6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Основы_медицинской_реабилитологии_Медведев_А_С_2010

не всегда приводит к полному восстановлению жизненных функ­ ций клетки.

Отдельно остановимся на саногенетических программах, вклю­ чаемых в ответ на повреждение ядерных структур. Так, например, при повреждении хроматина происходит активация метилирования ДНК и ядерных белков. Известно, что в хроматине активные гены не метилированы, поэтому первая из данных реак­ ций может отражать инактивацию во время клеточного повреждения ряда «неважных» текущих клеточных программ жизнедея­ тельности, которые на период срочной саногенетической реакции архивируются. Выражением этого процесса может быть клеточная атрофия – уменьшение размеров клеток и числа ее функционирующих структур при сохранении ее жизнеспособности.

В результате прямого повреждения ДНК или при альтерации клеток, которая тоже может сопровождаться повреждением генов, включается саногенетическая программа синтеза и репарации клеточных геномных компонентов (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных. Поврежденный участок структуры ДНК обнаруживается и удаляется, а по матрице комплементарной цепи восстанавливается должная последовательность ДНК. Эта саногенетическая программа сложна и требует последовательного использования четырех энзимов: эндонуклеа­ зы, вырезающей поврежденный участок; экзонуклеазы, разрушающей дефектный фрагмент; ДНК-полимеразы, синтезирующей восстановленную последовательность, и лигазы, вклеивающей ее на место. В клетке также имеются ферментные системы, устраняющие мелкие поломы в геноме: деметилазы, удаляющие метиловые группы; лигазы, устраняющие мелкие разрывы в цепях ДНК, возникающие, например, при повреждении клетки иони­ зирующим излучением. В присутствии поврежденной ДНК акти­ вируется фермент поли-АДФ-рибозилполимераза (ПАРП), который, вызывая сшивку белков хроматина, закрепляет тем самым разорванные хроматиновые нити и склеивает разрывы, что препятствует транскрипции поврежденной ДНК и ограничивает хро­ мосомные аберрации. Этот саногенетический процесс достаточно мощен и надежен и позволяет исправить до 95% спонтанных

121

мутаций (Дж. Хофман). Но и он не всегда способен защитить клетку до конца, а в некоторых случаях сам может стать источником повреждения. Так, например, при спонтанной транслокации (изменение размещения) фрагмента ДНК может произойти изменение экспрессии генов. Активная деятельность ПАРП приво­ дит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-рибозилов и исто­ щению никотинамиддинуклеотида, вследствие чего тормозится ресинтез макроэргов. В дальнейшем при нехватке энергии в процессе трансформации пуриновых оснований выделяются супеоксидные анионы (активный кислородный радикал), которые вы­ зывают вторичное самоповреждение ДНК.

При возникновении клеточного повреждения в клеточных ядрах происходит включение целого ряда специальных аварийных саногенетических программ, считывание (реализация) которых в нормальных условиях отсутствует. К ним относятся:

активация генов синтеза белков теплового шок; активация генов непосредственно раннего реагирования; экспрессия антионкогенов; активация генов апопотоза;

активация гена маркера стареющих и поврежденных клеток. Установлено, что в клеточном молекулярном механизме повы­ шения устойчивости к действию повреждающих факторов и сохранности живой системы при возникновении повреждения боль­ шую роль играет включение синтеза специальных так называе-

мых стресс-белков (белков теплового шока).

Программа синтеза белков теплового шока (БТШ). Белки теплового шока – полифункциональные белковые клеточные регуляторы, которые участвуют в саногенетических процессах лю­ бых клеток в ответ на любое повреждение. В клетке небольшое количество БТШ синтезируется и в норме. Их функция – стабилизация беловых молекул и сопровождение («конвоирование») их после трансляции к месту образования молекулярных комплексов. Качественно другая продукция данных белков может быть индуцирована клеточным повреждением вследствие различных воздействий (инфекция, воспаление, гипоксия, химическое повреждение клеток солями тяжелых металлов, мочевиной, пере-

122

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

кисью водорода, мышьяком, этиловым спиртом и т. д.). Считается, что БТШ во время развертывания цепи клеточного поврежде­ ния способны поддерживать нативную конформацию клеточных белков, предохранять их от агрегации и денатурации, сохранять их растворимость, которая при клеточном повреждении утрачивается. БТШ повышают устойчивость клеточного аппарата биосинтеза. Кроме того, они регулируют клеточный протеолиз уже денатурированных белков.

