6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Основы_медицинской_реабилитологии_Медведев_А_С_2010

При участии цитоскелета фагосома сливается с лизосомами и спе­ цифическими гранулами фагоцита, где и происходит завершение фагоцитоза. При реализации конечной стадии может возникать так называемая «отрыжка при питании». Это явление как разновидность экзоцитоза состоит в выделении фагоцитом в момент слияния фагосомы и его лизосом содержимого гранул с ме­ диаторами воспаления. Явление экзоцитоза может наблюдаться также при прикреплении фагоцита к объекту, фиксированному в тканях, или при взаимодействии с относительно большим по размеру объектом. Оно выражается в орошении объекта фагоцитоза «цитотоксическим коктейлем». Некоторые микроорганиз­ мы, ингибируя слияние фагосомы с лизосомами, блокируют завершение фагоцитоза и персистируют внутри макрофагов.

Переваривание (деградация) объекта фагоцитоза являет-

ся его заключительной стадией. Главную роль здесь играют цитотоксические кислородзависимые механизмы (галогенизация и перикисное окисление). В качестве помощников выступают ка­ тионные антибиотические белки, лактоферрин, лизоцим. После глубокой деструкции объекта завершают его разрушение лизосомальные гидролазы фагоцита. Завершение процесса «переваривания» стимулируется также цитокинами и иммуноглобулиновой опсонизацией.

В конце описания фагоцитоза следует отметить, что этот сложный тканевой саногенетический процесс является филогенетически древней программой, но фагоцитоз все же используется организмом в новых, более совершенных иммунологических механизмах саногенеза.

Заключительная стадия воспалительного процесса – репарация ткани (тканевая реабилитация). Завершающий этап цепи­ тканевых саногенетических реакций разворачивается по мере затухания острой фазы воспаления и включает в себя пролиферацию и фиброплазию. Пролиферация ткани (от лат. proliferatio – размножение) – восстановление ее целостности посредст­ вом митотической редупликации клеток первичных структурных элементов ткани (паренхиматозных клеток, сосудов, нервов и т. д.). Фиброплазия ткани – восполнение структурного ткане-

161

вого дефекта путем замещения клеток первичных структурных элементов тканевой функциональной системы (структурно-функ­ циональной единицы) соединительной тканью. Пролиферативные процессы нацелены на воссоздание определенной «архитектуры ткани» (организационной структуры функциональной системы).

Восстановление ткани основывается на комплементарном рас­ познавании поверхностных структур клеток и якорных молекул межклеточного вещества. Главным условием активации тканевых репаративных процессов является затухание процесса альтера­ ции и экссудации. Это возможно только при полном устранении повреждающего агента и включении саногенетической програм-

мы выработки противовоспалительных медиаторов: ингиби-

торов экссудации и литических ферментов, инактиваторов воспалительных сигнальных молекул, антиагрегантов, антикоагулянтов и фибринолитиков.

Гепарин – медиатор группы протеогликанов. Он освобождается из эозинофилов, базофилов, синтезируется макрофагами и фибробластами. Гепарин связывает биогенные амины, ингибирует комплимент, адгезию, агрегацию и коагуляцию, снижает активность кининовой системы. Кроме того, он служит структурным компонентом межклеточного вещества соединительной ткани и участвует в регенерации в качестве строительного блока.

Хондроитин-сульфаты – медиаторы той же группы. Их источ­ ники и эффекты тождественны гепариновым. Они входят в сос­ тав сосудистой стенки и значительно снижают ее проницаемость.

Апопротеин Е – медиатор, синтезируемый макрофагами и обладающий иммуносупрессивной активностью, способствует транспорту противовоспалительных стероидов.

Ингибиторы протеаз – разнообразные белки макрофагального происхождения, блокирующие комплемент и плазмин, подавляющие активность лизосомальных гидролаз и «сторожевой» полисистемы плазмы крови. Кроме того, они тормозят альтерацию и ликвидируют последствия экзоцитоза.

Антифосфолипазы (липомодулин) являются значимым клас-

сом противовоспалительных ферментов, образующихся в макро­ фагах в ходе ступенчатого протеолиза. Они блокируют арахидо-

162

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

новый каскад и образование арахидоновых медиаторов воспаления. Их действие в клетках опосредуется выработкой ингибиторов фосфолипазы С.

