3.15 Алгоритм лечения онихомикоза, обусловленного недерматомицетами

_{Онихомикоз}

Дрожжи

Candida spp.

Trichosporon spp.

Нитчатые недерматомицеты Acremonium spp. Aspergillus spp. Fusarium spp. Scopulariopsis spp.

_Стопы

_Кисти

Стопы

Кисти

Флуконазол

150 мг/неделю

6 месяцев

Флуконазол

150 мг/неделю

3 месяца

Итраконазол

200 мг 2 раза в день 7 дней Первая, пятая, девятая недели

Итраконазол

200 мг 2 раза в день 7 дней Первая, пятая недели

Аппаратная подчистка ногтей

1 раз в 1,5 месяца +

лак (5% аморолфин) 1 раз в неделю с первого дня приема антимикотика

до полного отрастания здоровых

ногтей

Аппаратная подчистка ногтей однократно в начале лечения +

лак (5% аморолфин) 1 раз в неделю

с первого дня приема антимикотика до полного отрастания здоровых ногтей

Глава 4 заключение

Грибковое поражение ногтей встречается у 2-25% взрослого населения [93,

136, 149, 150]. Диагностика и лечение онихомикоза, обусловленного дерматомицетами, как правило, не вызывает особых трудностей в практике врача- дерматовенеролога. В тех случаях, когда причиной развития онихомикоза являются недерматомицеты (нитчатые и дрожжи), возникают проблемы, как с диагностикой, так и с лечением. В отличие от дерматомицетов - первичных патогенов, клиническая значимость которых при выделении из пораженных ногтей не вызывает сомнений, нитчатые недерматомицеты могут быть как возбудителями, так и контаминантами. Правильная интерпретация результатов лабораторного микологического исследования пораженных ногтевых пластинок в значительной степени определяет тактику и успех терапии. Вместе с тем, многие специалисты недооценивают роль культуральных методов диагностики онихомикоза. Сведения об этиологии онихомикоза, установленные с использованием современных критериев диагностики, практически отсутствуют в России, зарубежные – малочисленны [160]. Во многих работах, опубликованных за рубежом, постановка диагноза онихомикоза, вызванного недерматомицетами, вызвает сомнения, так как не применялись надежные критерии диагностики. Наряду с этим, стандартные схемы терапии онихомикоза, обсуловленного недерматомицетами, не разработаны, эффективность применяемых методов лечения – низкая. В связи с этим целью нашего исследования было изучение этиологии онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами в различных регионах Российской Федерации, на основе современных критериев диагностики и оптимизация лечения.

Для реализации задач, поставленных в работе, всего было обследовано 1830 больных из различных регионов России с клиническими признаками онихомикоза, в возрасте от 18 лет до 82 лет. Средний возраст пациентов составил

51,8 ± 14,5 лет. Соотношение мужчин и женщин было 1:1,3.

Онихомикоз был подтвержден лабораторно методом прямой микроскопии соскобов с ногтевых пластинок в 78% (1296 пациентов) случаев и лишь в 37% (438 больных) – культурально. По наблюдениям других специалистов отрицательные результаты прямой микроскопии при клинической картине онихомикоза составляют до 20% [136]. Следовательно, перед назначением противогрибковой терапии необходимо обязательно проводить микроскопическое исследование пораженных ногтевых пластинок у пациентов с предполагаемым диагнозом онихомикоза по клинической картине. Это соответствует стандарту лечения больных в Российской Федерации (Приказ №747 от 11.12.2007 г. Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации). Чувствительность культурального метода диагностики в нашем исследовании была существенно ниже, чем микроскопии (около 40%); в других исследованиях представлены данные о выделении культур в 30-79% случаев [15, 39, 136]. Тем не менее, проводить культуральные исследования необходимо для установления истинной этиологии заболевания и назначения этиотропной терапии, особенно в случаях онихомикоза, обусловленного недерматомицетами.

Так, по данным нашего исследования, возбудителями онихомикоза стоп дерматомицеты были только в 70% случаев, а у 30% больных онихомикоз был обусловлен недерматомицетами (15% возбудителей составляли нитчатые грибы и

15% – дрожжи).

По данным зарубежных исследований, при систематическом анализе случаев онихомикоза стоп, обусловленного недерматомицетами, было установлено, что в зависимости от географического региона от 1 до 63% случаев онихомикоза вызывают плесневые грибы от 2 до 30% – дрожжи [160, 178]. По данным ряда отечественных исследователей, доля недерматомицетов при онихомикозе стоп составляет от 9 до 13,5%. При этом каких-либо закономерностей выявления тех или иных видов возбудителей онихомикозов в зависимости от региона Российской Федерации выявлено не было [15].

Нами были обнаружены различия в соотношении дерматомицетов и недерматомицетов в этиологии онихомикоза стоп в зависимости от

Приволжском ФО, где онихомикоз стоп был обусловлен недерматомицетами в

45% случаев, то есть значительно чаще, чем в других регионах Российской Федерации (р<0,05). В этом округе отмечено снижение встречаемости дерматомицетов (55%) в сравнении с другими округами (p<0,001), увеличение доли нитчатых недерматомицетов (23%) в сравнении с Северо-Западным и Центральным ФО (р<0,05) и увеличение доли дрожжей (22%) в сравнении с Центральным и Южным ФО (р<0,05).

Наши данные совпадают с данными зарубежных исследователей, которые выявили, что в более теплом и влажном климате, например, в Греции, Иране, Индии, Колумбии значительно чаще встречаются недерматомицеты (нитчатые и дрожжи) как возбудители онихомикоза стоп [53, 71, 142, 164].

Мы показали, что в Российской Федерации в структуре возбудителей онихомикоза стоп преобладали грибы рода Trichophyton, при этом T. rubrum был доминирующим видом, также как и в зарубежных исследованиях. Нитчатые недерматомицеты были представлены 8 родами: Scopulariopsis spp., Aspergillus spр., Fusarium spp., Acremonium spp., Alternaria spр., Chaetomium spр., Trichoderma spр., Aphanoascus spр.

В мире наиболее частыми возбудителями плесневого онихомикоза стоп являются Scopulariopsis brevicaulis, Fusarium spp., Aspergillus spp., Scytalidium dimidiatum и Acremonium spp. [160]. Как и в странах Европы, наиболее частыми нитчатыми недерматомицетами среди возбудителей онихомикоза стоп в нашем исследовании были Scopulariopsis spp., Aspergillus spp., Acremonium spp., Fusarium spp. Реже встречали Alternaria sp., Chaetomium sp., Trichoderma sp., Aphanoacsus sp. Следует заметить, что в странах Южной Америки наиболее частыми возбудителями онихомикоза, вызванного нитчатыми недерматомицетами, были Fusarium spp., а в Таиланде основными возбудителями онихомикоза, обусловленного плесневыми грибами, были Scytalidium dimidiatum и Fusarium spp. Редкие возбудители были обнаружены также в Эстонии (Chrysosporium spр., Scedosporium prolificans), Иране (Cladosporium spp., Penicillium spp.), Индии

(Penicillium sрp., феогифомицеты, мукоромицеты), Колумбии (Scytalidium dimidiatum, Paecilomyces spр., Penicillium spp.) [53, 71, 142, 168].

Дрожжи – возбудители онихомикоза стоп в России, в основном, были представлены Candida spр. во всех регионах. Реже встречали Geotrichum candidum, Trichosporon spp. Следует заметить, что вид Candida albicans занимал второе место по частоте после Candida parapsilosis.

По зарубежным данным, грибы рода Candida, как правило, также являются основными возбудителями среди дрожжей, поражающих ногтевые пластинки стоп. В структуре возбудителей кандидоза ногтей стоп в мире (за исключением Израиля и Индии преобладал вид Candida albicans [142, 165]. Однако, в Иране обнаружено, что грибы рода Malassezia (M. globosa, M. slooffiae, M., pachydermatis) составляли 10,7%, среди изолятов дрожжей – возбудителей онихомикоза [71]. В других регионах грибы этого рода среди возбудителей онихомикоза стоп встречаются очень редко. В Колумбии выявлены в качестве возбудителей онихомикоза стоп также Malassezia spp. (1%) [53].

Редкие виды Candida встречали в единичных случаях онихомикоза, как в настоящем исследовании, так и в других регионах мира. Примечателен тот факт, что наибольшее количество штамов вида Candida parapsilosis в Российской Федерации было выделено в Приволжском федеральном округе с теплым климатом, равно, как и в Израиле, и в Колумбии [53, 165].

Таким образом, в Российской Федерации, в регионах с теплым и влажным климатом, доля онихомикоза стоп, обусловленного недерматомицетами, была выше в сравнении с регионами с более холодным климатом, что совпадает с глобальной тенденцией.