Выделяют 4 группы БТШ, которые различаются по молекулярному весу и функции.

1.Белки с молекулярной массой 84–110 кДа взаимодействуют

срецепторами стероидных гормонов, предупреждая в отсутст­ вие стероидов (гормонов стресса) ассоциацию рецепторов с собственным хроматином (блокада саногенетических стрессорных программ до наступления стресса). Более того, комплекс БТШ и рецептора способен связывать иммунофилины – внутриклеточные мишени иммунодепрессантов типа циклоспорина.

2.Протеины с молекулярной массой 70 кДа (центральное зве­ но всей системы БТШ) поддерживают нативную конформацию клеточного белка. При повреждении клетки они мигрируют в раз­ личные ее отделы, предохраняя белки цитоплазмы и ядра от агрегации, а также от денатурации, которая является центральным звеном цепи клеточного повреждения. При возникновении повреждения они способны прерывать развертывание цепи внут­ риклеточных повреждений. Принцип их действия можно сравнить

сдействием системы графитовых стержней в ядерном реакторе при спонтанном развитии цепной реакции: их введение в активную массу ядерного топлива гасит неуправляемую реакцию, прерывая цепное ее развитие. Так, эти белки, мигрируя в ядро, блокируют хроматин и ядрышко, предохраняя их от мутаций и обеспечивая условия для работы репаразной системы. В цитоплазме они взаимодействуют с элементами цитоскелета клетки, увеличивая его устойчивость к механическому повреждению.

3.Белки с молекулярной массой 15–30 кДа после повреждения клетки также способны взаимодействовать с элементами хро­ матина, влияя на их клеточный цикл и повышая их устойчивость

123

к гипоксии и аутолизу. Ф. З. Меерсон назвал этот феномен «адаптационнойстабилизациейструктур»,который,очевидно,иобеспе­ чивает неспецифическое повышение устойчивости клетки к ост­ рой гибели, наблюдаемой при стрессе.

4. Белки с низким молекулярным весом (убиквитины) – рецепторы специфических протеаз. Денатурированные ядерные и цитоплазматические протеины, к которым прикрепляются убик­ витины, подлежат внелизосомальному протеолизу (ликвидации). Они являются также одним из механизмов запрограммированной гибели клетки (апоптоза) в случае ее необратимого повреждения.

Программа активации немедленных генов непосредствен-

но раннего ответа (ГНРО). Активация этой программы включает клеточную регенерацию и пролиферацию путем гипертрофии и гиперплазии. Работа ГНРО может рассматриваться как подготовка к репаративным процессам при повреждении ткани. Но вместе с тем их же продукты способны запускать процесс запрограммированной клеточной гибели, если ростостимулирующий фон недостаточен.

Программа активации антионкогенов. Эта программа за-

пускает синтез белков торможения митотического цикла мутант­ ных клеток. Остановка митотического цикла позволяет включить и развернуть репаразную систему. Если мутация не репарируется, то продолжение экспрессии этих генов ведет к запуску прог­ раммы апоптоза.

Программаактивациигена–маркерастареющихиповреж­ денных клеток. Реализация этой программы приводит к активации сложного механизма появления на поверхностной мембране специального белка, провоцирующего запрограммирован­ ную насильственную, путем фагоцитоза, ее гибель. Появление этого белка на поверхности клетки приводит к выработке к нему физиологических аутоантител, которые играют роль опсонинов, индуцирующих прикрепление фагоцита к клетке.

Активация генов – регуляторов запрограммированной кле­ точной гибели. В ряде случаев при возникновении не совместимого с жизнью повреждения клетки или при ее мутации включает­ ся специальная саногенетическая программа, которая посредством

124

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

активации специальных генов индуцирует программированную остановку клеточного цикла и гибель клетки – апоптоз(Н. Уолкер, 1968). Апоптоз и морфологически, и патохимически отличается от процесса некробиоза. Программа самоуничтожения может акти­ вироваться даже при минимальном повреждении клетки. Напри­ мер, под действием ионизирующего излучения или вируса СПИД смерть клетки наступает от апоптоза, а не в результате некробио­ за. Конечно, при реализации некробиоза и апоптоза функционируютмногиеобщиемеханизмы,например увеличениецитоплаз­ матической концентрации ионизированного кальция и образование свободных кислородных радикалов. Это может быть связано еще и с тем, что из-за прогрессирующего энергодефицита реали­ зация энергетически «дорогой» программы апоптоза в полном объеме невозможна, поскольку она неизбежно приведет к развитию некробиоза.

