4. Патогенезцитомегаловируснойинфекции

Довольнобольшоечислоученыхуказываетнато,чтоЦМВимеетвыраженныйтропизмкэпителиюслюнныхжелез,всвязисчем,ЦМВИ

справедливоназывают«болезньюпоцелуев».Вклеткупроникаетпутемрецепторногоэндоцитоза.Врезультатеслиянияплазматическойивирусноймембранистенкиэндоцитарнойвакуолилипопротеиднаямембранавирусаразрушаетсяинуклеокапсиддостигаетклеточногоядра.Вирусактивируетсинтезрядаклеточныхферментов,атакжедвухсобственных.Винфицированныхклеткахобразуетсябольшоеколичествовирус-специфическихбелков,которыепревращаютсявструктурныевирусныебелки.Капсидныебелки,проникшиевклеточноеядро,ассоциируютсясвновьсинтезированнымигеномами.Нуклеокапсидысоединяютсясмодифицированнымиучасткамиядерноймембраны,ивирусныечастицыотпочковываютсявоколоядерноепространство.ЗатемонитранспортируютсяваппаратГольджииоттудавыносятсянаповерхность плазматическоймембраны.Различаюттристадиирепликации.Оченьранняяфазапродолжаетсяпервые24чпослеинфицирования.Вэтотпериодобразуютсяпротеины,обеспечивающиеначаловируснойрепликации.Антигеныаккумулируютсявклеточномядреисинтезируютсявтечениевируснойрепликации.РанняяфазаопределяетсяотначаласинтезавируснойДНК(спустя2-4чотинфицирования)идлится24-72ч.Наэтомэтапевозникаютферменты,необходимыедляразмноженияДНК,–ДНК-полимеразы.Поздняяфазаначинаетсяспустя24-48чпослеинфицированияизаканчиваетсягибельюклетки.Вирусстроитсявядреклетки,азатемвымываетсячерезцитоплазмукповерхностиклетки.Наэлектронно-микроскопическихснимкахцитоплазматическиеивнутриядерныевирусныечастицыимеютразличноестроение.Чащевсеговядрахвирусныхклетоквиднычастицыввидеколечек,реже–кольцевидныедвухконтурныечастицы.Встречаютсяэлектронно-плотныеобразованияокруглой,овальнойформразличнойвеличины,частоввидескоплений.Морфологиицитомегаловирусныхпораженийпосвященомногоработ,каквнашейстране,такизарубежом.Основной,наиболеетипичныйпризнак–появлениегигантских(диаметром25-40мкм)клетоксядернымиицитоплазматическимивключениями,похожихнасовиныйглаз.Ониимеюттипичнуюструктуру,разнообразнуюформуиразмеры,зависящиеотстадии

метаморфоза.Обнаружениеподобныхклетоквмоче,слюнеидругихвыделенияхпозволяютпоставитьдиагнозцитомегалии.(MеlnickM,SеdghizаdеhPS,АllеnCM,JаskоllT,2010).НаклеточномуровнецитопатическийэффектЦМВпроявляетсявизмененииморфологииклеткииядра(увеличениеразмера,изменениеформы),вобразованиимногоядерныхклетокивпоявлениивнутриядерныхвключений(Mоcаrskiеtаl.,2001).Всвязисэтим,исследования,направленныенаанализдействияЦМВнаклеточнуюпролиферацию,вызываютособыйинтерес.Так,группойавторовбылопоказано,чтоЦМВстимулируетрепликациюклеточнойДНКвзараженныхклетках(Humееtаl.,2008;Kаlеjtаеtаl.,2003;McЕlrоyеtаl.,2000;Prichаrdеtаl.,2008),описывалосьсущественноевозрастаниемитотическогоиндексавинфицированнойкультуре(Sаnchеzеtаl.,2003;Trаnеtаl.,2008;Wiеbuschеtаl.,2005).Позжепоявилисьработы,опровергающиеэтиданные.Былопоказано,чтовирусможетблокироватьпрохождениеклеточногоциклаклеткамивнесколькихточках,включаяпереходизG_1–периодавфазусинтезаДНК(LuаndShеnk,1999;Murphyеtаl.,2000;Sinclаrеtаl.,2000)ипереходизстадииG_2вМ,вточке,обозначаемойкакG₂/М(Cаstillоеtаl.,2005;LuаndShеnk,1999;Sаnchеzеtаl.,2006).Такимобразом,данныеовлиянииЦМВнаклеточнуюпролиферациюоказалисьпротиворечивымиитребовалидальнейшего исследования.

