6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Основы_медицинской_реабилитологии_Медведев_А_С_2010

организма. Поэтому с профилактической точки зрения наряду с понятием гигиены окружающей среды не меньшее значение для врача-реабилитолога сегодня приобретает понятие гигиены внутренней среды, которое становится основой важного медицинского аспекта экологии – эндоэкологии. В этой связи сохранение и поддержание химической чистоты внутренней среды организма человека приобретает важное практическое, особенно в реабилитационном отношении, значение.

Многообразие условий, необходимых для того, чтобы чужеродное химическое вещество проявило свое токсическое дейст­ вие, привело к довольно широкому толкованию понятия «яды». Согласно определению Г. Могоша, к «ядам относятся токсические вещества экзогенной природы, которые, проникнув в организм различными путями, вызывают структурные и функциональные повреждения на различных уровнях организации живой материи, что выражается характерными патологическими состояниями». Согласно другому определению, вещество становится токсичным, если при его воздействии нарушается равновесие организма с внешней средой, т. е. когда интенсивность химического воздействия превышает адаптационную емкость данной особи и вследствие этого запускаются патогенетические механизмы.

4.1. Классификация химических факторов

По химико-биологической классификации все яды подразделяют следующим образом:

яды небиологической природы (неорганические вещества): простые вещества – металлы (ртуть, свинец и т. д.), неметал-

лы (мышьяк, фосфор и т. д.); химические соединения – соли тяжелых металлов, соедине-

ния неметаллов (кислоты и основания, цианиды, гидрид мышьяка и т. д.);

яды биологической природы:

яды бактерий (ботулиновый, столбнячный, дифтерийный, хо­ лерный токсины);

241

ядырастений(низшихрастений–грибы,паразитическиегрибы; высших растений – алколоиды, гликозиды, оксальбумины и др.); яды животных (беспозвоночных: простейших, кишечно-по­ лостных, членистоногих; позвоночных – рыб, земноводных, пре-

смыкающихся).

В основу биохимической классификации положен тип взаимодействия ядов с ферментами:

1.Структурные аналоги фермента, взаимодействующие с ним по принципу «конкурентного торможения», – фосфорорганические и другие антихолинэстеразные соединения (малонат, цик­ лосерин).

2.Аналоги медиаторов – ингибиторы моноаминооксидазы (ипразид).

3.Аналоги коферментов – антивитамин РР (гидразид изоникотиновой кислоты), антивитамин В6 (дезоксипиридоксин).

4.Аналоги аминокислот (пенициллин, левомицетин и др.).

5.Предшественники структурных аналогов, из которых обра­ зуются ингибиторы ферментов – высшие спирты (этиленгликоль, метиловый спирт и др.).

6.Соединения, блокирующие функциональные группы белка или кофермента-цианиды, сероводород, окись углерода, мет­ гемоглобин-образователи.

7.Вещества, разобщающие сочетанную деятельность фермен­ тов – динитрофенол, фториды, некоторые наркотики.

8.Соединения, денатурирующие белок, – крепкие кислоты

ищелочи, органические растворители.

9.Биологические яды, содержащие ферменты, разрушающие белковые структуры, – яды змей и насекомых, бактериальные токсины (коллагеназа и пр.).

Клиническая классификация предусматривает деление ядов по принципу органотропности и их преимущественному воздействию на различные биологические структуры.

1.Гастроэнтеротоксические – крепкие кислоты, щелочи, соединения тяжелых металлов и мышьяка.

2.Гепатотоксические – хлорированные углеводороды: дихлорэтан и пр.; ядовитые грибы, фенолы и альдегиды.

242

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

3.Кардиотоксические – сердечные гликозиды: дигиталис, ди­ гоксин, лантозид и пр.; трициклические антидепрессанты: амитриптилин, имипрамин; растительные яды: аконит, хинин; животные яды: тетродотоксин; соли бария, калия.

4.Нефротоксические – соединения тяжелых металлов, этиленгликоль, щавелевая кислота.

5.Гематотоксические – анилин и его производные; нитриты; мышьяковистый водород.

6.Нейротоксические – психофармакологические средства: наркотики, транквилизаторы, снотворные; ФОС; угарный газ; производные изониазида: тубазид, фтивазид; алкоголь и его сур­ рогаты.

Создание единой медицинской классификации ядов затруднительно, так как некоторые из них имеют политропное дейст­ вие. В связи с этим предпочтительнее классификация веществ, построенная на оценке их токсического действия.