Важно отметить, что апоптоз, в отличие от некробиоза, протекает без массированного образования продуктов клеточной деструкции (липидных продуктов деструкции клеточных мембран), выделения медиаторов клеточного повреждения и медиаторов воспаления. Согласно современным представлениям,аутолиз носит посмертный характер и не является элементом некробиоза, но, тем не менее, значительное и раннее повреждение клеточных мембран – неотъемлемая часть процессов некробиоза. В противоположность этому лизиса клеточных мембран при апоптозе почти не наблюдается.

Запуск генов, программирующих клеточную «разборку», мо­ жет быть индуцирован рецепторно-опосредованным сигналом. Так, например, глюкокортикоиды и цитокины могут инициировать апоптоз, причем в одних клетках, в зависимости от их исход­ ного состояния, они его запускают, а в других – ингибируют. Но важно отметить, что апоптоз может возникать и в безъядерных клетках. Следовательно, первичным звеном апоптоза могут быть не только ядерные процессы, но и определенные метаболические изменения в цитоплазме, например активация долгоживущих матричных РНК. Апоптоз – саногенетическая программа самоуничтожения клеток реализуется при следующих генетиче-

125

ски детерминированных ситуациях: а) устранение клеток в раннем онтогенезе; б) физиологическая инволюция и уравновешива­ ние митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях; в) реализация процессов атрофии и регрессии гиперплазии (гипоплазия); г) уничтожение мутантных и пораженных вирусом клеток; д) кле­ точная гибель после слабого воздействия агентов, вызывающих

вбольшой дозе неизбежный клеточный некроз. Устранение клет­ ки без повреждения возможно и при экспрессии на поверхности клетки антигена стареющих клеток.

Последовательность событий в ходе апоптоза выглядит следующим образом. Экспрессия генов апоптоза приводит к продукции специальных белков апоптоза и связыванию их с ДНК, вследствие чего наблюдается разрыв межнуклеарных связей. Рез­ ко увеличивается содержание кальция в цитоплазме, активируют­ ся эндонуклеазы, трансглютаминазы, цитоплазматические про­ теазы-кальпаины (агрегация цитозольных протеинов), подвергается протеолизу цитоскелет, усиливается продукция активных кислородных радикалов (АКР), избирательно и планово синтези­ руются БТШ. Наблюдается аутофагия митохондрий, хотя выраженного энергодефицита нет. Межнуклеосомные разрывы упорядочены, фрагментация и конденсация цитоплазмы, конденсация и рексис ядра проходят с участием цитоскелета. Клеточные мембраны долго остаются стабильными. Конечным этапом процесса является распад клетки с образованием апоптотических телец и последующим их аутофагоцитозом. Из приведенного опи­ сания апоптоза явно видны качественные его отличия от некроза. Таким образом, апоптоз, безусловно, имеет саногенетический характер. Принципиально важно, что при неспособности реализовать апоптоз может возникнуть неограниченно пролиферирую­ щий клон клеток (онкологический рост).

Подводя итог описанию клеточных саногенетических механизмов, необходимо отметить, что каждый из них может нести

всебе защитные и вторичные повреждающие эффекты. Такая двойственность может быть объяснена так называемым «принципом пермиссивности биологических эффектов регуляторов» (Л. Р. Перельман). Качество регуляторного эффекта будет зависеть

126

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 5. Тканевая функциональная система

5.1. Структурные звенья и компенсаторноприспособительные реакции

Согласно определению А. А. Заварина, «под тканью понимают систему элементов – клеток и межклеточных структур, имеющих общие морфобиохимические и системные характеристики и выполняющих общие функции». С позиции теории функциональных систем, горизонтальный вектор структурной организации которых предполагает формирование функциональной систе­ мы (ФС) в пределах одного организационного уровня, под тканью следует понимать структурно-функциональное образование, вклю­ чающее в себя межклеточное пространство, рецепторы, иннерви­ рующие окончания, периферические нейроны, кровеносные сосу­ ды, паренхиматозные, стромальные, секреторные, соединительнотканные, гладкомышечные, иммунные и другие клетки. При этом ткань рассматривается не как совокупность морфологически однородных клеток, а как структурно-функциональный элемент органа (например, почечный нефрон или печеночная долька).