В нашем исследовании установлено, что так же, как и во многих географических регионах мира, основными возбудителями онихомикоза кистей были дрожжи (64%), преимущественно Candida spр.; дерматомицеты (T. rubrum, T. tonsurans) были на втором месте (27%). Среди возбудителей онихомикоза кистей плесневые грибы (9%), были представлены Fusarium spр. Исключение

составляли результаты, полученные в Индии, где в качестве возбудителей онихомикоза кистей преобладали нитчатые недерматомицеты [142].

Таким образом, этиология онихомикоза стоп существенно отличается от этиологической структуры онихомикоза кистей. Следовательно, при заборе материала у больных с распространенным онихомикозом для микологического исследования необходимо отбирать пробы с ногтевых пластинок стоп и кистей раздельно, чтобы избежать диагностических ошибок.

При анализе клинических типов поражения ногтей стоп в Российской Федерации выявлено преобладание дистально-латерального типа поражения (74%), что согласуется с результатами других исследователей. Тотальный тип поражения составлял 17% случаев, другие типы (белый поверхностный, проксимальный, проксимальный с паронихией) – обнаруживали реже (9%).

Отмечено, что распространенность онихомикоза (количество пораженных ногтей) было максимальным, если возбудителем был дерматомицет.

Нитчатые недерматомицеты чаще поражали одну ногтевую пластинку. Дрожжи примерно с одинаковой частотой поражали разное количество ногтей стоп. Эти наблюдения совпадают с данными ряда других авторов [136].

Нами не было выявлено статистически достоверной взаимосвязи между клиническим типом поражения ногтей и категорией возбудителя. Однако, в зарубежной литературе, некоторые исследователи отмечали, что дерматомицеты чаще вызывают дистально-латеральный тип онихомикоза, а недерматомицеты – проксимальный и белый поверхностный типы [136].

При анализе факторов риска развития онихомикоза стоп мы установили, что, независимо от этиологии (дерматомицеты, дрожжи, нитчатые недерматомицеты), основным фактором было нарушение периферического кровообращения нижних конечностей (49%, 42% и 35% соответственно).

При онихомикозе стоп, обусловленном нитчатыми недерматомицетами, частым фактором риска была травма ногтя (27%; р<0,05).

При онихомикозе стоп, обусловленном дрожжами, наиболее достоверно значимым фактором риска был сахарный диабет 2 типа (25%). Полученные

данные об основных факторах риска онихомикоза в зависимости от категории возбудителя совпадают с наблюдениями некоторых других исследователей [11].

При онихомикозе кистей, независимо от категории возбудителя, основным фактором риска в нашем исследовании была травма ногтя (77%), тогда как в зарубежной литературе обычно отмечают сахарный диабет [136].

Эффективность лечения онихомикоза предопределяется разными факторами. В ее основе, в первую очередь, лежит правильно поставленный диагноз, подтвержденный результатами лабораторных исследований. Во вторых, эффективность зависит от метода терапии и противогрибкового лекарственного препарата. Не менее важными факторами, влияющими на эффективность терапии, являются: свойства возбудителя онихомикоза, скорость отрастания ногтевой пластинки, возраст пациента, наличие у него соматических заболеваний [21, 31], а также проведение сопутствующей лекарственной терапии.

В настоящем исследовании мы показали, что эффективность терапии онихомикоза зависела от того, было ли проведено определение видовой (родовой) принадлежности возбудителя. Так, эффективность терапии онихомикоза стоп в группе больных, у которых диагноз был подтвержден только микроскопически, была достоверно ниже, чем в группе больных с доказанным поражением ногтей дерматомицетами (микроскопия и посев), несмотря на то, что больные этих групп принимали тербинафин по одинаковой схеме. У больных онихомикозом стоп с верификацией диагноза методом микроскопии микологическое излечение составило 87%, клиническое излечение – 79% и полное излечение – 67%, а у больных онихомикозом стоп с доказанным дерматомицетным поражением ногтей микологическое излечение составило 97,5%, клиническое излечение – 95% и полное излечение – 92,5%.

Такую же зависимость проследили и у больных онихомикозом кистей.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что независимо от локализации патологического процесса, эффективность этиотропной терапии, выбор которой был основан на результатах культуральной диагностики,

достоверно выше, чем эффективность эмпирической терапии, назначенной с учетом только результатов микроскопии.

С учетом низкой чувствительности культурального исследования, перспективным представляется активное внедрение быстрых высокоспецифичных и высокочувствительных молекулярно-генетических методов обнаружения дерматомицетов в ногтевых пластинках [45, 95].

Мы провели определение чувствительности культур плесневых грибов и дрожжей, выделенных из ногтевых пластинок, к антимикотическим препаратам: тербинафину, итраконазолу, флуконазолу in vitro. Для грибов рода Fusarium выявлены высокие значения МПК антимикотиков: тербинафина (от 0,5 до >1 мкг/мл) и итраконазола (50-100 мкг/мл). Такие же высокие значения МПК антимикотиков выявлены для Acremonium spр.: МПК тербинафина были от 0,5 до

>1 мкг/мл, итраконазола – 100 мкг/мл. Из 5 изученных штаммов Aspergillus spр. высокие значения МПК итраконазола (100 мкг/мл) и тербинафина (>1 мкг/мл) получены только для одного изолята Aspergillus versicolor. Для грибов Scopulariosis brevicaulis МПК тербинафина были высокими (0,25 мкг/мл), а для итраконазола (0,1 мкг/мл) – в пределах чувствительности.

Таким образом, мы установили, что нитчатые недерматомицеты – возбудители онихомикоза отличаются высокими показателями МПК тербинафина, за исключением Aspergillus spp., и итраконазола, за исключением Scopulariopsis spp. Аналогичные результаты получены в отношении нитчатых недерматомицетов другими авторами [102, 116, 118, 147].

В данном исследовании было 13 больных с онихомикозом стоп, получавших комплексную терапию: их них возбудителями были Fusarium spp. (4), Aspergillus spp. (5), Acremonium spp. (2), Scopulariopsis brevicaulis (2).

В нашем исследовании оба пациента с онихомикозом стоп, вызванным Scopulariopsis spp., были успешно вылечены итраконазолом, как и в сообщениях других исследователей. В нашем исследовании все 5 пациентов с онихомикозом, обусловленным Aspergillus spp., были успешно вылечены при назначении комплексной терапии, несмотря на штаммные различия в чувствительности к

итраконазолу in vitro (1 штамм Aspergillus versicolor – МПК 100 мкг/мл, МПК

остальных – от 0,78 до 12,5 мкг/мл).

Другие исследователи сообщают, что онихомикоз, обусловленный Fusarium spp., был успешно вылечен пульс-терапией итраконазолом (2/2) [81]. Мы же добились успеха в 3-х из 4-х случаев онихомикоза стоп при использовании этой же схемы лечения итраконазолом в комплексной терапии. Неудача терапии была отмечена у онкогематологического больного (иммуносупрессия).

Следует заметить, что ещё одна пациентка с фузариозом ногтей была успешно вылечена нами после установления точной этиологии онихомикоза стоп (Fusarium oxysporum) и отмены длительной неэффективной терапии (итраконазол, флуконазол, тербинафин) и проведения длительного местного лечения аморолфином и аппаратных подчисток в течение 2 лет.

В случае онихомикоза, обусловленного Acremonium spp., в исследованиях зарубежных авторов терапия итраконазолом была неэффективна (3/3), что не совпало с данными нашего исследования (1/2) [160].

Сообщается, что при мета-анализе 6 зарубежных исследований по диагностике и лечению онихомикоза стоп, обусловленного недерматомицетами, было проанализировано 152 клинических случая: 92 были вызваны Scopulariopsis brevicaulis, 44 – Aspergillus spp., 10 – Acremonium spp., 4 – Fusarium spp., 2 – Alternaria spp., 1 – Onychocola canadensis. Авторы оценивали полное излечение на основании микологического (отрицательные результаты микроскопии и посева) и клинического (клинически здоровый ноготь).

Как сообщают другие авторы, в случае инфекции, вызванной Aspergillus

spp., наибольшую эффективность показала пульс-терапия тербинафином – в 30 из

34 случаев (500 мг/день первую неделю каждого месяца). Пульс-терапия итраконазолом привела к полному излечению в 4 из 7 случаев. Эффективность лечения тербинафином пациентов с онихомикозом, обусловленным Scopulariopsis brevicaulis, была выше – 86%, чем при лечении итраконазолом – 75% [178].

Полученные нами результаты позволяют заключить, что лечение онихомикоза стоп, обусловленного Scopulariopsis и Aspergillus spp., было успешным (100%) при применении комплексной терапии.

