1.7 Лечение онихомикоза

Лечение онихомикоза долгие годы (до появления системных антимикотиков) было трудоемким и малоэффективным. Эффективность местной терапии онихомикоза ограничена за счет низкой проникающей способности препаратов для наружной терапии в глубокие структуры и матрикс ногтя. Появление современных системных противогрибковых препаратов тербинафина, флуконазола, итраконазола в 90-х годах значительно повысило эффективность противогрибковой терапии онихомикоза. В настоящее время среди основных подходов к терапии онихомикоза можно выделить местную, системную терапию и комбинированную (комплексную) терапию [32, 33, 34, 43, 54, 55, 62, 63, 126].

Выбор метода антифунгальной терапии определяется площадью поражения ногтевой пластинки грибом и количеством пораженных ногтевых пластинок, а также вовлечением в патологический процесс матрикса ногтя и/или наличием противопоказаний к системной терапии.

Местную терапию назначают, как правило, при ограниченном поражении, не превышающем 50% от площади ногтя, дистально-латеральном или белом поверхностном онихомикозе и вовлечении в процесс не более 3 ногтевых пластинок. Эффективность топического лечения зависит от клинической формы онихомикоза, толщины ногтевой пластинки и вида гриба возбудителя [33, 63].

Для местной терапии онихомикоза, как правило, применяют лекарственные формы (лаки), которые позволяют фиксировать противогрибковое средство на

поверхности ногтевых пластинок, что обеспечивает хорошее проникновение его в зону поражения [60, 64, 65].

МПК аморолфина по отношению к дерматомицетам составляет от 0,01 до

0,08 мкг/мл, для Candida spp. – 0,5-16,0 мкг/мл, для плесневых микромицетов: Scopulariopsis spp. и Acremonium spp. – 0,5-4,0 и 2,0-8,0 мкг/мл, соответственно. После нанесения аморолфина на ногтевую пластинку создается концентрация, в десятки раз превышающая МПК [117]. Клинические исследования показали высокую эффективность аморолфина в терапии ограниченных онихомикозов кистей и стоп, обусловленных как дрожжами, так и дерматомицетами. Так, эффективность аморолфина при лечении онихомикоза, обусловленного дерматомицетами, с поражением кистей составила 80,0%, а стоп – 72,9% случаев. При терапии онихомикоза кистей, обусловленного Candida spp., эффективность аморолфина составила 82,2%, а онихомикоза стоп – 80,0% [172].

Аморолфин, как дериват морфолина, способен демонстрировать свой фунгицидный эффект на расстоянии до 10 мм без прямого контакта с грибами. Этот эффект относится к феномену сублимации – переходу вещества из твердого состояния сразу в газообразное, минуя жидкое. Аморолфин легко проникает в полости и канальца ногтевой пластинки и, благодаря способности к сублимации, достигает противоположной стороны полостей, сохраняя при этом фунгицидные свойства и вызывая гибель спор грибов [52].

Имеется и другой антимикотик, производимый в лекарственной форме в виде лака – циклопирокс. Показано, что циклопирокс обладает фунгицидным действием в отношении некоторых дерматомицетов (T. rubrum, Epidermophyton spp.), дрожжей Candida spp., и нитчатых недерматомицетов (Scopulariopsis brevicaulis), при ежедневном использовании в течение 48 недель [101].

Распространенное поражение ногтевых пластинок, вовлечение в процесс матрикса ногтя, наличие эндоникса и проксимального, тотального типов онихомикоза являются показанием для проведения системной терапии. Большинство зарубежных авторов считают, что системную терапию необходимо назначать, когда у пациента имеется не менее 3 пораженных ногтевых пластин