Для тканевой системы типичными являются следующие струк­ турные звенья. «Центральной архитектурой ФС ткани» сле-

дует обозначить ассоциации (ганглии) периферических нейронов метасимпатической и симпатической систем (межорганнные, интрамуральные сплетения, нейроны пре- и паравертебральных цепочек),атакжеклеткиAPUD-системы(гуморальныйотдел«цент­ ральной архитектуры»). «Рецептор результата» – разного вида рецепторы метасимпатической и симпатической систем в тканях; «обратная афферентация» – афферентные пути метасимпати-

128

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ческой (переферическая дуга) и симпатической (симпатический периферический рефлекс) систем; «исполнительные структуры» – сосуды, секреторные, мышечные, паренхиматозные и другие виды клеток ткани.

И действительно, в пределах тканей клетки не разобщены, они взаимодействуют друг с другом путем обмена метаболитами, биологически активными веществами, ионами, а главное, за счет однородности своих физиологических реакций. Межклеточ­ ное взаимодействие обеспечивают также системы лимфо- и крово­ обращения, иммунологического надзора, местной и центральной нейроэндокринной регуляции, которые консолидируют и согласовывают отдельные функциональные клеточные реакции. Соответственно, велика роль указанных систем в формировании компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций на тканевом уровне. Кратко рассмотрим роль каждой системы в формировании КПР и СГР.

Система лимфо- и кровообращения играет главную роль в фор­ мировании тканевых компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций. Регионарное кровообращение, осуще­ ствляемое приводящими и отводящими артериями и венами органов, обеспечивает необходимый приспособительный объем и уровень перфузионного давления в тканевых сосудах. Но опре­ деляющее значение в тканевом лимфо- и кровообращении принадлежит сосудистой системе ткани, так называемому микроцир­ куляторному руслу (МЦР), которое представляет собой своего рода каркас, встроенный в строму органа или ткани. На этом стромально-сосудистом каркасе располагаются клетки паренхимы органов. Микроциркуляторное кровообращение, осуществляе­ мое в артериолах, прекапиллярах, капиллярах, посткапиллярах, венулах и артериовенулярных шунтах, обеспечивает оптимальную доставку и транскапиллярный обмен субстратами метаболизма клеток и факторов регуляции их жизнедеятельности. Транс­ капиллярный обмен осуществляется путем диффузии, фильтрации, реабсорбции и пиноцитоза.

Основной задачей при реализации транспортной функции микроциркуляторного (тканевого) русла является обеспечение ее

129

вмасштабах адекватной метаболическим потребностям ткани

всоответствии с их непрерывно меняющейся функциональной активностью. В физиологических пределах организм живет по принципу: от каждого – по способностям, каждому – по труду, больше работаешь – больше получаешь. Посредством перманент­ ной регуляции кровенаполнения тканей через активную реакцию артериол (единственные из всех сосудов МЦР, которые обладают механизмами активной вазоконстрикции и вазодилатации), обес­ печивается реализация тканевых компенсаторно-приспособитель­ ных феноменов. Принцип регуляции МЦР противоположен прин­ ципу регуляции системного и регинарного кровообращения. Если

всистемной регуляции активное сужение сосудов (уменьшение совокупной емкости) приводит к повышению системного давления, то в МЦР активное сужение сосудов (артериол) приводит к его снижению. Образно говоря, если кран (артериола) открыт, то давление повышается, и наоборот. Регуляторные контуры МЦР обеспечиваются местной и центральной нейроэндокринной регуляцией. Адекватность приспособительной регуляции кровото­ ка к функциональным запросам клетки обеспечивается единст­ вом нервной и эндокринной регуляции: одна веточка нерва идет к функциональной паренхиматозной клетке, а другая – к сосуду, который ее кровоснабжает, т. е. одни и те же гуморальные факторы реализуют и функциональные, и сосудистые эффекты.

Центральное нейрогенное присутствие в МЦР представлено прежде всего в артериолах (симпатических α-адренергических вазоконстрикторах и β-адренергических вазодилататорах). Пара­ симпатические регуляторы не имеют большого значения в регуляции вазомоторных реакций МЦР. Они играют определенную роль в системных компенсаторно-приспособительных реакциях централизации кровотока и увеличении венозного возврата, а так­ же в предохранении ткани от динамического кровяного удара (открытие обходных артериовенозных шунтов). Местные регуля­ торные контуры доминируют над центральными, а гуморальная регуляция преобладает над нервной (рефлекторной). Базальный (миогенный) сократительный тонус – главный механизм регуляции МЦР (80% от общей констрикторной активности) обеспе-

130

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/