При лечении онихомикоза, обусловленного дрожжами, мы успешно применяли комплексную терапию: флуконазол 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 месяцев – для кистей, 6 месяцев – для стоп + 5% аморолфин до 1 года + подчистка ногтей до 1,5 лет. Полная излеченность составила: 86% – при онихомикозе кистей, 83% – при онихомикозе стоп. Мы не обнаружили публикаций об эффективности лечения флуконазолом больных онихомикозом, обусловленном Candida spp. Зарубежные исследователи приводят различные мнения о наиболее эффективной терапии онихомикоза, обусловленного Candida spp. Одни авторы полагают, что наибольшей эффективностью обладает тербинафин при длительном применении. Другие считают, что итраконазол является предпочтительным препаратом в связи с его более широким спектром действия. Авторы подчеркивают, что очень важно подтвердить инфекцию с помощью выделения и идентификации возбудителя [99, 135].

Следует заметить, что вышеуказанные сведения об эффективности лечения онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами, получены при применении комплексной терапии (пульс-терапия итраконазолом, аморолфином, регулярная обработка ногтевых пластинок) на 72 неделе от её начала (85%). На раннем сроке наблюдения (24 неделя) эффективность лечения (полное излечение) составляла 46%. Аналогичную тенденцию выявили и при комплексной терапии (флуконазол, аморолфин, регулярная обработка ногтевых пластин) онихомикоза, обусловленного дрожжами. На 72 неделе наблюдения эффективность лечения (полное излечение) составила 83% в сравнении с 55% на

24 неделе наблюдения. Улучшение показателей полной излеченности к 72 неделе было достигнуто за счет увеличения больных с клиническим выздоровлением в результате применения наружной терапии и аппаратной обработки ногтей.

Таким образом, применение стандартной схемы лечения системными антимикотиками (итраконазол, флуконазол) и длительного использования

топических антимикотиков в сочетании с регулярной аппаратной обработкой позволило повысить эффективность антифунгальной терапии больных онихомикозом, обусловленным недерматомицетами.

Имеются единичные сообщения зарубежных исследователей об успешном применении лака для ногтей циклопирокс при комплексном лечении онихомикоза, обусловленного Scopulariopsis brevicaulis (5/6) [160].

Несмотря на то, что таких сообщений немного, тем не менее, авторы полагают, что дополнение системной или топической терапии периодическими подчистками ногтя может привести к наилучшим результатам лечения онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами.

В нашем исследовании мы получили подтверждение этой точки зрения. К сожалению, работ по оценке эффективности онихомикоза, вызванного недерматомицетами, с использованием надежных критериев диагностики и излеченности, посвященных этой проблеме мало. Так Gupta et al., в обзоре в 2012 г. указывают только на три таких исследования [160].

Другие авторы тоже сообщают о неудачах лечения онихомикоза, обусловленного плесневыми грибами при использовании монотерапии системными антимикотиками. Эффективные схемы лечения таких случаев онихомикоза, а также онихомикоза, вызванного дрожжами, находятся на стадии разработки [99, 169]. В исследовании Warshav et al. сообщается о неэффективности лечения онихомикоза стоп, обусловленного Candida spp., при использовании системных антимикотиков итраконазола и тербинафина излечение не было достигнуто (0/9 и 0/7) [50].

В нашем исследовании установлено, что к флуконазолу были чувствительны выделенные изоляты Candida spp., тогда как редкие – Trichosporon spр. (1) и Geotrichum candidum (1) проявили умеренную чувствительность к флуконазолу.

Мы достигли полного излечения в случае комплексной терапии флуконазолом онихомикоза стоп (15/17) и кистей (11/13), обсуловленного Candida spp., и 1/1 пациента с онихомикозом кистей и стоп, обусловленного

наблюдения (Warshav et al.) совпадала (72 недели) с нашим исследованием, что является дополнительным аргументом в пользу комплексной терапии и длительного (по крайней мере, до 1,5 лет) применения наружной терапии (5% аморолфин) и аппаратной подчистки ногтей. К сожалению, имеется лишь ограниченные данные о лечении онихомикоза, вызванного плесневыми грибами и Candida spp., в связи с чем нельзя сделать заключение о преимуществах терапии флуконазолом более 6 мес. [99].

Данные, полученные in vitro, указывают на потенциальный синергидный эффект аморолфина и флуконазола в отношении дрожжей и дерматомицетов, что является еще одним подтверждением рационального применения комбинированной терапии – системного и топического препаратов [108].

На основании полученных в нашей работе данных можно заключить, что независимо от локализации патологического процесса (стопы, кисти) эффективность терапии онихомикоза, обусловленного как дерматомицетами, так и недерматомицетами, с учетом этиологического фактора микотической патологии, достоверно выше, чем при эмпирической терапии.

В ситуациях, когда клиническое течение онихомикоза приобретает нетипичный характер (изменение цвета ногтя), стандартные методы терапии оказываются неэффективными, развиваются рецидивы, можно предположить, что онихомикоз обусловлен недерматомицетами (нитчатыми и дрожжами). Как следует из нашего исследования, путь к успешному лечению онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами – применение надежных критериев диагностики (микроскопия, повторные посевы патологического материала с выделением того же вида возбудителя, отсутствие роста дерматомицетов) и назначение лечения с учетом этиологии, применения комбинированных (комплексных) схем терапии, включающих длительное наружное лечение и систематическую аппаратную подчистку пораженных ногтей. Появление новых противогрибковых препаратов, активных в отношении широкого спектра возбудителей онихомикоза (вориконазола, каспофунгина), не

решает проблему, несмотря на единичные сообщения о положительных результатах в терапии онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами (Fusarium spp., Alternaria spp.), нечувствительными к тербинафину, флуконазолу, итраконазолу [140, 157]. Высокая стоимость в настоящее время ограничивает их использование в повседневной клинической практике.

ВЫВОДЫ

1 Установлено, что в этиологии онихомикоза стоп в федеральных округах Российской Федерации (Приволжском, Северо-Западном, Центральном и Южном) дерматомицеты (70%) превалируют над нитчатыми недерматомицетами (15%) и дрожжами (15%). В Приволжском федеральном округе доля Trichophyton spp. (55%) в структуре возбудителей онихомикоза стоп достоверно ниже, чем в Северо-Западном (74%), Центральном (81%) и Южном округах (75%); доля плесневых грибов (23%) – выше, чем в Северо-Западном (12%) и Центральном округах (10%); доля дрожжей (22%) – выше, чем в Центральном (9,3%) и Южном (8,3%) округах (р<0,05). В этиологии онихомикоза кистей (Северо-Западный округ) преобладают дрожжи (64%); реже встречаются дерматомицеты (27%) и нитчатые недерматомицеты (9%).

2 Основными возбудителями онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами, являются Scopulariopsis spp. (45%), Aspergillus spp. (22%), Fusarium spp. (15%), Acremonium spp. (7%), редкими – Chaetomium spp. (5%), Aphonoascus spp. (3%), Trichoderma spp. (1,5%), Alternaria spp. (1,5%). Среди дрожжей основными возбудителями являются Candida spp. (97%), редкими – Trichosporon spp. (1,5%) и Geotrichum spp. (1,5%).

3 При обусловленном нитчатыми недерматомицетами онихомикозе стоп наиболее частыми факторами риска являются нарушение периферического кровообращения (35%) и травма ногтя (27%) (p<0,05); при обусловленном дрожжами онихомикозе стоп – нарушение периферического кровообращения (42%) и сахарный диабет 2 типа (25%) (p<0,01). При вызванном дрожжами онихомикозе кистей статистически значимым фактором риска была травма ногтя (90%) (p=0,02).

4 Основным клиническим вариантом онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами, является дистально-латеральный тип поражения (84% и 78%, соответственно).

высокими показателями МПК тербинафина (за исключением Aspergillus spp.) и итраконазола (за исключением Scopulariopsis spp.), дрожжи – высокой чувствительностью к флуконазолу in vitro.

6 Эффективность комплексной терапии онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами, достоверно повышается при длительном (до 1,5 лет) применении 5 % аморолфина и регулярной аппаратной обработке ногтей (с 46% через 24 недели наблюдения до 85% через 72 недели при применении итраконазола и с 55% до 83% при применении флуконазола, p<0,05). Эффективность комплексной терапии флуконазолом онихомикоза кистей, обусловленного дрожжами, повышается при длительном (до 1,5 лет) применении

5% аморолфина и регулярной аппаратной обработке ногтей (с 57% через 24 недели наблюдения по сравнению с 86% через 72 недели, p<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Лечение пациента с измененными ногтевыми пластинками необходимо начинать только после лабораторного подтверждения диагноза онихомикоза (включая микроскопическое и культуральное исследование).

