4 курс / Дерматовенерология / УГРЕВАЯ_БОЛЕЗНЬ_И_ПОВЫШЕННАЯ_ЖИРНОСТЬ

Выбранные концентрации ДФГ были не токсичны для клеток, что дополнительно подтверждает специфичность действия этого антагониста, а не общее подавление клеточного метаболизма.

Эффект ДФГ очевиден — этот антигистаминный агент снижает синтез сквалена в себоцитах, но механизм его работы остался не выясненным. ОТ-ПЦР анализ экспрессии скваленсинтазы (основного фермента, синтезирующего сквален) не выявил отличий в активности гена, и общее количество этого фермента оставалось постоянным.

Перспективы антигистаминной стратегии лечения акне

Присутствие гистаминового рецептора Н1 в мембране себоцитов было подтверждено с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и иммунофлуоресцентного анализа, проведенных на бессмертной клеточной линии себоцитов SZ95, подтверждая возможность управления работой этих клеток с помощью гистамина и, соответственно, антигистаминовых препаратов. Использование одного из таких веществ — дифенгидрамина (ДФГ) — привело к существенному снижению количества синтезируемого сквалена — непременного компонента кожного сала. В зависимости от используемых концентраций ДФГ, концентрация сквалена снижалась в три и более раза. Клиническую значимость этих данных подтвердили наличием гистаминового рецептора Н1 и в себоцитах сальных желез кожи, что открывает перспективы нового типа клинической терапии акне с использованием антагонистов H1-рецептора.

Сама по себе антигистаминная терапия вряд ли полностью вылечит угревую болезнь, но она вполне вписывается в комплексную схему лечения. По крайней мере клинические наблюдения и результаты уже проведенных исследований говорят нам о том, что подобная стратегия может оказаться полезной.

С момента открытия гистаминовых рецепторов в 1966 году их роль тщательнейшим образом изучалась, поскольку антагонистическое действие на эти белки позволяет снижать выброс гистамина в межклеточное пространство (например, при дегрануляции тучных клеток), уменьшая повреждающий эффект воспалительной реакции.

В дерматологии местное использование антигистаминных препаратов довольно давно стало способом терапии легких воспалительных проявлений, однако случаев лечения акне при помощи этой методики неизвестно.

Основная гипотеза, заложенная в основу идеи использования ДФГ для лечения акне, — уменьшение количества кожного сала и, следовательно, сведение к минимуму закупорки пор кожи и снижение вероятности и степени воспалительной реакции, приводящей к появлению угревых высыпаний. Интересной альтернативой является совместное использование ретиноидов и антигистаминных препаратов, поскольку первые, хотя тоже снижают продукцию кожного сала, не оказывают действия на уровень сквалена.

Результаты исследования подтверждают наличие в мембранах клеток сальных желез гистаминовых рецепторов и возможность направленно снижать уровень сквалена путем подавления их активности. И хотя точный молекулярный механизм этого феномена пока невыяснен (в частности, непонятно, на какой стадии биосинтеза сквалена возникает опосредованное гистаминовым рецептором «препятствие»), использование антигистаминных препаратов в дерматологии может стать новым способом терапии акне и уменьшения воспалительных поражений, дополняя традиционные подходы.

Источники и рекомендуемая литература

Artuc M., Steckelings U.M., Grutzkau A., Smorodchenko A., Henz B.M. A long term co-culture model for the study of mast cell-keratinocyte interactions. J Invest Dermatol 2002; 119: 411–415.

Ash A.S.F., Schild H.O. Receptor mediating some actions of histamine. Br J Pharmacol Chemother 1966; 27: 427–439.

Doran T.I., Baff R., Jacobs P., Pacia E. Characterization of human sebaceous cells in vitro. J Invest Dermatol 1991; 96: 341–348.

Harper J.C., Thiboutot D.M. Pathogenesis of acne: recent research advances. Adv Dermatol 2003; 19: 1–10.

Lemanske R.F. Jr., Barr L., Guthman D.A., Kaliner M. The biologic activity of mast cell granules. V. The effects of antihistamine treatment on rat cutaneous earlyand late-phase allergic reactions. J Allergy Clin Immunol 1983; 72: 94–99.

Malaviya R., Morrison A.R., Pentland A.P. Histamine in human epidermal cells is induced by ultraviolet light injury. J Invest Dermatol 1996; 106: 785–789.

Nettis E., Colanardi M.C., Ferrannini A., Tursi A. Antihistamines as important tools for regulating inflammation. Curr Med Chem — Anti-Inflamm Anti-Allergy Agents 2005; 4: 81–89.