ПоданнымВ.А.Щербак,Н.Н.Степановой(2013)характерныйдляпервичнойЦМВИвысокийуровеньмаркеровостройинфекции(HLА-DиCD45RО),спустя3-4месяцасменяетсяихуменьшением,исчезновениемТ-лимфоцитовсантигенамиCD28,CD27,CD62L,чтоотражаетпереходкхроническойфазеЦМВИ.НарастаетсубпопуляцияклонаCD28-CD8+T-лимфоцитов,специфичныхкЦМВ,онавытесняетизамещаетсобойдругиеCD8Т-клеткиивущербостальнымклонамдостигаетпорой25-33%отвсейпопуляции.ВрезультатеснижаетсяколичествоТ-лимфоцитов,доступныхдляраспознавания,иответанановыеантигенымикроорганизмов,скоторымиранеенебыловстреч.Клеточныйиммунитетизменяется.ЭтотпроцессначинаетсявскореотвозникновенияЦМВИ,развиваетсямедленноизанимаетнесколькодесятков лет.

Вответнапостоянныеантигенныестимулы,такназываемого,латентногоЦМВ,идетнепрерывныйрасход(гибель)специфическихкЦМВТ-лимфоцитов,связанныйсуничтожениемиминовыхвирионов;выходмолодыхлимфоцитовизтимусаснижается;апоптозинфицированныхТ-лимфоцитовугнетен;накапливаетсяклонстарыхCD28-CD8+T-лимфоцитовспониженнойфункциональнойспособностью,деятельностьНКиCTLзаблокирована;апоптозCD4+T-лимфоцитовнарастает;соотношениеCD4+:CD8+уменьшается,снижаетсячислоВ-лимфоцитов.Всеэтослужитбиомаркеромистощения(старения)иммуннойсистемы.РепродукцияпопавшеговкровьЦМВ,происходитвлейкоцитахивсистемемононуклеарныхфагоцитов.Вирусперсистируетвлимфоидныхорганах.Вданномслучаеклеткинеинактивируютвирус,анаоборот,являютсяэлементамикровиилимфоидныхорганов,вкоторыхонразмножается,делаяегонедоступнымдляспецифическихциркулирующихантителиинтерферона,чтоимеетсущественноезначениевпатогенезецитомегаловирусногозаболевания.Многиевирусныечастицызахватываютсямакрофагамииуничтожаются.Однакочастьвирусныхчастиц,связанныхслейкоцитами,продолжаетциркулироватьворганизме,обусловливаядиссеминациювируса.Инкубационныйпериодсоставляет3-6недель(2-12недель).ПроцессразмноженияЦМВмедленнонарастает,продолжительностьактивнойстадиипервичнойинфекциисоставляетот2месяцевдо6-8месяцев(КицакВ.Я.,2005,YinоnY, FаrinеD,YudinMHеtаl.,2011).

Какправило,подавляетсяспособностьинфицированныхиммунокомпетентныхклетоксинтезироватьинтерлейкинызасчетизбыточнойпродукциипростагландинов,атакжеизменяютсяреакцииклеток-мишенейнаИЛ-1иИЛ-2.Развиваетсявирусиндуцированнаяиммуносупрессиясрезкимугнетениемфункцииестественныхкиллеров(СкворцовВ.В.,МязинР.Г.,Емельянов Д.Н.,2011).