2 Для успешного лечения онихомикоза, вызванного условно-патогенными микромицетами (нитчатыми недерматомицетами и дрожжами), необходимо подтверждать их этиологическую значимость, используя современные критерии диагностики (микроскопия, повторные посевы с выделением одного и того же вида гриба, отсутствие роста дерматомицетов).

3 При онихомикозе стоп, обусловленном Scopulariopsis spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., рекомендуется длительное комплексное лечение, включая итраконазол 400 мг в сутки (3 курса пульс терапии), в сочетании с лаком (5% аморолфин) 1 раз в неделю и аппаратной обработкой ногтевых пластинок до отрастания здорового ногтя.

При онихомикозе стоп, обусловленном дрожжами, рекомендуется длительное комплексное лечение, включая флуконазол 150 мг в неделю в течение

6 месяцев в сочетании с лаком (5% аморолфин) 1 раз неделю и аппаратной обработкой ногтевых пластин до отрастания здорового ногтя.

ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

1 Необходимо дальнейшее проведение контролируемых клинических исследований для разработки оптимальных методов лечения вариантов онихомикоза, обусловленного различными видами недерматомицетов.

2 Разработка молекулярно-биологических тест-систем для обнаружения и дифференциации возбудителей онихомикоза (дерматомицеты, недерматомицеты, дрожжи) в пораженной ногтевой пластинке.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

CLSI – Clinical and Laboratory Standards Institute (Институт клинических и лабораторных стандартов, США)

EUCAST – European Union Committee for Antifungal Susceptibility Testing (Комитет Европейского Союза по определению чувствительности к антимикотикам)

ITS – Internal transcribed spacer (внутренний транскрибируемый спейсер)

MALDI-TOF – Matrix Assisted Lazer Desorbtion/Ionization-Time Of Flight (матрично-ассоциированная лазерная десорбционно-ионизационная времяпролетная)

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ВАК – высшая аттестационная комиссия ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота КОН – гидроксид калия

МПК – минимальная подавляющая концентрация

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ТМФ – точный метод Фишера

УЗИ – ультразвуковое исследование ФГДС – фиброгастродуоденоскопия ФО – федеральный округ

ЭКГ – электрокардиограмма

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Аравийский, Р. А. Диагностика микозов. Пособие для врачей. / Р. А. Аравийский, Н. Н. Климко, Н. В. Васильева. – Санкт–Петербург: Издательский дом СПбМАПО, 2004. – 185 с.

2 Васильева Н.В. Онихомикозы у больных псориазом, получавших кортикостероидную и цитостатическую терапию / К.В.Свиридова, Г.А. Чилина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2009. – №2. – С. 5.

3 Васильева Н.В. Онихомикозы у больных псориазом / К.В.Свиридова, Г.А. Чилина // Проблемы медицинской микологии. – 2009. – Т.11, №2. – С. 61.

4 Васильева Н.В., Климко Н.Н., Цинзерлинг В.А. Диагностика и лечение инвазивных микозов: современные рекомендации // Вестник Санкт- Петербургской медицинской академии последипломного образования. – 2010. – Т.

2, №4. – С. 5-18.

5 Выборнова И. В. Определение чувствительности Candida spp. к флуконазолу двумя вариантами диско-диффузионного метода / И. В. Выборнова, Н. В. Васильева, Т. С. Богомолова // Проблемы медицинской микологии. – 2007. – Т.9, №2. – С. 5-7.

6 Дубенский В.В. Распространенность и структура дерматомикозов среди студентов Тверской медицинской академии / В.В Дубенский, Е.Г Некрасова // Дерматовенерология. – 2013. –№3. – С. 23-26.

7 Касымов О.И Клинико-иммунологические особенности онихомикоза у лиц пожилого и старческого возрастов / О.И. Касымов, Б.М. Салимов, А.О. Касымов // Научно-практический журнал ТИППМК. – 2012. – №2. – С. 17-22.

8 Климко Н.Н. Антимикотическая терапия. Избранные вопросы терапии инфекционных заболеваний / под ред. Ю.В. Лобзина. – СПб. – 2005. – 106 с.

9 Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей – М.: Премьер МТ. – 2007. – 336 с.

профилактика): дис... канд. мед. наук: 14.00.11 / Кожичкина Наталья

Владимировна. – Москва, 2005. – 98 с.

11 Корнишева В.Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки, патогенез клиника, лечение: автореф. дисс… док. мед. наук: 03.00.24 / Корнишева Вера Гавриловна – Санкт-Петербург, 1998. – 34 с.

12 Корнишева В.Г. Клинические особенности микоза и онихомикоза стоп при сахарном диабете 2 типа / В.Г. Корнишева, С.Г. Белова, Г.А. Соколова // Успехи медицинской микологии. – 2001. – Т. 2. – С.71.

13 Корнишева В.Г. Алгоритм лечения микоза стоп у больных сахарным диабетом второго типа - тербинафин, флуконазол / В.Г. Корнишева, С.Г. Белова // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2009. – №1. – С. 27-31.

14 Котрехова Л.П. Сахарный диабет и онихомикоз стоп — этиология,

клиника, лечение / Л.П. Котрехова // Вестник дерматологии и венерологии. –

2008. – №6. – С. 89-93.

15 Кубанов A.A. Результаты многоцентрового скринингового исследования этиологической структуры возбудителей онихомикоза в Российской Федерации

/A. A. Кубанов, Н. В. Фриго // Вестник дерматологии и венерологии. – 2007. – №

4. – С. 6-11.

16 Кубасова Н.Л. Кератинолитическая активность некоторых микромицетов, выделенных из ногтевых пластин пациентов с онихомикозом / М.А. Пупкова, Н.В. Васильева // Проблемы медицинской микологии. – 2010. – Т.12, № 3. – C. 29-38.

17 Кубасова Н.Л. Особенности этиологии и лечения онихомикоза кистей, обусловленного недерматомицетами / Н.Л. Кубасова // Проблемы медицинской микологии. – 2010. – Т.12, №2. – C. 103.

18 Кубасова Н.Л. Особенности диагностики и лечения онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами / Н.Л. Кубасова, Н.В. Васильева, О.А. Клиценко // Проблемы медицинской микологии. – 2010. – Т.12, №3. – C.25-28.

дерматовенерологической помощи в условиях реформирования здравоохранения / Н.В. Кунгуров, Н.В. Зильберберг. - Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2007. – 276

_с.

20 Курбанов Б. М. Микогенная сенсибилизация у больных псориазом: автореф. дисс... канд. мед. наук: 03.00.24 / Курбанов, Бахтиер Муйдинжонович – Санкт-Петербург,1999. – 23 с.

21 Ломоносов К.М. Онихомикоз: этиология, диагностика, клиническая картина и лечение./ К.М. Ломоносов, А.А. Цыкин // Дерматология. Consilium Medicum. – 2008. – №2. – С. 32-35.

22 Микологическое исследование объектов окружающей среды и определение противогрибкововой активности различных веществ: методические рекомендации №2. – СПб. – 2008. – 16 с.

23 Многоцентровое исследование точности нового метода ПЦР-диагностики онихомикозов / А.Ю. Сергеев, С.Н. Щербо, П.Г. Богуш и др. // Успехи медицинской микологии. – 2006. – Т. VIII. – С. 105-106.

24 Новый взгляд на этиологию онихомикозов / А.Ю. Сергеев, Е.В. Кудрявцева, Н.Е. Жарикова и др. // Успехи медицинской микологии. – 2006 – Т. VIII – С. 38-39

25 Новые подходы к терапии онихомикоза у пожилых / Е.В. Орлов, И.Г. Шакурова, О.Е. Николашина и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. – 2002. –

№ 1. – С. 57-58.

26 Оценка безопасности терапии онихомикоза флуконазолом / И.А. Воробьева, А.М. Олферьев, С.В. Лобикова и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. – 2003. – № 1. – С. 38-42.

27 Перечень основных методов и критериев диагностики микозов / Н.Н. Климко, Н.В. Васильева, Н.П. Елинов и др. // Российский журнал кожных и венерических больных. – 2006. – №2. – С. 24-27.

28 Проект «Ахиллес»: эпидемиология, этиология микоза стоп и онихомикоза в конце 20 века / А.Ю. Сергеев, О.Н. Бунина, Е.В. Мокина и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2002. – № 2. – С. 47-50.

29 Пупкова М.А. Этиологическая роль недерматомицетов в патогенезе онихомикоза / М.А. Пупкова, Н.Л. Кубасова // Проблемы медицинской микологии. – 2008. – Т.10,№2. – C. 72-73.

30 Разнатовский К.И. Современные данные об этиопатогенезе и комплексной терапии дерматомикозов / К.И. Разнатовский, Л.П. Котрехова, А.К. Ляшко // Consilium medicum. (экстравыпуск). – 2005. – С. 10-13.