Pelle E., McCarthy J., Seltmann H., Huang X., Mammone T., Zouboulis C.C., Maes D. Identification of histamine receptors and reduction of squalene levels by an antihistamine in sebocytes. J Invest Dermatol 2008; 128: 1280–1285.

Strauss J.S. Sebaceous glands. In: Dermatology in General Medicine. (Fitzpatrick T.B., Eisen A.Z., Wolff K., Freedberg I.M., Austen K.F., eds.) 4th ed., New York: McGraw-Hill, 1993; vol.1, c. 63, 709–726.

Strauss J.S., Stranieri A.M., Farrell L.N., Downing D.T. The effect of marked inhibition of sebum production with 13-cis-retinoic acid on skin surface lipid composition. J Invest Dermatol 1980; 74: 66–77.

Webster G.F. The pathophysiology of acne. Cutis 2005; 76(Suppl 2): 4–7.

Xia L.Q., Zouboulis C., Detmar M., Mayer-da-Silva A., Stadler R., Orfanos C.E. Isolation of human sebaceous glands and cultivation of sebaceous gland-derived cells as an in vitro model. J Invest Dermatol 1989; 93: 315–321.

Zouboulis C.C., Seltmann H., Neitzel H., Orfanos C.E. Establishment and characterization of an immortalized human sebaceous gland cell line (SZ95). J Invest Dermatol 1999; 113: 1011–1020.

чинается с быстрого неспецифического иммунного ответа на активацию толл-подобных рецепторов кератиноцитов и клеток Лангерганса при их контакте с клеточной стенкой микроорганизма.

В дальнейшем происходит изменение конфигурации внутриклеточной части толл-подобного рецептора, что в свою очередь вызывает изменение транслокации ядерного фактора транскрипции NF-κB. В результате происходит запуск генной экспрессии многих цитокинов, в том числе провоспалительных — ИЛ-8, ИЛ-12 и др.

Ингибирующее действие солей цинка на развитие воспаления было показано как на культуре человеческих кератиноцитов, так и на биоптатах кожи, где кератиноциты и иммуноциты находятся в условиях, наиболее приближенных к реальным (рис. II-42).

б)

Рис II-42. Глюконат цинка снижает экспрессию рецепторов TLR2

у кератиноцитов, предварительно стимулированную путем добавления экстракта клеточной стенки P. acnes

Экспрессия рецепторов TLR2 в биоптатах кожи была стимулирована путем инкубации в течение 3 часов с экстрактом клеточной стенки P. acnes. Затем биоптат инкубировали в течение 3 часов в присутствии соли цинка (1 мг/мл).

Иммунногистохимическое окрашивание кератиноцитов с антителами к анти-TLR2 на контрольных биоптатах, нестимулированных экстрактом P. acnes (а), на стимулированных биоптатах без соли цинка (б) и стимулированных биоптатах после 3-часовой инкубации с солью цинка (1 мг/мл) (в). Увеличение х20.

Экспериментально была подобрана оптимальная концентрация глюконата цинка — 1 мкг/мл.

Эти данные представляют собой практическую ценность для разработчиков косметических средств и фармацевтических препаратов, предназначенных для ухода и лечения кожи с воспалительными угревыми высыпаниями.

Толл-подобные рецепторы — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врожденном иммунитете. Например, толл-подобный рецептор 4 узнает и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридом. Толл-подобный рецептор 2 связывается с пептидогликанами и липотейхоевой кислотой клеточной стенки и плазматической мембраны грамположительных бактерий (к ним, в частности, относится P. acnes).

Толл-подобные рецепторы

Патогены

(с) 2004, Cheleste M.Thorpe, M.D

Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток. У человека существует 10 толл-подобных рецепторов (от TLR1 до TLR10).

Внеактивном состоянии толл-подобные рецепторы находятся

вмембране в мономерном состоянии. При активации они димеризуются, что приводит к последующей передаче сигнала внутрь клетки. Большинство рецепторов образуют гомодимеры, в то время как, например TLR2 образует гетеродимеры с TLR1 или TLR6 в зависимости от лиганда. Активация толл-подобных рецепторов происходит при связывании лигандов, которыми для них являются определtнные структуры бактерий, вирусов и гриков. После связывания лиганда и активации рецептора он связывается в цитоплазме с TIR доменсодержащими адаптерными белками, набор которых варьирует в зависимости от типа рецептора и сигнального пути. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAK1, IRAK4, TBK1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в конечном итоге к индукции определенных генов, которые определяют воспалительный ответ клетки. В целом толл-подобные рецепторы являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов.