[67]. Сообщается, что даже при назначении больным онихомикозом системной терапии нет никакой гарантии, что будет достигнуто полное излечение. Проникновение препарата и накопление его в ногте может быть недостаточным в случаях: пожилого возраста больного; недостаточной всасываемости препарата (низкой биодоступности); наличии соматических заболеваний, приводящих к нарушению микроциркуляции (сахарного диабета, нарушения кровообращения и т.д.); выраженных морфологических изменений ногтевых пластинок [97]. В работах одних авторов приведены факторы плохого прогноза для лечения онихомикоза: поражение ногтя более чем на 50%; значительное латеральное поражение; подногтевой гиперкератоз; толщина ногтя более 2 мм; дерматофитомы и беловато-желтые, оранжево-коричневые полоски на ногте; тотальный дистрофический тип онихомикоза с вовлечением матрикса; сниженная периферическая циркуляция крови; иммуносупрессия; плесневой гриб как возбудитель [143]. Другие авторы дополняют этот список следующими факторами: ошибки при лабораторных исследованиях (невыделение в культуру плесневых и дрожжевых возбудителей при использовании сред с циклогексимидом, неправильная интерпретация полученных штаммов), неправильное назначение антимикотических препаратов без учета их спектра действия, например, гризеофульвина в отношении Candida spp. или нитчатых недерматомицетов [157].

Современные системные противогрибковые препараты для лечения онихомикоза представлены тремя антимикотиками: тербинафином, итраконазолом и флуконазолом [78, 88, 106, 112, 134, 135]. Однако в Российской Федерации в стандарте медицинской помощи больным с микозом ногтей предусмотрено назначение только двух препаратов, а именно тербинафина и итраконазола (Приказ №747 от 11.12.2007 Минздравсоцразвития Российской Федерации). Флуконазол в перечне рекомендуемых препаратов для системной терапии онихомикоза отсутствует, и это не смотря на то, что назначение флуконазола показано при онихомикозе, обусловленном Candida spp. и некоторыми нитчатыми недерматомицетами (Scopulariopsis brevicaulis), а также

тем пациентам с дерматомицетным поражением ногтей, которым назначение итраконазола и тербинафина противопоказано. Ранее широко применяемые для лечения онихомикоза кетоконазол и гризеофульвин в настоящее время не используют в виду их выраженной токсичности и относительно низкой эффективности [9, 31].

Наиболее часто применяемые во всем мире схемы назначения препаратов: тербинафин 250 мг в сутки ежедневно в течение 1,5 месяца при поражении кистей, 3 и более месяцев при поражении стоп; итраконазол 400 мг в сутки в течение недели каждого месяца (2 «пульса» для кистей, 3 «пульса» для стоп); флуконазол 150 мг в сутки 1 день в неделю в течение 3 месяцев для кистей и 6 и более месяцев для стоп [9]. Эффективность этих схем терапии была доказана многоцентровыми рандомизированными клиническим исследованиями [63, 77,

79, 81, 104, 105, 121, 122, 124].

Тербинафин – системный антимикотик из группы алиламинов. Тербинафин- содержащие лекарственные препараты – первая линия терапии онихомикоза, обусловленного дерматомицетами. Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его всасываемость не зависит от приема пищи. У тербинафина высокая биодоступность. В отличие от азолов, тербинафин редко вступает во взаимодействие с другими лекарственными препаратами, поэтому его безопасно применять у пожилых пациентов и больных сахарным диабетом [148,

162, 166].

Метаболизм тербинафина происходит в печени. Период полувыведения этого препарата составляет 22 часа и значительно увеличивается при печеночной и почечной недостаточностях. В связи с этим, при назначении тербинафина, как и других антимикотиков системного действия, должно учитываться функциональное состояние почек и особенно печени, при помощи мониторинга биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ и креатинина). В случаях их повышения, тербинафин должен быть отменен. [60, 119].

В отличие от азолов, которые обладают только фунгистатическим действием, тербинафин имеет фунгицидноую активность [55, 88]. Он ингибирует

сквален-эпоксидазу, которая участвует в синтезе эргостерола клеточной мембраны грибов. За счет этого механизма тербинафин оказывает фунгицидное действие по отношению не только к дерматомицетам, но и по отношению к дрожжам (Malassezia ssp. и некоторым видам Candida), а также и по отношению к нитчатым недерматомицетам (Aspergillus fumigatus и Scopulariopsis brevicaulis). Тербинафин обладает фунгистатическим действием в отношении C. albicans. Есть данные, свидетельствующие о том, что тербинафин действует фунгицидно на следующие плесневые грибы: Acremonium spp., Aspergillus flavus и Aspergillus fumigatus, Scopulariopsis brevicaulis, Scytalidium dimidiatum, S. hyalinum [9].