Антиоксиданты (церулоплазмин, гаптоглобин, транскобала­ мин, пероксидаза, амилоид А, С-реактивный белок) – сульфгид­ рильные и металлосодержащие белки, инактивирующие кислородные радикалы и липоперекиси. Компоненты антиоксидантной системы поступают в ткань во время воспалительного процесса из плазмы (белки острой фазы воспаления) и макрофагов.

Инактиваторы медиаторов воспаления разрушают их мо-

лекулы и этим прерывают информационный сигнал в ходе остро­ го воспаления. Арилсульфатаза разрушает лейкотриены, гистами­ наза способствует окислительному дезаминированию гистамина.

Фрагменты реагиновых рецепторов, отрывающиеся в ходе воспаления и гибели клеток, оказывают ингибирующее дейст­ вие на воспалительную рецепцию.

Полиамины (кадаверин, путресцин, спермин), вырабатываемые клетками при аутофагоцитозе, подавляют экссудацию и сти­ мулируют пролиферацию. Среди моноаминов выраженным стимулирующим пролиферативным действием обладает серотонин (фибриногенез и синтез коллагена).

Интерлейкин-10, выделяемый Т-лимфоцитами, ингибирует продукцию других цитокинов и блокирует функцию Т-хелперов.

Липоксины – группа липидных противовоспалительных медиаторов, синтезируемых нейтрофилами из арахидоновой кислоты.

Глюкокортикоиды – самые известные гормоны среди сис­ темных демпферов воспаления. Они стимулируют синтез мак­ рофагами антифосфолипаз, тормозящих арахидоновый каскад и подавляющих экспрессию генов синтеза интерлейкинов, а также генов апоптоза. Кроме того, они тормозят экзоцитоз и блокируют локомоторную активность цитоскелета фагоцитов.

Кроме прекращения процесса альтерации и экссудации для полномасштабного запуска пролиферации большое значение имеет стимуляция выработки медиаторов пролиферации – ростовых факторов, отличающихся по своему происхождению и точкам

163

приложения воздействия. Одни ростовые факторы непосредст­ венно стимулируют синтез ДНК в клетках, другие – подготавли­ вают рецепторный и ферментативный аппарат клетки. Ростовые факторы взаимодействуют с рецепторами клеток, стимулируя их тирозинкиназную активность, включающую, в свою очередь, целый ряд внутриклеточных белков, ответственных за пролифе­ рацию клетки. Все регуляторы роста можно подразделить следующим образом:

1.Стимуляторы пролиферации и ограничители апоптоза (фак­ торы роста) происходят главным образом из макрофагов, лимфоцитов, тромбоцитов, фибробластов и других клеток.

2.Распознающие адгезивные гликопротеиды межклеточного вещества имеют существенное значение для самосборки ткани

иее роста, производятся макрофагами и фибробластами. В отли­ чие от факторов роста они фиксированы в ткани.

3.Тканеспецифические ингибиторы роста (кейлоны) принимают известное участие в регуляции репаративных процессов, вырабатываются эпидермисом, нейтрофилами, эндотелием, эритроцитами и фибробластами.

4.Тканеспецифические стимуляторы роста (антикейлоны) – химические сигналы обратного действия (блокаторы кейлонов), вы­ рабатываются мезенхимальными клетками, фибробластами и гра­ нулоцитами. Антикейлоны идентичны факторам роста. Кейлоны

иантикейлоны действуют как кратковременные тканеспецифиче­ ские аутокринные и паракринные регуляторы клеточного цикла.

5.Стимуляторами и ингибиторами роста для клеток служат кахексин, интерферон, тканеспецифические иммуноглобулины.

Кроме того, тормозят пролиферативный процесс, например, глюкокортикоиды и цАМФ (ингибирует митотическую активность клеток), а цГМФ и минералкортикоиды, напротив, потенци­ руют пролиферацию. Не подлежит сомнению трофическая роль системных тропных гормонов гипофиза (фактор роста фибробластов, соматотропин), опосредованно половых гормонов, гормонов щитовидной и поджелудочной желез.

Главными участниками тканевого репаративного процесса являются эндотелиоциты, фибробласты, клетки гладкой и попе-

164

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

речнополосатой мускулатуры, тромбоциты и межклеточное вещество.

Эндотелиоциты – плоские клетки, образующие сплошной слой на базальной мембране сосудов. Репаративный процесс начинается с их миграции с разрушенных базальных мембран от пограничной зоны дефекта по градиенту ангиогенных факторов. Восстановление внутренней поверхности капилляра достигается путем слияния внеклеточных пространств соседних эндотелиоцитов, скрепляемых гликопротеидными компонентами надмембранных систем и межклеточного вещества. Важнейшие стимуляторы ангиогенеза: фактор роста фибробластов и эндотелия со­ судов, эпидермальный фактор роста.

