Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА, ОБУСЛОВЛЕННОГО НЕДЕРМАТОМИЦЕТАМИ
03.02.12 – микология
14.01.10 – кожные и венерические болезни
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научные руководители: доктор биологических наук, профессор Васильева Наталья Всеволодовна доктор медицинских наук, профессор Разнатовский Константин Игоревич
Санкт-Петербург – 2015
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………..………………………... 4
Глава 1 Актуальные вопросы этиологии, диагностики и лечения
онихомикоза, обусловленного недерматомицетами (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). 9
1.1 Этиология онихомикоза стоп …………………………………………….. 9
1.2 Этиология онихомикоза кистей ………………………………………….. 15
1.3 Лабораторная диагностика онихомикоза ………………………………... 20
1.4 Типы поражения ногтевых пластин при онихомикозе ………………..... 24
1.5 Факторы риска развития онихомикоза…………………………………… 31
1.6 Чувствительность микромицетов – возбудителей онихомикоза in vitro 33
1.7 Лечение онихомикоза ………………………………………………….….. 35
Глава 2 материалы и методы исследования …………………... 44
2.1 Общая характеристика исследования ………………………….…….…... 44
2.2 Характеристика обследованных больных ……………………..………… 46
2.3 Клинико-лабораторные и инструментальные исследования ………...… 47
2.4 Микологическое исследование …………………………...……....…...…. 48
2.5 Методология оценки чувствительности возбудителей онихомикоза к антимикотическим препаратам ……………..……..…………………...… 49
2.6 Лечение больных онихомикозом ……………….………………………... 50
2.7 Методы статистического анализа полученных данных ……………….... 52
Глава 3 результаты исследования ………………………….……… 54
3.1 Демографическая характеристика обследованных больных с
онихомикозом стоп ……………..……..………………………..………… 54
3.2 Результаты лабораторных исследований крови больных
онихомикозом, получавших лечение …………………………………..... 55
3.3 Сопутствующие заболевания у больных онихомикозом, получавших
лечение ………………………….……………………………….………… 56
3.5 Этиология онихомикоза стоп ………………………….…………………. 58
3.6 Этиология онихомикоза кистей у больных, получавших лечение …….. 64
3.7 Клинические особенности типов изменения ногтевых пластинок при онихомикозе стоп ……….…………………..………….…………………. 64
3.8 Изучение in vitro чувствительности недерматомицетов к
антимикотическим препаратам ………………………….……………….. 67
3.9 Клинические варианты типов поражения ногтевых пластинок стоп ...... 69
3.10 Клиническая характеристика поражения ногтей кистей у больных онихомикозом ………………………….…………………..……………… 71
3.11 Факторы риска развития онихомикоза стоп ………………………….…. 72
3.12 Факторы риска развития онихомикоза кистей ………………………….. 73
3.13 Оценка эффективности комплексного лечения онихомикоза стоп и кистей……………………………………………………………………….. 74
3.14 Клинические случаи онихомикоза стоп, обусловленного
недерматомицетами ………………………….…………………..………... 81
3.14.1 Клинический случай онихомикоза стоп, обусловленный Fusarium sp.. 81
3.14.2 Клинический случай онихомикоза стоп, обусловленный Candida
dubliniensis ……………………….…………………..…………………… 84
3.15 Алгоритм лечения онихомикоза, обусловленного
недерматомицетами……………………………………………………....... |
86 |
ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ………………………….…………………..……….. |
87 |
ВЫВОДЫ ………………………….…………………..…………………………. |
99 |
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ………………………….……………... |
101 |
ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ……………………….………... |
102 |
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ …..…..…..…..…..…..…..…..…..….. |
103 |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………….…………………..………... |
104 |
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования. Онихомикозом болеют 2-13% населения планеты, в популяции старше 60 лет – более 20%, старше 70 лет – 50%, среди больных сахарным диабетом – 30% [93, 169].
Возбудителями онихомикоза могут быть дерматомицеты, нитчатые недерматомицеты и дрожжи. Наиболее распространенными возбудителями являются дерматомицеты (Trichophyton spp.), однако, соотношение дерматомицеты/нитчатые недерматомицеты/дрожжи различается в зависимости от географического региона мира и используемых диагностических критериев [77, 88, 118].
В связи с отсутствием общепринятых подходов при определении роли плесневых и дрожжеподобных грибов в качестве возбудителей онихомикоза, недостаточно достоверных данных об этиологии онихомикоза в различных странах мира, равно как и в нашей стране.
Значительные трудности возникают при диагностике и лечении онихомикоза, обусловленного недерматомицетами. Зачастую нитчатые недерматомицеты, выделенные из пораженных ногтевых пластинок рассматривают как контаминанты, попавшие из внешней среды, или вообще не выделяют эти грибы при посеве (при использовании сред с циклогексимидом). Нередко выделенную культуру плесневого гриба считают патогеном, не учитывая рекомендованные подходы к интерпретации результатов. С другой стороны, при выделении из ногтей Candida spp. преувеличивают их роль в этиологии онихомикоза. [84, 137, 160].
Вызванный недерматомицетами онихомикоз трудно поддается лечению по стандартным схемам применения противогрибковых препаратов [99, 114, 151]. До сих пор вопрос о схемах антимикотической терапии больных онихомикозом, обусловленным недерматомицетами, остается открытым. Гипер- и
гиподиагностика онихомикоза также приводит к дополнительным ошибкам в назначении противогрибковой терапии [151, 166].