31 Разнатовский К.И. Дерматомикозы. Руководство для врачей / К.И. Разнатовский, А.Н. Родионов, Л.П. Котрехова. – Санкт–Петербург: Издательский дом СПб МАПО, 2003. – 158 с.

32 Рациональная антимикотическая терапия микозов стоп у пациентов с метаболическим синдромом / С. Г. Лыкова, О. Б. Немчанинова, О. С. Петренко и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2005. – № 6. – С. 58-

60.

33 Рецидивы, реинфекция и эффективность лечения онихомикозов в 2013г. / А.Ю. Сергеев, Е.В. Мокина, Н.В. Савченко и др. // Международный научно- практический рецензируемый журнал. Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2013. – №3. – С. 90-99.

34 Родионов А.Н. Руброфития - наиболее распространенный микоз России (клиника, диагностика, патогенез, лечение) / А.Н. Родионов // Проблемы медицинской микологии. – 2000. – Т. 2, № 2. – С. 48.

35 Рукавишникова В.М. Микозы стоп / В.М. Рукавишникова.– М.: МСД. –

1999. – 317 с.

36 Рыбин А.В Особенности течения онихомикоза, вызванного грибами рода Aspergillus у больных псориазом: дис... канд. мед. наук: 14.01.10 / Рыбин, Андрей Владимирович. – Санкт-Петербург, 2011. – 137 с.

37 Салимов Б.М. Эпидемиология, некоторые вопросы патогенеза и совершенствование терапии онихомикоза: дис... канд. мед. наук: 14.00.11 / Салимов Бахром Махкамбоевич. – Душанбе, 2009. – 119 с.

38 Свиридова К. В. Особенности диагностики и лечения онихомикоза при псориазе: дисс... канд. мед. наук : 03.00.24 / Свиридова Карина Викторовна – Санкт-Петербург, 2009. – 134 с.

39 Сергеев А.Ю. Грибковые заболевания ногтей / А.Ю. Сергеев.– М.: Медицина для всех. – 2001. – 164 с.

40 Сергеев А.Ю. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. – М.: Триада-Х, 2000. – 105с.

41 Сергеев Ю. В. Онихомикозы; грибковые инфекции ногтей / Ю. В. Сергеев, А. Ю. Сергеев. – М.: ГЭОТАР, 1998. – 126 c.

42 Сергеев Ю.В. Проект «Горячая линия»: итоги и результаты / Ю.В.Сергеев, А.Ю. Сергеев // Успехи медицинской микологии. – 2003. – T. 2. – C. 153-154.

43 Сергеев А.Ю. Современная эпидемиология и этиология онихомикозов, концепции патогенеза и новые подходы к диагностике, лечению и профилактики: автореф. дисс...док. мед. наук: 14.00.11 / Сергеев Алексей Юрьевич – М., 2002. –

45 с.

44 Чеботарев В.В. Современные исследования, расширяющие возможность лечения онихомикоза тербинафином (ламизилом) / В.В. Чеботарев, Н.В. Чеботарева. – Ставрополь, 2009. – 66 с.

45 Цыкин А.А Онихомикозы: ДНК диагностика, совершенствование комбинированной терапии: автореф. дисс... канд. мед. наук: 14 00 11 / Цыкин, Алексей Александрович – М., 2008. – 24 с.

46 Файзуллина Е.В. Онихомикозы: эпидемиология, факторы риска, пути оптимизации медицинской помощи / Е.В. Файзуллина – Казань: Медицина, 2010.

– 204 с.

47 Файзулина Е.В. Современные тенденции эпидемиологии онихомикоза / Е.В. Файзулина // Проблемы медицинской микологии. – 2014. – Т.16,№ 1. – С.18-

22.

48 Этиология онихомикоза стоп в г. Санкт-Петербурге и г. Москве. Результаты проспективного открытого многоцентрового исследования / Н.В. Васильева, К.И. Разнатовский, Н.Л. Кубасова и др. // Проблемы медицинской микологии. – 2009. – Т.11, №2. – C. 14-18.

49 A double-blind, randomized study to compare the efficacy and safety of terbinafine (Lamisil) with fluconazole (Diflucan) in the treatment of onychomycosis / V. Havu, H. Heikkila, K. Kuokkanen et al. // Br J Dermatol – 2000. – Vol.142 – P.97-

102.

50 A pilot evaluation of pulse itraconazole vs. terbinafine for treatment of Candida toenail onychomycosis / E. M. Warshaw, D. Nelson, S. M. Carver et al.// International Journal of Dermatology. – 2005. – Vol.44. – P. 785-788.

51 A randomized trial of amorolfine 5% solution nail lacquer combined with oral terbinafine compared with terbinafine alone in the treatment od dermatophytic toenail onychomycosis affecting the matrix region / R. Baran, M. Feuilhade, P. Combernale et al. // Br J Dermatol. – 2000. – Vol.142(6). – P. 1177-1183.

52 Agar sublimation test for the in vitro determination of the antifungal activity of morpholine derivatives / A. Polak, A. Jäckel, A. Noack et al. // Mycoses. – 2004. – Vol.47. – P. 184-192.

53 Alvarez MI Onychomycosis in Cali, Colombia / MI Alvarez, LA Gonzaґlez, LA Castro // Mycopathologya. – 2004. – Vol. 158. – Р. 181-186.

54 An open randomized comparative study of oral itraconazole pulse and terbinafine pulse in the treatment of onychomycosis / M Minati, P Panda, T Satyabrata, et al. // Indian J Dermatol Venereol Leprol. – 2005. – Vol. 71. – P. 262-266.

55 Arenas R. Open randomized comparison of itraconazole versus terbinafine in onychomycosis / R. Arenas, J. Dominguez-Cherit, L. Fernandez // Int J Dermatol. –

1995. – Vol. 34. – P.138-143.

56 Aspergillus terreus complex an emergent opportunistic agent of Onychomycosis / M.S. Fernandez, F.D. Rojas, M.E. Cattana et al. //Mycoses. – 2013. – Vol. 56, – Р. 477-481.

57 Autosomal dominant pattern of distal subungual onychomycosis caused by Trichophyton rubrum / N. Zais, A. Tosti, G. Rebell et al. // Acad Dermatol. – 1996. – Vol. 34. – P. 301-304.

58 Avner S. Combination of oral terbinafine and topical ciclopirox compared to oral terbinafine for the treatment of onychomycosis / S. Avner, N. Nir, T. Henri // J Dermatol Treat. – 2005. – Vol.16. – P. 327-330.

59 Balfour JA Terbinafine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial mycoses / JA. Balfour, D. Faulds // Drugs. – 1999. – Vol. 43. – P. 259-284.

60 Baran R. Combination of fluconazole and urea in a nail lacquer for treating

Onychomycosis / R. Baran, F. Coquard // J Dermatol Treat. – 2005. – Vol. 16. – P. 52-

55.

61 Baran R. Onychomycosis / R. Baran, J. Faergemann, R. Hay // J Am. Acad. Dermatol. – 2007. – Vol. 57(5). – P. 879-882.

62 Baran R. Review of antifungal therapy and the severity index for assessing onychomycosis: Part I. / R. Baran, R.J. Hay, J.I. Garduno // J Dermatol Treat. – 2008. – Vol.19. – P. 72-81.

63 Baran R. Rewiew of antifungal therapy part II Treatment rationale including specific patient populations / R. Baran, R.J. Hay, J.I. Garduno // J Dermatol Treat. –

2008. – Vol. 19. – P. 168-175.

64 Baran R. Topical and oral combination therapy for toenail onychomycosis / R. Baran, I.R. Bristow // J Am Podiatr. Med Assoc. – 2006. – Vol. 96. – Р.116-119.

65 Baran R. Topical antifungal drugs for the treatment of onychomycosis: an overview of current strategies for monotherapy and combination therapy / R. Baran, A. Kaoukhov // J Eur Acad Dermatol Venerol. – 2005. – Vol.19. – P. 21-29

66 Baran R Uncommon clinical patterns of Fusarium nail infection: report of three cases / R. Baran, A. Tosti, BM.Piraccini // Br J Dermattol. – 1997. – Vol. 136. – P. 424-

427.

67 Onychomycosis: therapy directed by morphology and mycology / K. Barber, J. Barber // Skin Therapy Letter. – 2009. – Vol. 14, №1. – P. 1-3.

68 Bonifaz A. Onychomycosis by molds. Report of 78 cases. / A. Bonifaz, Р. Cruz-Aguilar, R.M. Ponce // Eur. J. Dermatol. – 2007. – Vol. 17 (1). – P. 70-72.