ВирусвызываетуменьшениепродукцииИЛ-1,ИЛ-2.N.Nоrаzссоавторамиотмечает,чтовчислофакторовподавленияхозяинаможетвходитьсистемаиндукцииинтерферонов.Этообъясняетсятем,чтопомимоантивирусной

активностиинтерфероныучаствуютвовзаимодействиях,связанныхсподавлениемклеточногоигуморальногоиммунногоответа.ВэкспериментахнакультуреклетокИФН-альфаснижаетэкспрессиюИЛ-1,ИЛ-6,ИЛ-8,ФНО-ииндуцируетмолекулы-антагонистырецептораИЛ-1.Вероятно,ИФН-являетсятемцитокином,которыйподавляетсозреваниеифункциональнуюактивностьмоноцитов,атакжеснижаетпролиферациюлимфоцитоввходепервичнойинфекцииЦМВ.

Приреактивациивирусамогутбытьпривлеченыидругиецитокины.МеханизмиммунопатогенезаприЦМВсложенидоконцанеясен,нодоказано,чтоэтотвирусявляетсямощнымсупрессоромТ-клеточногоиммунитета.УиммунокомпетентныхлицЦМВможетсохранятьсявсостояниилатенциивэпителиальныхклеткахслюнныхжелезиканальцевпочекивыделятьсяизорганизмасослюнойимочой–такназываемый«аsymptоmаticvirusshеdding».ПослепрекращениявирусовыделенияЦМВИпринимаетлатентноетечение.Нафонеиммуносупрессииможетвозникатьреактивациявируса,чтосопровождаетсяегоинтенсивнойрепликациейиобнаружениемвразличныхбиологическихжидкостях.Приэтоммогутразвитьсяиклиническиепроявленияинфекции(рецидив)(www.cdc.gоv, 2013).

Такимобразом,ЦМВИможетпротекатьикакустойчиваялатентнаяинфекцияспериодическойреактивациейвируса,и каквялоперсистирующаялитическаяинфекция,например,вслюнныхжелезах(TаylоrGH,2003).

Механизмразвитияцитомегаловируснойинфекциизависитотрядафакторов:возрастачеловека,состоянияиммунитета,путейзаражения.БольшинствоисследователейсчитаетнепременнымусловиемдляразвитияклиническивыраженнойЦМВ-инфекцииувзрослыхпациентовналичиенарушенийвклеточномзвенеиммунитета(КицакВ.Я.,2005;ЧешекС.Г.,2006;КугейкоТ.Б.,2010).

ЦМВИсчитаетсяоднойизсамыхраспространенныхассоциированныхсоСПИДоминфекций.У95%больныхСПИДомразвиваетсяострая

симптоматическаяЦМВИ,приводящаяктяжелымнарушениям–слепотенапочвехориоретинита,ассоциированнойсЦМВпневмонии,почечнойнедостаточности.ВовзаимоотношенияхсВИЧЦМВможетвыступатьвроликофактора,причемрепликацияобоихвирусоввклеткеусиливается,отягощаяиускоряятечениеСПИДа(КаражасН.В.,1997).

ЦМВ-инфицированию,понекоторымданным,болееподверженыженщины,страдающиехроническимивоспалительнымизаболеваниямигениталий,имеющиечастыеОРВИиангиныванамнезе(ОреховК.В.исоавт.,2004).Изучениесоматическогоанамнезавобширномисследованииузбекскихученыхпоказало,что86,7-91,7%женщинсверифицированнойЦМВИстрадалиразличнымиэкстрагенитальнымизаболеваниями,у2/3изнихрегистрировалисьчастыеОРВИ(АсранкуловаД.Б.,2003).ПоданнымЕ.А.Григорьевойидр.(2003),кухудшениюсостояниябольныхЦМВИприводилиинтеркуррентныезаболевания.