Источники и рекомендуемая литература

Fraker P.J., Gershwin M.E., Good R.A., Prasad A. Interrelationships between zinc and immune function. Fed Proc 1986; 45: 1474-9.

Jarrousse V., Castex-Rizz N., Khammar A., Dreno B. Zinc salts inhibit in vitro Toll-like receptor 2 surface expression by keratinocytes Eur J Dermatol 2007; 17 (6): 492-6.

Kirchner H., Ruhl H. Stimulation of human peripheral lymphocytes by Zn2+ in vitro. Exp Cell Res 1970; 61: 229-30.

Sugimoto Y, Lopez-Solache I., Labrie F., Luu-The V. Cations inhibit specifically type I 5 alphareductase found in human skin. J Invest Dermatol 1995; 104: 775-8.

Новая фракционная микроплазменная RF-технология для лечения постугревых рубцов и глубоких морщин

Фракционное фотоомоложение кожи, прежде всего с применением эрбиевых лазеров и лазеров на основе углекислого газа (СО2), является эффективным терапевтическим методом с хорошим соотношением эффективность/время восстановления]. Область воздействия ограничивается мелкоячеистой сеткой, покрывающей зону облучения таким образом, что можно применять высокоэнергетическое воздействие, и при этом неповрежденная кожа, окружающая каждый фокус абляции, обеспечивает основу для быстрой реэпителизации.

Фракционные лазеры успешно применяются для лечения постугревых рубцов и глубоких морщин на лице. Также имеются сообщения об эффективном и безопасном применении плазменных технологий при использовании нефракционного воздействия для омоложения лица, хотя при этом возникала длительная эритема и было необходимо контролировать болевые ощущения при использовании высоких энергий. Дальнейшее усовершенствование приборов позволило проводить ревитализацию кожи лица с использованием фракционного радиочастотного (RF) воздействия, основанного так же на оптимальном размещении сетки с высокоэнергетическими фокусами на коже.

Пиксельный радиочастотный прибор (производитель Alma Lasers, Израиль) создан на основе минимально аблятивной фракционной технологии, при которой в результате монополярного радиочастотного воздействия формируются вспышки плазмы, вызывающие множественные управляемые микро-

Рис. II-43. Пиксельные РЧ-насадки, видны спикулы, формирующие точечные области контакта с кожей, в роллерной конфигурации (слева) и стационарной насадке (справа)

Противопоказания:

•V–VI тип кожи по Фитцпатрику;

•бактериальные или вирусные инфекции в активной форме;

•применение изотретиноина в течение предыдущих 12 месяцев;

•нарушения иммунной системы;

•сосудистые заболевания в активной форме;

•злокачественные образования;

•диабет;

•беременность;

•использование кардиостимуляторов или дефибрилляторов;

•наличие металлических имплантов около области воздействия;

•проведение пациенту абляционных процедур на коже в течение по-

следних 3 месяцев.

Пациенты, у которых было возможно развитие герпесной инфекции (ВГЧ — вирус герпеса человека), в качестве профилактики за день до лечения перорально получали противогерпетические препараты (ацикловир — 400 мг дважды в день или фамцикловир — 250 мг дважды в день). Кроме того, кожу пациентов с повышенным риском гиперпигментации обрабатывали препаратом с гидрохиноном в течение месяца до процедуры.

После предварительной местной анестезии лидокаиновым гелем проводили процедуру с использованием пиксельного RF-прибора с 12 мм стационарной насадкой или с роллерной насадкой (см. рис. II-43). При лечении постугревых рубцов кожи I–III типов, по Фитцпатрику, использовали 12 мм стационарную насадку в пульсовом режиме с пятью импульсами мощностью 40–50 ватт по 0,2 с, за которыми следовали 5 проходов роллерной насадки с мощностью 35–50 ватт по области всего лица.

Для кожи IV типа, по Фитцпатрику, лечение проводили только с использованием роллерной насадки — от 5 до 7 проходов мощностью 35–50 ватт.

При лечении глубоких морщин на лице при любом типе кожи воздействие проводили с использованием 12 мм стационарной насадки в пульсовом режиме с 5 импульсами мощностью 40–50 ватт по 0,2 с непосредственно над морщинами, далее следовало от 5 до 6 проходов роллерной насадкой мощностью 35–50 ватт над всей обрабатываемой областью.

Повторные курсы лечения проводили с интервалом в 4–6 недель. Лечение прекращалось при достижении удовлетворительных клинических результатов.