69 Brash J. Persisting onychomycosis caused by Fusarium solani in an immunocompetent patient / J. Brash, G. Koppl // Mycoses. – 2009. – Vol. 52. – P. 285-

286.

70 Brillowska-Dabrowska A. Five-hour diagnosis of dermatophyte nail infections with specific detection of Trichophyton rubrum / A. Brillowska-Dabrowska, D.M. Saunte, M.C. Arendrup // J. Clin. Microbiol. – 2007. – Vol.45(4). – P. 1200-1204.

71 Chadeganipour M. Study of onychomycosis in Isfahan, Iran /M. Chadeganipour, S. Nilipour, G. Ahmadi // Mycoses. – 2010. – Vol.53. – Р. 153-157.

72 Clinical evaluation of a novel commercial multiplex-based PCR diagnostic test for differential diagnosis of dermatomycoses / L. Mehlig, C. Garve, A. Ritschel et al. // Mycoses. – 2014. – Vol.57. – P. 27-34

73 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference method for antifungal disk diffusion susceptibility testing of yeasts; approved guideline // CLSI document M44-A. – 2004. – CLSI, Wayne, PA, USA

74 Combination therapy of once-weekly fluconazole (100, 150, or 300 mg) with topical application of ketoconazole cream in the treatment of onychomycosis / X. Chen, M. Hiruma, Y. Shiraki et al. // Jpn J Infect Dis. – 2004. – Vol.57(6). – P. 260-263.

75 Comparison of direct smear, culture and histology for the diagnosis of onychomycosis / M Karimzadegan-Nia., A. Mir-Amin-Mohammadi, N. Bouzari et al. // Australasian Journal of Dermatology. – 2007. – Vol. 48. – Р. 18-21.

76 Comparison of a new commercial test, Dermatophyte-PCR kit, with conventional methods for rapid detection and identification of Trichophyton rubrum in

nail specimens / N. Kondori, A.-L. Abrahamsson, N. Ataollahy et al. // Medical

Mycology. – 2010. – Vol.48. – P. 1005-1008.

77 Cribier B.J. Terbinafine in the treatment of onychomycosis: a review of its efficacy in high-risk populations in patients with nondermatophyte infections / B.J. Cribier, R. Bakshi // Br J Dermatol. – 2004. – Vol. 150. – P. 414-420.

78 Darkes M.J.M. Terbinafine: a review of its use in onychomycosis in adults / M. J. M. Darkes, L. J Scott, K. L Goa // Am J Clin Dermatol. – 2003. – Vol. 4(1). – P.39-

65.

79 Debruyne D. Pharmakokinetics of antifungal agents in onychomycosis / D. Debruyne, A. Coquerel // Clin. Pharmakokinetic. – 2001. – Vol. 40(6). – P. 441-472.

80 Dermatophytoses in. Split and Dalmatia, Croatia, 1996-2002 / A. Babic-Erceg, Z. Barisic, M. Erceg et al.Mycoses. – 2004. – Vol. 47(7). – P.297-299.

81 Doncker P. D. Itraconazole pulse therapy for the treatment of Candida

onychomycosis / P. D. Doncker, E. Haneke // JEADV. – 2001. – Vol. 15. – P. 112-115.

82 Efficacy and safety of terbinafine for nondermatophyte and mixed nondermatophyte and dermatophyte toenail onychomycosis / M.G. Lebwohl, C.R. Daniel, J. Leyden et al. // Int J Dermatol. – 2001. – Vol. 40. – Р. 358-360.

83 Elewski B. The safety and efficacy of terbinafine in patients with diabetes and patients who are HIV positive / B. Elewski, S. Smith // Cutis. – 2001. – Vol. 68. – Р.

23-29.

84 English M.P. Nails and Fungi / M.P. English // Br. J. Dermatol. – 1976. – Vol.

94. – Р. 697-701.

85 Epidemiology: surveillance of fungal infections / D. Ellis, D. Marriott, R.A. Hajjeh et al. // Med Mycol. – 2000. – Vol. 38. – P. 173-182.

86 Elewski B.E.,Tavakko A. Safety and tolerability of oral antifungal agents in the treatment of fungal nail disease. //Therapeutics and clinical risk managment. – 2005. – Vol. 1, №1. – Р. 299-306.

87 Evans E.G.V. For the LION Study Group Double blind randomized study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail of

onychomycosis / E.G.V. Evans, B. Sigurgeirsson // Br. Med. J. – 1999. – Vol. 318, № 7.

– P. 1031-1035.

88 Finch J.J. Toenail onychomycosis: current and future treatment options / J.J. Finch, E.M. Warshaw //Dermatologic therapy. – 2007. – Vol. 20, – Р. 31-46.

89 First Spanish case of onychomycosis caused by Chaetomium globosum / C

Aspiroz, J Gené, A. Rezusta et al. // Medical Mycology. – 2007. – Vol. 45. – P. 279-

282.

90 Fusarium diagnosis and definition of cure Onychomycosis. / R.K. Scher, A.T. Tavakanov, B. Sigurgeirsson et al. // J. Am. Acad. Dermatol. – 2007. – Vol.

56(6). – P. 939-944.

91 Fusarium species detected in onychomycosis in Colombia / N. C. López, C.

Casas, L. Sopo et al.// Mycoses. – 2009. – Vol. 52(4). – Р. 350-356.

92 Fusarium spp. as agents of onychomycosis in immunocompetent hosts / E. Guilhermetti, G. Takahachi, C.S. Shinobu et al. // International Journal of Dermatology.

–2007. – Vol. 46. – P. 822-826.

93 Ghannoum M. A second look at efficacy criteria for onychomycosis: clinical and mycological cure / M. Ghannoum, N. Isham, V. Catalan // British Journal of Dermatology. – 2014. – Vol. 170. – P. 182-187.

94 Global Antifungal Surveillance Group Results from the ARTEMIS DISK global antifungal surveillance study, 1997 to 2007: a 10.5 year analysis of susceptibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standardized disk diffusion / M. A. Pfaller, D. J. Diekema, D. L. Gibbs, et al. // Journal of Clinical Microbiology. – 2010. – Vol. 48, Suppl. 4. – P. 1366-1377.

95 Graser Y. Diagnostic PCR of dermatophytes – an overview / Y. Graser, V. Czaika, T. Ohst // JDDG . – 2012. – Vol. 10. – P. 721-725.

96 Guanni C. Non-dermatophytic onychomycosis. An underestimated entiry. A

study of 51 cases / C. Guanni, A. Cerri, C. Crosti // Mycoses. – 2000. – Vol. 43. – P. 29-

33.

97 Gupta A.K. Comparision of efficacy criteria across onychomycosis trials: need for standardization / A.K. Gupta, J. Ryder, R.C. Summerbell // Int.J.Dermatol. – 2003. – Vol. 42(4). – P. 312-315.

98 Gupta A.K. Combinatoin Therapy Study Group Ciclopirox topical solution 8% combined with oral terbinafine to treat onychomycosis. A randomized evaluator-blinded study / A.K. Gupta //J Drug dermatol. – 2005. – Vol. 4. – P. 481-485.

99 Gupta A.K, Drummond-Main C, Paquet M. Evidence-based optimal fluconazole dosing regimen for onychomycosis treatment./ A.K Gupta, C Drummond-Main, M. Paquet //J Dermatolog Treat. – 2013. – Vol. 4(3). – P. 75-80.

100 Gupta AK Efficacy of itraconazole, terbinafine, fluconazole griseofulvin abd ketoconazole in the treatment of Scopulariopsis brevicaulis causing onychomycosis of the toes / A.K. Gupta, T. Gregurek-Novak // Dermatology. – 2001. – Vol. 202. – P. 235-

238.

101 Inoculum counting (Walshe / English criteria) in the clinical diagnosis of onychomycosis caused by nondermatophytic filamentous fungi/ A.K Gupta, E.A Cooper, Mc Donald et al. /J.Clin Microbiol – 2000. – Vol. 39. – P. 2115-2121.

102 Gupta A.K. In vitro activites of posaconazole, ravuconazole, terbinafine, itraconazole and fluconazole against dermatophyte, yeast and non-dermatophyte species

/ A.K. Gupta, Y. Kohli, R. Batra // Medical Mycology. – 2005. – Vol. 43. – P. 179-185.

103 Gupta A.K. Medical devices for the treatment of onychomycosis / A.K. Gupta, F.C. Simpson // Dermatologic therapy. – 2012. – Vol. 25. – P. 574-581.

104 Gupta A.K. Single-blind, Randomized,prospective study on terbinafine and itraconazole for treatment of dermatophyte toenail onychomycosis in the elderly / A.K. Gupta, N. Konnikov, C.W. Lynde // J Am Acad Dermatol. – 2001. – Vol. 44. – P. 479-

484.

