининоген (содержится в макрофагах, тромбоцитах, эндотелии и тучных клетках) с образованием главного кинина крови – нонапептида (брадикинина). Эффекты кининовых медиаторов:
а) резкое повышение сосудистой проницаемости и расширение артериол (эффект опосредован NO и простагландинами), гладкомышечный спазм (бронхи, венулы, матка, кишечник), сти муляция циклооксигеназы в различных клетках;
б) хемотаксис лейкоцитов и активация миграции лимфоцитов, торможение миграции нейтрофилов;
в) дегрануляция тучных клеток, усиление эндотелиоцитами продукции простациклина, стимуляция пролиферации и коллагеноза фибробластов.
Ряд эффектов кининов опосредован их действием на апудоциты периферической гуморальной системы. Например, субстан ция Р, а также другие нейропептиды (нейрокинин А), синтезируе мые апудоцитами и сенсорными периферическими нейронами, вообще связаны с кининами физиологически. В тесной кооперации с кининами они участвуют в механизмах воспаления, в том числе и в организации воспалительных болевых рефлексов. Таким образом, кининовая система является важным элементом местной нейроэндокринной регуляции.
Липидные медиаторы являются производными каскадного внутриклеточного окисления арахидоновой кислоты. При ее окис
147
лении образуются простагландины, гидрооксиэйкозаполиеновые кислоты, тромбоксаны, простациклины, лейкотриены и липоксины (нейтрофилы). Ранее подробно рассматривался окислительный каскад арахидоновой кислоты при описании клеточных саногенетических реакций, поэтому здесь лишь упомянем о ро ли липидных медиаторов в тканевой реакции воспаления.
Простагландины Е2 и F2 продуцируются тучными клетками и эндотелием. Основные эффекты: повышение проницаемос ти и расширение сосудов, потенцирование болевых эффектов гистамина и кининов (стимуляция дегрануляции тучных клеток), активация фагоцитоза, хемотаксиса нейтрофилов и адгезии тромбоцитов.
Тромбоксаны образуются в тромбоцитах, эндотелии и мак рофагах. Основные эффекты: вазоконстрикция, хемотаксис и мар гинация нейтрофилов, адгезия, агрегация и реакция освобождения тромбоцитов.
Простациклин синтезируется эндотелием и, в меньшей степени, другими клетками сосудистой стенки. Основные эффекты: вазодилатация, антитромботическое, антиадгезивное и анти коагуляционное действие, стимуляция фибринолиза.
Лейкотриены продуцируют различные клетки, в первую оче редь нейтрофилы и тучные клетки. Основные эффекты: вазоконстрикция, но увеличение сосудистой проницаемости, хемотаксис, хемокинез, маргинация и активация нейтрофилов, эозино филов, макрофагов, хемокинез и ингибирование пролиферации лимфоцитов.
Гидроксиэйкозаполиеновые кислоты образуются в различ-
ных клетках. Основные эффекты: хемотаксис, хемокинез и активация нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, ингибирование пролиферации лимфоцитов.
Липоксины, продуцируемые только нейтрофилами, обладают провоспалительными и противовоспалительными эффектами.
Фактор активации тромбоцитов синтезируется базофила ми,нейтрофилами,макрофагами,эозинофилами,эндотелиальны ми и тучными клетками. Мощнейший и разносторонний посред ник воспалительных реакций. Блокада его образования обрывает
148
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
все симптомы острого воспаления. Самым сильным стимулятором выработки этого фактора является тромбин. Но кроме тромбина повышать его продукцию способны цитокины (ИЛ-1), кинины, лейкотриены, внеклеточная АТФ и гистамин. Основные эффекты: стимуляция адгезии, агрегации, реакция освобождения тромбоцитов, активация гранулоцитов, вазо- и бронхоконст рикция; потенцирует продукцию АКР и эйкозаноидов, в малых концентрациях вызывает дилатацию сосудов, повышает сосудистую проницаемость и стимулирует миграцию нейтрофилов и базофилов.
Полисахаридные медиаторы являются особой группой ме-
диаторов воспаления (гликозаминогликанов). К ним относятся ге парин, хондроитин-сульфаты, гепаран-сульфат, дерматан-сульфат, вырабатываемые фибробластами, гладкомышечными клетками, эндотелием и макрофагами. Большинство эффектов полисахаридных медиаторов связано с их противоспалительным дейст вием. Кроме того, они, в частности гепарин и гепаран-сульфат, являются сильными антикоагулянтами и антиагрегантами, а так же препятствуют тромбо- и фибринообразованию, способст вуют фибринолизу. Указанные гликозаминогликаны связывают гистамин, блокируют активность звеньев системы комплемента и в целом снижают активность полисистемы плазмы крови. Хондроитин-сульфат уменьшает сосудистую проницаемость, свя зывает липопротеиды. Гликозаминогликаны, взаимодействуя с кол лагеном, принимают активное участие в пролиферации и фибро плазии. Гепарин способствует ангиогенезу как фактор миграции эндотелиоцитов. Кроме факторов активации воспаления, образующихся в клетках крови, в ткань, подвергшуюся патогенному воздействию, в основном из плазмы крови поступают компоненты системы комплемента, т. е. системы сывороточных белков, кинины и факторы свертывающей системы крови.
Описывая механизмы тканевых саногенетических реакций, следует более подробно рассмотреть микроциркуляторные реак ции. Первой кратковременной реакцией МЦР является спазм артериол и венул вследствие прямого воздействия лейкотриенов и эндотелинов, высвобождаемых при повреждении тромбоцитов
149
иэндотелия сосудов. Существенный вклад в это вносит рефлекторное повышение базального тонуса. Саногенное значение этой реакции состоит в предупреждении возможного кровотечения при тканевом повреждении. Ишемия носит кратковременный ха рактер и сменяется артериальной гиперемией – массированным расширением артериол, а затем и венул. Возрастает количество функционирующих капилляров, увеличивается линейная и объем ная скорость тканевого лимфо- и кровотока.
Отличительным признаком саногенетического характера реак ции тканевого сосудистого русла является неадекватность крово снабжения уровню изменения функциональной активности кровоснабжаемых тканей. Поврежденные ткани «живут» по принципу«откаждогопоспособностямикаждомупопотребностям». Посредством саногенетической артериальной гиперемии, способствующей доставке в ткани теплой крови и обеспечивающей максимально эффективный доступ к поврежденным клеткам кис лорода, питательных веществ, медиаторов управления и иммуно компетентных клеток, достигается стимуляции обменных и ре паративных процессов.
Как отмечалось ранее, артериальная гиперемия имеет три механизмареализации:нейротонический,нейропаралитический
имиопаралитический. При артериальной (саногенной) гиперемии могут быть задействованы все три механизма, но превалируют нейропаралитический и прежде всего миопаралитический механизм, реализуемый действием ряда тканевых медиаторов (гистамином, брадикинином, каллидином и простагландинами), обладающих мощным сосудорасширяющим действием. Большинство из них являются короткоживущими и действуют сугубо локально. Так называемый «реактивный симпатолиз» является прояв
лением тканевой саногенетической реакции, которая позволяет за счет блокады симпатической иннервации отключить централь ную регуляцию сосудистого обеспечения и заместить ее местны ми, в большей степени гуморальными, механизмами (кислородзависимым и гистометаболическим). Артериальной гиперемией реализуются следующие саногенетические феномены: а) активация специфической функции ткани; б) инициирование неспе
150
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/