Степень разработанности темы исследования. Сведения об этиологии обусловленного недерматомицетами онихомикоза, полученные с применением надежных критериев диагностики, в России практически отсутствуют, а за рубежом – малочисленны. Так, например, Gupta et al. (2012 г.) провели мета- анализ 250 публикаций, посвященных диагностике и лечению обусловленного нитчатыми недерматомицетами онихомикоза стоп, и обнаружили лишь 6 исследований, в которых применяли значимые критерии диагностики. Только в трех исследованиях были указаны критерии полной, клинической и микологической излеченности [160].
В Российской Федерации проводили отдельные исследования этиологии и эффективности лечения онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами, используя разные подходы к оценке этиологической значимости выделенных микромицетов [10, 15, 28, 29, 46].
В связи с этим актуальным является изучение этиологии, диагностических и клинических аспектов онихомикоза, обусловленного недерматомицетами.
Цель исследования. Оптимизировать лечение онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами.
Задачи исследования:
1 Изучить этиологию онихомикоза стоп и кистей, обусловленного недерматомицетами, в Российской Федерации.
2 Определить факторы риска развития онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами.
3 Изучить особенности клинических проявлений онихомикоза стоп и кистей обусловленного недерматомицетами.
4 Определить чувствительность недерматомицетов к тербинафину, итраконазолу, флуконазолу.
5 Определить эффективность лечения онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами.
недерматомицетами.
Научная новизна исследования:
Впервые выявлены географические различия в этиологии онихомикоза стоп, обусловленного недерматомицетами, в различных федеральных округах Российской Федерации.
Впервые выявлены достоверно значимые факторы риска онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами (травма) и дрожжами (сахарный диабет).
Впервые определена эффективность длительной (в течение 1,5 лет) комплексной терапии онихомикоза стоп и кистей, обусловленного нитчатыми недерматомицетами (пульс-терапия итраконазолом, 5% аморолфин, аппаратная обработка) и дрожжами (флуконазол, 5% аморолфин).
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты о соотношении микромицетов в этиологии онихомикоза (дерматомицеты / нитчатые недерматомицеты / дрожжи) в различных регионах Российской Федерации вносят вклад в изучение глобальной эпидемиологии онихомикоза. Показана важность определения этиологии онихомикоза для проведения эффективной терапии. Установлено, что длительная комплексная терапия (итраконазол, флуконазол, аморолфин) с аппаратной обработкой ногтей повышает эффективность лечения онихомикоза, обусловленного недерматомицетами. Разработан алгоритм лечения онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжевыми организмами.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр медицинской микробиологии и дерматовенерологии, в лечебную работу микологической клиники ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, а также в лечебно-диагностическую работу ФГБУЗ «Клиническая больница №122 им. Л.Г. Соколова» ФМБА России, СПб ГБУЗ «Городской кожно- венерологический диспансер».
Методология и методы исследования. Настоящее исследование – проспективное (по времени сбора данных и формированию выборки), многоцентровое, динамическое (по временным параметрам), выполнено в течение 7 лет (с октября 2007 г. по сентябрь 2014 г.). Объект исследования – пациенты с клиническими признаками онихомикоза. Использовали клинические, лабораторные (серологические, микробиологические, патоморфологические, молекулярные), инструментальные методы диагностики. Проводили статистическую обработку результатов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1 Нитчатые недерматомицеты (Scopulariopsis spp., Aspergillus spp., Fusarium spр., Acremonium spр., Chaetomium spp., Alternaria spр., Trichoderma longibrachiatum, Aphanoascus keratinophilus) и дрожжи (Candida spp., Trichosporon spр., Geotrichum candidum) являются распространенными возбудителями онихомикоза стоп в Российской Федерации (от 11% до 23% и от
8% до 21%, соответственно).
2 Наиболее распространенным клиническим вариантом (74%) обусловленного недерматомицетами онихомикоза стоп в Российской Федерации является дистально-латеральный тип поражения ногтевых пластинок.
3 Эффективность комплексного лечения онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами (итраконазол, флуконазол в сочетании с аморолфином), достоверно выше при длительной (до 1,5 лет) систематической аппаратной обработке ногтевых пластин.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов работы обусловлена достаточной презентативной выборкой обследованных больных, использованием современных адекватных методов и критериев статистической обработки. В работе использованы современные методики диагностики онихомикоза и лечения больных. Результаты научной работы были представлены на Всероссийской научно-практической конференции по медицинской микологии (XIII Кашкинские чтения, 2010 г.) и Всероссийской
научно-практической конференции по медицинской микробиологии и клинической микологии (XVII Кашкинские чтения, 2014 г.).
Личное участие автора в получении результатов. Автором самостоятельно проведено обследование 510 больных с подозрением на наличие онихомикоза и лечение 303 пациентов с онихомикозом стоп и кистей. Автор участвовал в организации и проведении многоцентрового исследования этиологии онихомикоза в регионах Российской Федерации, организовал лабораторные исследования, проанализировал отечественную и зарубежную литературу по изучаемой теме, сформировал базу данных, предложил алгоритм лечения онихомикоза, вызванного недерматомицетами, сформулировал выводы и практические рекомендации. После завершения курса комплексной антимикотической терапии осуществлял динамическое наблюдение за пациентами.
Публикации по материалам исследования. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве образования и науки Российской Федерации и 2 публикации в материалах Всероссийских конференций.
Объем и структура работы. Материалы работы изложены на 121 странице машинописного текста и включают введение, обзор данных литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 48 отечественных и 132 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 4 рисунками.
Диссертационная работа выполнена в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (директор – д.б.н., профессор Н.В. Васильева) государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.