Отнесение тех или иных химических веществ к вредным агентам воздействия довольно условно, так как токсичность мно­ гих из них обусловлена не столько их качеством, сколько количеством попавшего в организм вещества (принцип порогового действия и зависимости эффекта от концентрации), а также временем их воздействия (экспозиции). Именно эти параметры

не только определяют величину латентного периода (время появления биологического эффекта), но и нередко влияют на его

качественные характеристики. Например, при остром отрав-

лении бензол в основном оказывает влияние на ЦНС, а при длительном воздействии его малых доз и концентраций поражается система кроветворения. Воздействие химических соединений, как известно, может быть не только прямым, но и косвенным, поэтому при нормировании содержания химических соединений в объектах учитываются различные условия, влияющие на неблагоприятное воздействие тех или иных химических веществ. Следует также учитывать возрастные, видовые, половые особенности чувствительности индивида к действию вещества. Кроме того, немаловажны реальные условия поступления и механизмы метаболизма веществ в организме (пути их выведения, режим

243

воздействия и т. д.). Например, наибольшую опасность представ­ ляютхимическиевещества,способныенетолькопроникатьвнутрь, но и накапливаться (аккумулироваться) в организме в течение длительного времени.

Схематически механизм реализации химического загрязнения внутренней среды организма может быть представлен следующим образом: загрязнение окружающей среды – загрязнение внутренней среды организма – изменение химизма внутренний среды (активности ферментативных процессов) – снижение адаптивных и резервных возможностей организма – нарушение защитной функции барьеров (печени, кожи, иммунной системы, легких) – изменение симптоматики, патогенеза и патоморфоза основных заболеваний – снижение качества потомства и продолжительности жизни индивида и популяции в целом.

Наиболее распространенным способом поступления токсиче­ ских веществ в организм является пероральный. Ряд ядовитых жирорастворимых соединений (фенолы, некоторые соли, особен­ но цианиды) всасываются и поступают в кровь уже в полости рта. На протяжении желудочно-кишечного тракта существуют значительные градиенты рН, определяющие различную скорость всасывания токсических веществ. Кислотность желудочного со­ ка близка к единице, вследствие чего все кислоты здесь находятся в неионизированном состоянии и легко всасываются. Напротив, неионизированные основания (морфин, ноксирон) поступают из крови в желудок, а затем в ионизированной форме – в кишечник. Токсические вещества в желудке могут сорбироваться пище­ выми массами, разбавляться ими, в результате чего уменьшается контакт яда со слизистой оболочкой. Кроме того, на скорость всасывания влияют интенсивность кровообращения в слизистой оболочке желудка, перистальтика, количество слизи и пр.

В основном всасывание ядов происходит в тонком кишечнике, секрет которого имеет рН 7,5–8,0. Колебания рН кишечной среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся в процессе пищеварения, адсорбция на крупных белковых молекулах – все это влияет на резорбцию токсических соединений и их депонирование в желудочно-кишечном тракте.

244

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Некоторые агенты, например тяжелые металлы, непосредственно повреждают кишечный эпителий и нарушают всасывание, т. е. обладают как местным, так и общим токсическим действием. В кишечнике, так же как и в желудке, липидорастворимые вещества хорошо диффундируют через стенку, а диффузия электро­ литов связана со степенью их ионизации. Вещества, близкие по химическому строению к природным соединениям, всасываются путем пиноцитоза, который проходит наиболее активно в облас­ ти микроворсинок щеточной каемки тонкого кишечника. Сущест­ венна роль кишечника как органа поступления и одновременно выведения веществ. В этом отношении обращает на себя особое внимание внутренний цикл их движения. Выделяясь с желчью или через стенки кишечника, они могут тут же всасываться

иопять попадать в печень. Замедление регионарного кровотока

идепонирование венозной крови в области кишечника при экзотоксическом шоке приводит к уравниванию локальных концентраций ядов в крови и в содержимом кишечника, что составляет патогенетическую основу замедления всасывания и увеличения местного токсического эффекта. Например, при отравлении гемолитическими ядами (уксусная эссенция) этот эффект приводит к более интенсивному разрушению эритроцитов в капиллярах стенки желудка и быстрому проявлению в этой зоне тромбогеморрагического синдрома (тромбоз вен подслизистого слоя желудка, множественные кровоизлияния). Далее через систему воротной вены яды транспортируются, частично с лимфой, в печень, где происходит их обезвреживание, а нередко и образование более токсичных метаболитов.

Быстрому поступлению вредных веществ через легкие способствует большая поверхность (80–90 м2) альвеол у человека, обильное снабжение альвеолярной сети кровью, тонкость альвео­ лярных перегородок и непрерывность функции дыхания. Поступление летучих соединений во внутренню среду организма начинается уже в верхних дыхательных путях, но наиболее масштабно это происходит в легких. Хорошо растворимые вещест­ ва, например хлорид водорода или аммиак, сорбируются в верхних дыхательных путях. Некоторые реагирующие пары и газы

245

(НСl, SO2, пары неорганических кислот) обладают способностью разрушать саму альвеолярную мембрану, нарушать ее барьерную и транспортную функции, что ведет к развитию токсического отека легких.