105 Gupta A.K. Therapies for onychomycosis: a review / A.K. Gupta, L.Q. Tu // Dermatologic Clinics. – 2006. – Vol. 24. – P. 375-379.

106 Haneke E. Efficacy of itraconazole pulse treatment in onychomycosis / E. Haneke, J. Ring, D. Abeck // HGZ Hautkr. – 1997. – Vol. 72. – Р. 737- 40.

107 Haneke E. The scope of onychomycosis: epidemiology and clinical features / E. Haneke, D. Roseeuw // International Journal of Dermatology. – 1999. – Vol. 38. – Р. 7-

12.

108 Harman S. Testing of antifungal combinations against yeasts and dermatophytes / S. Harman, HR. Ashbee, EGV. Evans // The Journal of Dermatological Treatment. – 2004. – Vol. 15. – P. 104-107.

109 Identification of dermatophytes by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry / S. de Respinis, M. Tonolla, S. Pranghofer et al. // Med Mycol. – 2013. – Vol. 51(5). – 514-521.

110 Identification of filamentous fungi isolates by MALDI-TOF mass spectrometry: clinical evaluation of an extended reference spectra library / P.T. Becker, A. de Bel, D.Martiny et al. // Med. Mycol. – 2014. – Vol. 52 (8). – 826-834.

111 Ilkit M. Onychomycosis in Adana, Turkey: A 5-year study. / M. Ilkit // International Journal of Dermatology – 2005. – Vol. 44 (10) – Р. 851-854.

112 Inberg A. Intermittent low dose itraconazole treatment for onychomycosis-long term follow-up / A. Inberg // Med Mycol. – 2001. – Vol. 39. – P. 471-473.

113 Infection in the elderly / T.H. Htwe, A. Mushtaq, S.B. Robinson et al. // Infectious Disease Clinics of North America – 2007. – Vol. 21. – P. 711-743.

114 Intermittent versus continuous terbinafine in the treatment of toenail onychomycosis: A randomized, double-blind comparison / B. Sigurgeirsson, B.E. Elewski, P. A. Rich et al. // Journal of Dermatological Treatment. – 2006. – Vol. 17. – Р. 38-44.

115 In vitro activities of caspofungin compared with those of fluconazole and itraconazole against 3959 clinical isolates of Candida spp. including 157 fluconazole- resistant isolates / MA. Pfaller, DJ. Diekema, SA. Messer et al. // Antimicrob Agents Chemother. – 2003. – Vol. 47. – P. 1068-1071.

116 In vitro interactions of licensed and novel antifungal drugs against Fusarium spp. / M. Ortoneda, J. Capilla, FJ. Pastor et al. // Diag Microbiol Infect Dis. – 2004. – Vol. 48. – P. 69-71.

117 In vitro susceptibility testing of amorolfine in pathogenic fungi isolated from dermatomycosis patients in China / R.Y. Li, Z. Wan, A.P. Wang et al. // Mycoses. –

2004. – Vol. 47(9). – P. 402-406.

118 In vitro of voriconazole against dermatophytes Scopulariopsis br. and other opportunistic fungi as agent of onychomycosis A.J. Carrillo –Munoz, G. Giusiano, J.Guarro et al. // International Journal of Antimicrobal Agents. – 2007. – Vol. 30. – P.

157-161.

119 Jensen JC. Clinical pharmacokinetics of terbinafine (Lamisil) / JC. Jensen // Clin Exp Dermatol. – 1989. – Vol. 14. – P. 110-113.

120 Kumar S, Kimball AB. / New antifungal therapies for the treatment of onychomycosis // Expert Opin Investig Drugs. – 2009. – Vol. 18. – Р. 727-734.

121 Lecha M. Amorolfine and itraconazole combination for severe toenail onychomycosis: results of an open randomized trial in Spain / M. Lecha // Br J Dermatol. – 2001. – Vol. 145(60). – P. 21-26.

122 L.I.O.N. Study: Efficacy and tolerability of continuous terbinafine (Lamisil) compared to intermittent itraconazole in the treatment of toenail onychomycosis. Lamisil vs. Itraconazole in onychomycosis / B. Sigurgeirsson, S. Billstein, T. Rantanen et al. // Br J Dermatol. – 1999. – Vol. 141. – P. 5-14.

123 Liu D. Molecular detection of human fungal pathogens / D. Liu (eds). – CRC Press Taylor & Francis Group, 2011. – 958 p.

124 Long-terme ffectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole inonychomycosis: a 5-year blinded prospective follow-up study / B. Sigurgeirsson, J.H. Olafsson, J.T. Steinsson et al. // Arch Dermatol. – 2002. – Vol. 138. – P. 353-357.

125 Methods for Diagnosing Onychomycosis. A Comparative Study and Review of the Literature / Lawry A. M; Haneke E., Strobeck K. et al. // Arch Dermatol. – 2000. – Vol. 136. – Р. 1112.

126 Management of Chronic Paronychia / V.Relhan, K. Goel, S. Bansal et al // Indian Journal of Dermatology. – 2014. – Vol. 59(1). – P. 15-20.

127 Murray S.C. Onychomycosis of toenails: orthopaedic and podiatric considerations / S.C. Murray, R.P.R. Dawber // Australasian Journal of Dermatology. –

2002. – Vol. 43. – Р. 105-112.

128 New classification of onychomycoses / R. Baran, R.J. Hay, A. Tosti et al. // Br J Dermatol. – 1998. – Vol. 139. – P. 567-571.

129 New criteria fort he laboratory diagnosis of nondermatophyte moulds in onychomycosis / A. Shemer, B. Davidovici, M.H. Grunwald et al. // British Journal of Dermatology. – 2009. – Vol. 160. – P. 37-39.

130 Non – dermatophyte onychomycosis / A.K. Gupta, J.E. Ryder, R. Baran et al. // Dermatol Clin. – 2003. – Vol. 21(2). – P. 257-268.

131 Non-dermatophytic molds as agents of onychomycosis in Izmir, Turkey – a prospective study / S. Hilmioglu-Polat, D.Y. Metin, R. Inci et al. // Mycopathologia. –

2005. – Vol. 160. – P. 125-128.

132 Nucleotide sequence analysis of beta tubulin gene in a wide range of dermatophytes / A. Rezaei-Matehkolaei, H. Mirhendi, K. Makimura et al. // Med. Mycol. – 2014. – Vol. 52. – P. 674-688.

133 Occurence of Scopulariopsis and Sceudosporium in nails and keratinous skin. A

5-year retrospective multi-centr study / J. Issakainen, H. Heikkil, E. Vainio et al. // Medical Mycology. – 2007. – Vol. 45. – P. 201-220.

134 Once-weekly fluconazole (150, 300, or 450 mg) in the treatment of distal subungual onychomycosis of the toenail / R.K. Scher, D. Breneman, P. Rich et al. / J Am Acad Dermatol. – 1998. – Vol. 38. – Р. 77-86.

135 Once-weekly fluconazole (150, 300, or 450 mg) in the treatment of distal subungual onychomycosis of the fingernail / L. Drake, D. Babel, DM. Stewart et al. // J Am Acad Dermatol. – 1998. – Vol. 38(6). – P.87-94.

136 Onychomycosis / R. Baran, R. Hay, E. Haneke et al. // Informa. – 2006. – P.

150-152.

137 Onychomycosis: a critical study of techniques and criteria for confirming the etiologic significance of nondermatophytes / R. Summerbell, E. Cooper, C. Richard et al. // Med.Mycol. – 2005. – Vol. 43. – P. 39-59.

138 Onychomycosis: a prospective survey of prevalence and etiology in Madrid. / A. Palacio, M.S.Cuetara, M. Garau et al. // J Dermatol Treat. –2006. – Vol. 45. – P.

874-876.

139 Onychomycosis by molds. Report of 78 cases / A.K Gupta, H.C. Jain, C.W. Lynde et al. // J Clin. Microbiology. – 2001. – Vol.39(6). – Р. 2115 - 2121.

140 Onychomycosis caused by Fusarium solani and Fusarium oxysporum in Sao

Paulo Brasil / P. Goboy, F. Nunes, V. Silva et al. // Mycopatologia. – 2003. – Vol.

157(3). – P. 287-290.

141 Onychomycosis: Clinico-mycologic study of 130 patients from Himachal Pradesh, India / A. K. Gupta, N. L. Sharma, M. Kanga et al. // Indian J Dermatol Vernereol Leprol. – 2007. – Vol. 73(6). – Р. 389-392.

142 Onychomycosis in central India: a clinicoetiologic correlation / A. Garg, V. Venkatesh, M. Singh et al. // International Journal of Dermatology. – 2004. – Vol.

43(7). – Р. 498-502.