Фибробласты – главные эффекторы репаративного процесса – представляют собой активированные фиброциты (оседлые клетки соединительной ткани). Повышение их метаболической активности обусловливает активацию синтеза коллагена, элас­ тина, коллаген-ассоциированных белков и протеогликанов.

Коллаген – важнейший участник фиброплазии. Фиброблас­ ты синтезируют проколлаген, который секретируется в межклеточное пространство, где окисление лизиновых остатков ведет к преобразованию его в коллаген. Фибробласты синтезируют так­ же коллагеназу, вызывающую усиленную деградацию остатков старого коллагена межклеточного вещества. Процесс их синтеза уравновешивается ауторегуляторами. Накопление коллагена в руб­ цовой ткани отражает преобладание его синтеза над процессом его деградации. Избыточное образование и задержка резорбции коллагена приводит к появлению толстых, грубых рубцов – келоидов. Они бедны фибробластами, волокна коллагена в них гомогенизированы и беспорядочно переплетены. Фибробласты про­ дуцируют также коллаген-ассоциированные клейкие гликопротеиды и протеогликаны: фибронектин, ламинин, синдекан.

Фибронектин – центральная адаптерная молекула в сборке ткани – представляет собой своеобразные молекулярные нити, комплементарно связывающие клеточные мембранные рецепторы и компоненты межклеточного вещества, являющиеся вследст­ вие этого главными сборочными узлами «конструктора» стромы

165

(детерминируют миграцию, пролиферацию и адгезию соединительной ткани).

Ламинин – главный адгезивный белок базальных мембран, обеспечивающий упорядоченное расположение пролиферирующих клеток на базальной мембране и прочно фиксирующий их на ней.

Синдекан – интегральный протеогликан клеточных мембран, связывающий коллаген, фибронектин и пролиферирующие клет­ ки. Определяет морфологию эпителиальных слоев.

Гладкомышечные клетки – важный структурный элемент ткани и прежде всего сосудистой стенки. Данные клеточные эле­ менты способны отвечать на те же факторы роста, что и фибробласты. Для пролиферации гладкомышечных клеток, как и для пролиферирующего эпителия, необходимо взаимодействие с базальными мембранами. Факторы роста гладкомышечных клеток – тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, ИЛ-1, кахексин.

Тромбоциты участвуют в репарации как источник факторов роста, стимулирующих пролиферацию клеток сосудистой стенки. Кроме того, они вносят вклад в процессы стягивания дефекта и ретракции тромбов.

Межклеточное вещество – это волокнистые белки (коллаген и эластин), погруженные в гель основного вещества. Гель содержит клейкие гликопротеиды, глюкозаминогликаны, воду и растворенные в ней соли кальция. Вокруг эпителиальных и гладкомышечных клеток основное вещество формирует базальные мембраны,сплетенныеизнефибриллярногоколлагенаиколлагенассоциированных белков, которые, комплементарно взаимодейст­ вуя с пролиферирующими клетками, выполняют не только опор­ ную функцию, но и контролируют миграцию, полярность, адгезивнуюисинтетическуюихактивность.Еслиструктурабазальных мембран не нарушена, то структура ткани восстанавливается полностью.

Алгоритм процесса репарации можно представить следующим образом. В зону репарации фибробласты мигрируют под влиянием факторов роста и хемоаттрактантов еще до форми-

166

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

рования капилляров. В это время может наблюдаться метаплазия фибробластов в сократительные миофибробласты (проглад­ комышечные волокна), обеспечивающие сокращение дефекта. Хемотаксис, активация и пролиферация фибробластов, стимуля­ ция синтеза ими компонентов межклеточного матрикса и подав­ ление активности ферментов – разрушителей матрикса достигаются под воздействием факторов роста фибробластов, тромбоцитов, фиброгенных цитокинов (кахексина и ИЛ-1), кининов

итромбина. Процесс массового деления фибробластов и прорастания капилляров в грануляционную ткань направлен на воссоз­ дание стромы поврежденной ткани. На восстановленной базальной мембране продолжается пролиферация эпидермиса. Грануля­ ционная ткань начинает врастать с периферии в область дефекта. Варианты исхода саногенеза рассмотрены нами в предыдущих главах. Напомним лишь, что итогом репаративного процесса мо­ гут быть реституция, регенерация и компенсация.