Исследованияпоказали,чтоупациентовсостройихроническойЦМВИотмечендисбаланспоказателейклеточногоигуморальногоиммунитета(АсранкуловаД.Б.ссоавт,2004).ЕщедооткрытияВИЧв1981году,ЦМВсчиталсяведущимвируснымагентом,вызывающимиммунодефицитноесостояние.Идосихпорсчитается,чтопоповреждающемудействиюнаТ-клеткиЦМВуступаеттолькоВИЧ(ОреховК.В.ссоавт.,2004).Иммунорегуляторныйиндекс(соотношениеТ4-иТ8-лимфоцитов)нарушаетсявследствиеувеличениясодержанияСD8+(КаражасН.В.,1997).

ДепрессияCD4+субпопуляцииТ-лимфоцитовможетбытьследствиемпрямогоизбирательногодействияЦМВнаэтиклеткиилислужитьфоном,накоторомпроисходитинфицированиеЦМВ.Опреимущественномзначенииклеточногоиммунитетаприцитомегаловируснойинфекциисвидетельствуеттотфакт,чтодетисврожденнымТ-клеточнымиммунодефицитомнемогутснейсправиться,апациентысдефицитомиммуноглобулинов,носнормальнофункционирующейсистемойклеточногоиммунитетавыздоравливают(АсранкуловаД.Б.ссоавт., 2004).

ЦМВприводиткслабойиндукцииинтерферона,обладаетмалойчувствительностьюкегодействию.Это,несомненно,являетсяважнымфактором,ведущимкхронизацииинфекции(КистеневаЛ.Б.,2003).Считается,чтоЦМВприсущаспособностьвызыватьдепрессиюпрактически всехзвеньевиммунитета–кромеугнетенияклеток-киллеровипродукцииинтерферона,ЦМВможетвызыватьдисфункциюмакрофагов,дефицитпродукцииинтерлейкинов.ВовнутриутробномпериодевирусможетвызыватьклональнуюэлиминациюсозревающихТ-иВ-лимфоцитов,чтонарушаетразвитиеиммунногоответанаданныйвирус.Преждевременнаявнутриутробнаястимуляцияиммуннойсистемыможетприводитькполиклональнойактивации В-лимфоцитовиформированиюаутоантителииммунныхкомплексов(ДолгихТ.И.ссоавт.,2004).Влитературеимеютсяданные,указывающие,чтоЦМВможетвызыватьспонтаннуюформувторичногоиммунодефицита,котораяхарактеризуетсяотсутствиемявнойпричиныиклиническипроявляетсяввидехронических,рецидивирующихинфекционно-воспалительныхпроцессовразличныхорганов.В1998г.впечатипоявиласьработаА.А.МихайленкоиВ.И.Покровского,позволившаярассматриватьпоследствиядефектовиммуннойсистемынескольковиномпланеивыработатьновыеметодологическиеподходыкдиагностикезаболеванийразличныхгруппнаселения.Этиданныеоснованы,преждевсего,намногокомпонентностииммуннойсистемы.Функциональныевозможностииммуннойсистемынебеспредельны;онистрогоиндивидуальны.Причрезмерныхантигенныхнагрузкахможетнаступитьфункциональныйсрыв,приводящийкразвитию патологии.ВсвоемисследованииMGumá,MBudt(2006)подтверждают,чтовзаимодействиесCD94/NKG2CHCMV-инфицированныхфибробластах,сопутствующихкингибированиючеловеческоголейкоцитарногоантигена(HLА)классаэкспрессииI,способствуетувеличениюCD94/NKG2C(+)NK-клеток.

Такимобразом,патогенезразличныхвидовтеченияцитомегаловируснойинфекцииещенедостаточноизучен.Однакодостоверноустановлено,чтовряде

случаевзаболеваниеразвиваетсяврезультатеактивациилатентнойинфекциинафонеснижениярезистентностиорганизма.