По сравнению с итраконазолом и флуконазолом тербинафин при лечении онихомикоза стоп, обусловленного дерматомицетами, оказался более эффективным. Результаты многоцентрового исследования L.I.O.N. (The Lamisil vs Itraconazole in Onychomycosis study) показали преимущество терапии тербинафином (Ламизилом) продолжительностью 12 и 16 недель над интермиттирующей терапией итраконазолом (3 или 4 пульса по 400 мг/сут в течение недели каждого месяца) у больных онихомикозом стоп. Полное излечение (р≤0,0044) и микологического излечение (р<0,0001) оказались вдвое выше в группах больных, получавших лечение тербинафином, нежели в группах пациентов, получавших итраконазол. Также у пациентов, принимавших тербинафин, по сравнению с пациентами, пролеченными итраконазолом, клиническая эффективность оказалась выше (54% против 32%) при 12-недельном курсе лечения и (60% против 32%) при 16-недельном курсе лечения (p≤0,0022). Исследование L.I.O.N. показало, что количество пациентов, получавших тербинафин, с полным микологическим и клиническим выздоровлением, увеличилось к 48-й неделе. Подобной тенденции в группах итраконазола исследователи не отмечали [122].

Последующее после L.I.O.N. пятилетнее слепое рандомизированное исследование Icelandic Extension Study L.I.ON.I.E.S показало, что, несмотря на ранее проведенное эффективное лечение онихомикоза стоп, рецидив наблюдается более, чем у 50% пациентов. Причем рецидивы среди пациентов, принимавших

тербинафин, случались реже, чем у больных, принимавших итраконазол. В группе больных онихомикозом стоп, принимавших тербинафин, сохранялись более высокие показатели полного (35% против 14% пациентов; p<0,005), микологического (46% против13%; p<0,0001) и клинического (42% против 18%; p<0,002) выздоровления, по сравнению с группой пациентов, принимавших итраконазол [124].

Сравнение эффективности тербинафина с флуконазолом было проведено в единственном рандомизированном двойном слепом исследовании в 6 центрах Финляндии в течение 60 нед. Сравнили эффективность тербинафина (12- недельная продолжительность лечения) с эффективностью флуконазола (150 мг/сут в течение 12 или 24 нед.) в терапии больных онихомикозом кистей и стоп. Полное и микологическое излечение было на четверть выше в группе приема тербинафина, чем в группе приема флуконазола. Интересен тот факт, что число пациентов, не ответивших на лечение, в группе приема тербинафина, было значительно меньше (11%), чем в группе приема флуконазола (56%) [49].

Показана эффективность тербинафина в терапии онихомикоза, обусловленного дрожжами, и в случае микст-инфекции (дерматомицеты и недерматомицеты). Однако, такие исследования немногочисленны. Так, в открытом рандомизированном исследовании эффективности тербинафина в терапии онихомикоза стоп в 2001 г., проведенном Lebwohl и др., микологическая эффективность тербинафина через 24 недели от начала лечения составила 70%, клиническая – 60%, полная – 39% [82]. Однако, большинство авторов сходятся во мнении, что тербинафин уступает итраконазолу по эффективности в терапии онихомикоза, обусловленного недерматомицетами, в том числе и дрожжами [77].

Итраконазол – противогрибковый препарат азолового ряда широкого спектра действия, активен по отношению к большинству возбудителей онихомикоза, как к дерматомицетам, так и к недерматомицетам (дрожжам и нитчатым недерматомицетам) [8].