Тот или иной вариант исхода тканевого репаративного процес­ са определяется многими факторами. Так, лейкоциты, действую­ щие прежде всего как эффекторы воспаления, с помощью своих цитокинов запускают саногенетическую репарацию, которая заключается в «побуждении» к пролиферации и последующему активному функционированию фибробластов – главных продуцентов соединительной ткани в организме. Кроме того, нейтрофилы продуцируют тканеспецифические ингибиторы (кейлоны)

истимуляторы пролиферации (антикейлоны). От количественного соотношения вышеуказанных продуктов синтеза во многом зависит исход пролиферации. Но все же главными регуляторами пролиферации, влияющими на исход репарации, являются тканевые макрофаги. Совместно с лимфоцитами они регули-

руют всю репаративную деятельность фибробластов в очаге, синтезируя противоспалительные медиаторы, фагоцитируя результаты повреждения, вырабатывая коллагеназу для удаления избытка волокнистых структур, способствуя расчистке «строительной площадки». Тканевые макрофаги секретируют фактор стимуляции и пролиферации главных восстановителей стромы ткани и эффекторов фиброплазии – фибробластов. Именно они

167

выделяют простагландины Е, потенцирующие рост регенерируемой ткани посредством усиления ее кровоснабжения. Такой исход тканевого саногенеза, как хронизация воспалительного процесса, во многом определяется реакцией макрофагов.

Хронизация воспаления связана в основном с незавершенным фагоцитозом и персистенцией возбудителя в макрофагах, что обусловливает сочетание циклических альтерационно-экссуда­ тивных явлений и репаративных процессов с преобладанием фиброплазии. В ходе течения хронического воспалительного процесса в тканях наблюдается мононуклеарная инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Сенсибилизированные на фоне про­ должающегося воспаления лимфоциты и пролиферирующие мак­ рофаги располагаются в очаге воспаления. Хроническая активация макрофагов и лимфоцитов сопровождается образованием гранулем в очаге воспаления (хроническое продуктивное воспаление). Большую роль в этом играют цитокины, взаимно активи­ рующие макрофаги и лимфоциты. Волнообразное течение хронического воспаления вызывает существенное изменение структуры ткани: замещение ее активной функциональной части соединительной тканью. В результате неполной регенерации и некроза могут также образовываться осумкованные очаги воспаления. На поздней стадии эволюции тканевых макрофагов можно наблюдать их слияние в гигантские многоядерные клетки, что уве­ личивает их бактерицидные способности и может способствовать прекращению жизнедеятельности персистирующих в них возбудителей. Исходом хронического воспаления довольно час­ то бывает гипоплазия (уменьшение органа вследствие сокращения числа клеток при сохранении его определенной функциональной жизнеспособности) с последующей атрофией ткани.

Рассматривая тканевые саногенетические программы, сле-

дует также сказать о ряде физиологических феноменов – КПР системно-организменного уровня, направленных на отграни-

чение и сглаживание воспалительного процесса в ткани. Прежде всего это упоминавшаяся уже блокада системной циркуляции медиаторов воспаления, которая отграничивает очаг воспаленной ткани за счет отека, грануляционного вала, осумковывания

168

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 6. Системный и организационный уровни

функциональной организации

6.1. Структурные звенья и компенсаторноприспособительные реакции

Над клеточным и тканевым уровнями структурной функцио­ нальной организации в иерархии функциональных систем распо­ ложены системный и организменный уровни. Переход от тканевого уровня к системному обусловлен тем обстоятельством, что выделение органной функциональной системы, по нашему мнению, нецелесообразно. Органный подход, используемый сегодня в практической медицине в рамках смешанной морфофункциональной классификации, вряд ли в логике теории построения функциональных систем. Формируясь на основе различных по функциональной принадлежности тканевых системах, орган пред­ ставляет собой устойчивую их совокупность, интегрированную по топографическому и, всего лишь отчасти, по функциональному признаку. Следует особо подчеркнуть, что именно системный уровень функциональной организации и был использован П. К. Анохиным для описания всех характерных структурноорганизационных признаков классической функциональной сис­ темы. В соответствии с биологическими функциями организма все ФС этого уровня структурной организации по филогенетиче­ ской древности, уровню организации и произвольности реализа­ ции можно условно подразделить на гомеостатические и адап­ тивно-поведенческие.

К традиционным непроизвольным, генетически детерминированным гомеостатическим системам можно отнести ФС организации внутренней среды, дыхания, питания, выделения (очи-

170

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/