Вдыхательных путях происходят два процесса: задержка

ивыделение поступивших частиц. Крупные частицы оседают в верхних дыхательных путях, а мелкие частицы могут заглатываться с бронхиальной мокротой. Часть частиц инкапсулируется, захватывается макрофагами и разносится через кровь и лимфу. Газы способны сорбироваться в аэрозоли, давая, в зависимости от их свойств в комплексе, то больший, то меньший комбинированный эффект в сравнении с их изолированным действием. Например, хлорид водорода, адсорбируясь на твердых частицах, которые по своим размерам могут достичь бронхиол, десорбируется в глубоких дыхательных путях и вызывает ожог слизис­ тых оболочек с последующим отеком легких. Пары бензина при совместном действии с аэрозолем оксида алюминия, наоборот, значительно теряют в токсичности, так как их связь с вредными частицами достаточно прочна.

Через кожу и слизистые оболочки в организм могут прони­

кать преимущественно неэлектролиты; для электролитов кожа, как правило, непроницаема. Существует по крайней мере три пути такого проникновения: через эпидермис, волосяные фолликулы и выводные протоки сальных желез. Основным условием поступ­ ления веществ через кожу является их липидорастворимость

всочетании с растворимостью в воде. На первом месте в этом ряду стоят ароматические нитроуглеводороды, хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения. Соли многих тя­ желых металлов (особенно ртути и талия), соединяясь с жирными кислотами и кожным салом, могут превращаться в жирорастворимые соединения и проникать через барьерный слой эпидермиса.

Токсические вещества и их метаболиты переносятся кровью

вразных формах. Для многих ксенобиотиков (чужеродных для организма соединений) характерна связь с белками плазмы (преимущественно с альбуминами). Обратимая ассоциация с сывороточным альбумином в последнее время рассматривается как

246

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

один из саногенетических механизмов защиты организма от экзо­ генных низкомолекулярных соединений. Санация организма от чужеродных веществ включает различные виды детоксикации, которые суммарно предопределяют «тотальный клиренс». Он состоит из трех основных саногенетических механизмов: метаболического превращения (биотрансформации), почечной экскре­ ции и внепочечного очищения.

Биотрансформация идет в основном по двум направлениям. Это метаболические реакции разложения (окисление, восстановление, гидролиз), протекающие с затратой необходимой для этого энергии, и реакции синтеза (соединения с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие исполь­ зования основных энергетических ресурсов клетки. Смысл всех этих процессов – образование нетоксичных гидрофильных соединений, которые гораздо легче, чем исходное вещество, могут вовлекаться в другие метаболические превращения и выводиться из организма экскреторными органами. Большинство реакций биотрансформации связано с процессами окисления, где главным ферментом является цитохром Р-450, который играет роль конечной оксидазы в окислительном каскаде активации кислоро­ да, используемого для окисления метаболизируемых субстратов. Ключевая роль цитохрома Р-450 позволила назвать его «сердцем» универсальной окисляющей системы. В виде цитохрома Р-450 природа создала фермент, способный успешно защитить живые организмы как от уже синтезированных токсических веществ, так и от тех, которые могут появиться в будущем. Не случайно, по-видимому, содержание данного фермента в организме весьма велико и составляет около 1% печеночных белков и 20% белков эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

4.2. Патологическое воздействие факторов и механизмы детоксикации организма

Основные формы гомеостатических механизмов при хи-

мических воздействиях. Формы регуляции при взаимодействии с химическими факторами среды обитания могут быть условно ограничены пятью основными механизмами: а) поведенческой

247

адаптацией; б) функцией барьерных систем; в) выведением химического агента через системы экскреции и его метаболизм; г) избирательной и неспецифической фиксацией и заключением в пассивное депо; д) повышением порога реагирования физиологических систем и включением резервных путей процессов репарации и регенерации.

Поведенческая адаптация – один из наиболее важных меха­ низмов приспособления к среде на уровне целостного организма­ . Люди, попадающие в загрязненную атмосферу, стараются выйти из опасной зоны, задержать дыхание, избежать попадания любых веществ на кожу, не пить и не есть загрязненные продукты.