143 Onychomycosis: Fusarium diagnosis and definition of cure. / Scher R.K, Tavakanov A.T, Sigurgeirsson B, et al. // J. Am. Acad. Dermatol. – 2007. – Vol. 56,

№6. – P. 939-944

144 Onychomycosis caused by Fusarium proliferatum / N. Hattori, A. Shirai, Y. Sugiura et al. // British journal of Dermatology. – 2005. – Vol. 153. – P. 647-649.

145 Onychomycosis: modern diagnostic and treatment approaches / G. Tchernev, P.K. Penev, P. Nenoff et al. //Wien Med Wochenschr. – 2013. – Vol. 163. – P. 1-12.

146 Pastor F. Alternaria infections: laboratory diagnosis and relevant clinical features / F. Pastor, J. Guarro // Clin Microbiol Infect. – 2008. – Vol. 14 – P. 734-746.

147 Petranyi G. Antifungal activity of the allylamine derivative terbinafine in vitro / G. Petranyi, JG. Meingassner, H. Meith // Antimicrob Agents Chemother. – 1987. – Vol. 31. – P. 1365-1368.

148 Pollak R. Safety of oral terbinafine for toenail onychomycosis / R. Pollak, S.A. Billstein // J Am Podiatr Med Assoc. – 1997. – Vol. 87. – Р. 565-570.

149 Prevalence and epidemiology of onychomycosis in patients visiting physicians’

offices: a multicenter Canadian survey of 15,000 patients / AK. Gupta, HC Jain, C.W.

Lynde et al. / Journal of American Academy of Dermatology. – 2000. – Vol. 43. – Р.

244-248.

150 Prevalence and epidemiology of toenail onychomycosis in diabetic subject: a multicentre survey / A.K. Gupta, N. Konnikov, P. MacDonald et al. // Br J Dermatol. –

1998. – Vol. 139. – P. 665-671.

151 Ranawaka R.R. Onychomycosis caused by Fusarium spp. in SriLanka / R.R. Ranawaka, N. de Silva, R.W. Ragunathan // J Dermatol Treat. – 2008. – Vol. 19. – P.

308-312.

152 Rataporn Ungpakorn. Nondermatophyte infections of the skin and nails: Implications for therapy. // Abstracts of The 17^th Congress of the International Society for Human and Animal Mycology. – 2009. – Р. 224

153 Romano C. Retrospective study of onychomycosis in Italy: 1985–2000 / C. Romano, C. Gianni, E. M. Difonzo //Mycoses. – 2005. – Vol. 48(1). – Р. 42-44.

154 Ryder NS. In vitro activities of terbinafine against cutaneous isolates of Candida albicans and other pathogenic yeasts / NS. Ryder, S. Wagner, I. Leitner // Antimicrob Agents Chemother. – 1998. – Vol. 42. – P. 1057-1061.

155 Sаlleslag D. A case of fusariosis in an immunocompromised patient successfully treated with liposomal amphotericin B / D. Sаlleslag // Acta biomed. –

2006. – Vol. 77(2). – P.32-35.

156 Sergeev AY. Pulsed combination therapy: the new option for onychomycosis / AY. Sergeev, YV. Sergeev // Mycoses. – 2001. – Vol. 44, Suppl. 1. – P. 68-69.

157 Shemer A. Update: medical treatment of onychomycosis // Dermatologic

Therapy. – 2012. – Vol. 25. – P. 582-593.

158 Sigurgeirsson B. Risk factors associated with onychomycosis / B. Sigurgeirsson, O. Steingrimsson // Journal European Acad Dermatol Venereol. – 2004.

– Vol. 18. – P. 48-51.

159 Summerbell R.C. Onychomycosis tinea pedis and tinea manuum caused by non-dermatophytic filamentous fungi / R.C. Summerbell, J. Kane, S. Krajden // Mycoses. – 1989. – Vol. 32. – P. 609-619.

160 Systematic review of nondermatophyte mold onychomycosis: diagnosis, clinical types, epidemiology, and treatment / A.K. Gupta, C. Drummond-Main, E.A. Cooper et al. // J Am Acad Dermatol. – 2012. – Vol. 66. – P. 494-502.

161 Svejgaard E. L. Onychomycosis in Denmark: prevalence of fungal nail infection in general practice / E. L. Svejgaard, J. Nilsson // Mycoses. – 2004. – Vol.

47(3). – Р. 131-135.

162 The effect of food on the pharmacokinetics of multiple-dose terbinafine in young and elderly healthy subjects / J. Nedelman, J.A. Cramer, B. Robbins et al. // Biopharm Drug Dispos. – 1997. – Vol. 18. – Р. 127-138.

163 The epidemiology of onychomycosis possible role of smoking and peripheral arterial disease / A.K. Gupta, M.A. Gupta, R.C. Summerbell et al. // J Eur Acad Dermatol Venereol. – 2000. – Vol. 14. – P. 466-469.

164 The epidemiology of onychomycoses in Crete, Greece, between 1992 and 2001.

/ D.J. Ioannidou, S Maraki, S.K. Krasagakis et al. // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. – 2006. – Vol. 20. – Р. 170-174.

165 The frequency of Candida parapsilosis in onychomycosis. An epidemiological survey in Israel / R. Segal, A. Kimchi, A. Kritzman et al. // Mycoses. – 2000. – Vol.

43(9). – Р. 349-353.

166 The safety of terbinafine in patients over the age of 60 years: a multicenter trial in onychomychosis of the feet / E.B. Smith, L.F. Stein, D.P. Fivenson et al. // Int J Dermatol. – 2000. – Vol. 39. – Р. 859-864.

167 The use of terbinafine in the treatment of onychomycosis in adults and special populations: a review of the evidence / A.K. Gupta, J.E. Ryder, L.E. Lynch et al. // J Drugs Dermatol. – 2005. – Vol. 4(3). – P. 302-308.

168 Toenail onychomycosis in Estonia / H. Järv, P. Naaber, S. Kaur et al.

//Mycoses. – 2004. – Vol .47(1). – Р. 57-61.

169 Toenail onychomycosis: an important global disease burden / J. Thomas, G. A. Jacobson, C. K.Narkowicz et al. // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. –

2010. – Vol. 35. – P. 497-519.

170 Tosti A. Patients at risk of onychomycosis –risk factor identification and active prevention / A. Tosti, R. Hay, R. Arenas-Guzman // Journal European Academy of Dermatology and Venerology. – 2005. – Vol. 19(1). – P. 13-16.

171 Tosti A. Onychomycosis caused by non-dermatophyte molds clinical features and response to treatment of 59 cases / A. Tosti, BM. Piraccini, S. Lorenzi // J. Am. Acad. Dermatol. – 2000. – Vol. 42(2) – P. 217-224.

172 Treatment options - development of consensus guidelines / M. Lecha, I. Effendy, F. de Chauvin et al. // JEADV. – 2005. – Vol. 19(1). – Р. 25-33.

173 Treatment of refractory fingernail onychomycosis caused by nondermatophyte mold with methylaminolevulinate photodynamic therapy / Y. Gilaberty, C. Aspiroz, M.P. Martes et al. // J Am Acad Dermatol. – 2011. – Vol. 65(3). – P. 669-671.

174 Vasilyeva N.V. Characteristics of diagnostics and treatment of onychomycosis in patients with psoriasis / N.V. Vasilyeva, K.V.Sviridova // The book of Abstracts of the 21^th Word Congress of Dermatology. – Buenos Aires. – 2007. – P. 2271.

175 Voriconazol in the management of nosocomial invasive fungal infections / Peman J, M Salavert, E Canton et al // Ther Clin Risk Manag. – 2006. – Vol. 2. – P. 1-

30.

176 Veraldi S. Onychomycosis caused by Aspergillus versicolor / S. Veraldi, A. Chiaratti, H. Harak // Mycoses. – 2010. – Vol. 53(4). – Р. 363-365.

177 Walshe M.M. Fungi in nails / M.M Walshe., M.P English // British Journal of

Dermatolоgy. – 1966. – Vol. 78. – P. 198-207.

178 Welsh O. Onychomycosis / O. Welsh, L. Vera-Cabrera, E. Welsh //Clinics in dermatology. – 2010. – Vol. 28. – Р.151-159.

179 Yeasts as Important Agents of Onychomycosis: In Vitro Activity of Propolis Against Yeasts Isolated from Patients with Nail Infection./A. R.Khosravi, H. Shokri, D. Nikaein, P. Mansouri et al. //Jour of alternative and complementary medicine. – 2013. – Vol. 19(1). – Р. 57-62.

180 Walberg M. 18S rDNA Polymerase Chain Reaction and Sequencing in

Onychomycosis Diagnostics // Acta Derm Venereol. – 2006. – Vol. 86. – P. 223–226.