Высокая эффективность итраконазола показана при лечении онихомикоза кистей. Doncker P.D. и Haneke E. оценили эффективность и безопасность

применения итраконазола в дозе 400 мг/сут двумя курсами пульс-терапии онихомикоза кистей, обусловленного Candida spp. Микологическое излечение составило 100% через 6-9 месяцев. [81]. Сергеев А.Ю. и Сергеев Ю.В. сообщили об успешном лечении итраконазолом в дозе 400 мг/сут. тремя курсами пульс- терапии пациентов с онихомикозом стоп, обусловленным Candida spр.. Микологическое излечение в этом исследовании составило 100%. Также этими авторами были представлены результаты успешного лечения тяжелых форм онихомикоза тербинафином или флуконазолом с параллельным применением 5%- го лака с аморолфином, и механическим удалением пораженной части ногтевой пластины. Следует заметить, что практически отсутвуют данные о мета-анализе эффективности лечения онихомикоза, обусловленного недерматомицетами [40,

_156].

Итальянскими исследователями описан случай успешного лечения итраконазолом, онихомикоза стоп, вызванного Aspergillus versicolor у 66-летней женщины. Увеличение числа курсов пульс-терапии итраконазолом до 4 позволило добиться излечения больного онихомикозом стоп, у которого он был обусловлен A. versicolor [176].

Оценена эффективность итраконазола и тербинафина в лечении онихомикоза стоп, обусловленного Scopulariopsis brevicaulis. Результаты терапии итраконазолом были лучше [100].

Успешный результат терапии онихомикоза, обусловленного Chaetomium globosum, получен при применении сочетанного курса топического и системного антимикотика тербинафина в течение 12 недель. Было достигнуто 100% полное излечение [89].

При лечении 5-ти больных онихомикозом, обусловленным Fusarium spp., итраконазолом по стандартной схеме, уровень микологической излеченности составил 100%, но только у 60% из них достигнуто клиническое излечение через

12 месяцев [151].

Еще одним способом повышения эффективности является одномоментное применение местного и системных антимикотиков. Проведенное исследование

что эффективность комбинированной терапии выше на 34,8%, чем эффективность монотерапии тербинафином [51, 65]. Этому вопросу было посвящено многоцентровое открытое рандомизированное исследование эффективности и безопасности комбинированного применения 5% лака аморолфина местно 1 раз/нед в течение 24 недель и итраконазола, 200 мг/сут в течение 12 недель, для лечения онихомикоза с вовлечением матрикса и/или более 80% площади ногтевой пластинки. Результаты исследования показали, что комбинированная терапия итраконазолом и аморолфином позволила увеличить эффективность терапии онихомикоза стоп на 24,5% [121].

Отечественные исследователи Сергеев Ю.В и Сергеев А.Ю. в 2001 г. оценили эффективность комплексного лечения онихомикоза стоп системными антимикотиками с применением топического антимикотика аморолфина. Показано, что комбинированная терапия онихомикоза была эффективнее монотерапии [156].

Появление нового класса антимикотиков, таких как эхинокандин и вориконазол, позволили добиться излечения больного онихомикозом, обусловленым Fusarium spp. [91]. Вориконазол – системный антимикотик из группы триазолов, сходный по структуре с флуконазолом [9] и активный по отношению к дерматомицетам, Scopulariopsis brevicaulis, Scytalidium dimidiatum и Fusarium spp. Вориконазол обладает мощным фунгицидным действием [175], и его можно использовать как альтернативу у больных с неподдающимся лечению онихомикозом. Однако это препарат весьма дорогостоящий, что, к сожалению, ограничивает его применение в поседневной практике. Его применение перспективно в терапии пациентов с иммунодефицитными состояниями [102,

120]. В последнее время предлагается также использовать для лечения онихомикоза медицинские приборы, такие как лазерные установки, приборы для фотодинамической терапии и ионтофореза, но требуются дополнительные исследования для доказательства эффективности их применения [103, 173].

Таким образом, можно заключить, что онихомикоз, обусловленный нитчатыми недерматомицетами и дрожжами, труден для диагностики и, как правило, трудно поддается лечению. Из-за относительно редкой встречаемости этих возбудителей онихомикоза, в сравнении с дерматомицетами, в литературе мало сведений о клинических особенностях, эпидемиологии и оптимальных методах лечения онихомикоза, вызванного недерматомицетами.