Барьерные структуры (кожа, гистогематические барьеры, клеточные мембраны) организма имеются на всех уровнях биологической организации, так как они формировались в процессе эволюции видов. Чужеродные вещества задерживаются, начиная с кожи и слизистых оболочек, стенок кровеносных сосудов и специальных образований (плацента) и кончая мембранами кле­ ток. Однако мощность барьерных структур весьма ограничена. Поскольку в процессе эволюции барьерные структуры были «на­ строены» на «естественные» химические агенты внешней среды, то современные антропогенные химические вещества могут довольно быстро их преодолевать.

Выведение яда из организма через органы выделения (лег-

кие, почки, кожу, кишечник) – процесс активный, но его мощность напрямую зависит от сохранности механизмов экскреции органов выделения.

В метаболические циклы экзогенные вещества, попадающие во внутреннюю среду, обычно включаются даже в том случае, если относятся к классам соединений, с которыми организм никогда не сталкивался в процессе эволюции. Кроме того, довольно велико значение в процессе обезвреживания ядов пассив­ ной (депонирование) и активной (связывание клетками ретикулоэндотелиальной системы, антителами, белками, макрофагами и т. д.) фиксации.

Повышение порога реагирования – механизм увеличения резистентности функциональных систем организма носит изби-

248

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

рательный характер и недостаточно эффективен. Более продуктивен путь включения резервных путей процессов репарации и регенерации.

Вещество становится ядом в том случае, если его количество, попавшее в организм, не может быть обезврежено. Например, при воздействии толуола может накапливаться значительное его количество, но он быстро выводится, что и обеспечивает гомеостаз.

Химические вещества как вредные факторы внешней среды, проникая в организм, нарушают химическую чистоту внутренней среды и уже на этой стадии приходят в соприкосновение

спервым эшелоном защиты – системами детоксикации. Поддер­ жание химического гомеостаза организма осуществляется с помощью взаимосвязанных механизмов: системы микросомальных монооксигеназ, реакции конъюгации и системы ферментативных и неферментативных антиоксидантов, обеспечивающих купирование токсического действия активных форм кислорода и перекисей липидов.

Молекулярные механизмы детоксикации при действии химических веществ можно условно разделить на два типа.

Первый тип включает молекулярные механизмы, связанные

сфункционированием монооксигеназных систем гладкого эндоплазматического ретикулума и сопряженные с ним реакции конъюгации. Эти механизмы функционируют при действии на организм преимущественно липотропных соединений.

Второй тип биотрансформации ядов объединяет молекулярные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, пероксисомах и лизосомах. Эти механизмы функционируют преимущественно при действии на организм водорастворимых соединений.

Последовательность метаболических превращений чуже-

родных веществ в организме осуществляется следующим образом. В результате первой фазы биотрансформации ксенобиотиков образуются метаболиты, характеризующиеся большой поляр­ ностью за счет содержания в них нуклеофильных группировок. Благодаря наличию последних метаболиты ксенобиотиков могут вступать во вторую фазу биотрансформации – реакции конъю-

249

гации, среди которых в организме человека следует выделить глюкуронидизацию,сульфатирование,метилирование,ацетили­ рование и т. д. Образующиеся при этом конъюгаты относительно легко растворимы в воде и быстро экскретируются из организма через почки и желчные пути, не проявляя физиологической активности, благодаря чему эту фазу биотрансформации относят к истинной детоксикации.

Но, с другой стороны, при биотрансформации происходит генерация активной формы кислорода, что способствует возрастанию активности перекисного окисления липидов и может при­ водить к вторичному нарушению структурно-функциональной целостности клеточных мембран, что в свою очередь определяет развитие основных патологических процессов и неблагоприятных последствий интоксикации («порочный круг»). Надежность функционирования этих механизмов определяется активностью детоксикационных процессов в печени и сопряженных с нею органах и системах организма. Преодоление систем защиты для химического агента становится возможным, когда количество и скорость поступления ксенобиотика превышают его детоксикационные возможности.

В патогенезе токсического повреждения решающее значение имеет непосредственное действие химического вещества на гепатоцит и мембраны эндоплазматического ретикулума. При струк­ турных повреждениях паренхимы печени функциональная актив­ ность микросомальных ферментов гепатоцитов снижается, а это может привести как к незавершенному метаболизму поступающих в организм чужеродных веществ, так и к неполному обезвре­ живанию эндогенных токсинов. Длительное напряжение защитных биотрансформационных механизмов печени у лиц, постоянно контактирующих с химически вредными веществами, с течением времени может создавать благоприятные условия для срыва компенсаторно-приспособительных механизмов. Но, признавая важную роль печени в процессе биотрансформации химических веществ, нельзя недооценивать значение и других органов. Мик­ росомальные монооксигеназы обнаружены в коже, легких, тонком кишечнике, почках, головном мозге, надпочечниках и др.

250

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/