2 курс / Гистология / Востриков_В_М_Олигодендроглия_в_мозге_человека_при_шизофрении

21

морфологическим исследованиям головного мозга при шизофрении и аффективных психозах. Это было связано с появлением и широким внедрением в научные изыскания неинвазивных методов прижизненного изучения структур головного мозга, а также с развитием генетических и биохимических исследований аутопсииного мозга.

Современные неинвазивные методы прижизненного исследования головного мозга: рентгеновская компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), диффузионная тензорная томография (ДТТ), позволяют анализировать состояние различных его структур (серого и белого вещества коры, миелиновых трактов, подкорковых ядер и желудочков) и клеточных элементов (нейронов и глиальных клеток) непосредственно у пациентов. При использовании методов КТ и МРТ в головном мозге при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии были выявлены разнообразные изменения - расширение боковых желудочков (Johnstone Е.С. et al., 1976, Weinberger D.R. et al, 1983, DeLisi L.E. et al., 1992), уменьшение объема лобных и височных долей (Lawrie S.M. and Abukmeil S.S., 1998), атрофия серого и белого вещества различных областей коры, особенно префронтальных (ассоциативных) (Drevets W.C., 2000, Hirayasu Y. et al., 2001, Shenton M.E. et al., 2001, Beyer J.L. and Krishnan K.R., 2002, Brambilla P. et al., 2002). Следует отметить, что увеличение объема желудочков и уменьшение объема серого и белого вещества коры при шизофрении и аффективных расстройствах оказались не столь выраженными по сравнению с таковыми при типичных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, болезнь Пика.

При использовании функциональных методов исследования - позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и функциональной

22

магнитно-резонансной томографии (фМРТ), в ассоциативных областях головного мозга было обнаружено уменьшение скорости регионального кровотока (Wolkin A. et al., 1985, Lesser I.M. et al., 1994, Vita A. et al., 1995, Liotti M. et al., 2002), скорости утилизации глюкозы (Potkin S.G. et al., 2002) и понижение концентрации N-

ацетиласпартата — показателя уровня энергетического метаболизма нейронов (Bertolino A. et al, 2000, Sigmundsson Т. et al., 2003).

При исследовании шизофрении и аффективных расстройствах

также успешно применяется неинвазивный метод магнитно-

резонансной спектроскопии изотопа фосфора Р (МРС-Р ). Он

позволяет получать информацию о состоянии фосфолипидных компонентов миелиновых оболочек. В исследованиях с использованием метода МРС-Р в головном мозгу у больных шизофренией были обнаружены различные нарушения фосфолипидного обмена. В частности, обнаружен пониженный уровень фосфомоноэстераз и повышенный уровень фосфодиэстераз в префронтальной коре у нелеченных больных (Stanley J.A. et al., 2000, Volz H.R. et al, 2000, Reddy R. and Keshavan M.S., 2003).

В последние годы в прижизненных исследованиях головного мозга активно используется метод ДТТ. Этот метод дает возможность изучать микроструктуру белого вещества по вектору диффузии молекул воды в миелинизированных нервных волокнах, который представляется в виде показателей коэффициента диффузии и фракциональной анизотропии (Kanaan R.A. et al., 2005). Исследования головного мозга больных шизофренией, выполненные с использованием метода ДТТ, выявили нарушения микроструктурной упорядоченности в ассоциативных трактах белого вещества головного мозга. Снижение фракциональной анизотропии и увеличение коэффициента диффузии молекул воды были обнаружены, главным образом, в белом веществе лобных и височных долей и в

23

миелинизированных нервных трактах, осуществляющих связь между этими областями - в поясе (cingulum), в дугообразных и крючковатых пучках белого вещества полушарий (Foong J. et al., 2000, Buchsbaum M.S. et al., 2006, Kubicki M. et al., 2007). Снижение фракциональной анизотропии было выявлено в белом веществе префронтальной коры также при маниакально-депрессивном психозе (Adler СМ. et al., 2004, Beyer J.L. et al., 2005) и депрессии (Alexopoulos G.S. et al., 2002).

Следует особо отметить те работы, в которых была исследована взаимосвязь микроструктурных изменений в миелинизированных пучках с клиническими симптомами и показателями функциональных тестов у больных. В них было показано, что снижение фракциональной анизотропии в белом веществе префронтальной коры положительно коррелирует с выраженностью негативной симптоматики (Shin Y.W. et al., 2006), а снижение фракциональной анизотропии в ассоциативных пучках, связывающих лобные и височные доли, положительно коррелирует с нарушениями исполнительских функций (Schlosser R.G. et al., 2007).

В связи с бурным развитием методов прижизненной нейровизуализации в последнее десятилетие отмечается повышение интереса и к морфологическим исследованиям аутопсийного мозга при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии. Существенную роль сыграло внедрение в нейроанатомические исследования, в том числе на ультраструктурном уровне, методов объективной стереологической морфометрии. При помощи этих методов было показано уменьшение размеров пирамидных нейронов в префронтальной коре при шизофрении (Rajkowska G. et al., 1998, Chana G. et al., 2003), маниакально-депрессивном психозе и депрессии (Rajkowska G. et al., 1999, 2000, Chana G. et al., 2003). Увеличение числа аксонных терминалей и содержащихся в них митохондрий было выявлено при шизофрении в верхних слоях префронтальной коры в

24

полях 10 и 24 (Уранова Н.А., 1995). Некоторые исследователи обнаружили в префронтальной коре у больных шизофренией уменьшение объема серого вещества и увеличение численной плотности нейронов без увеличения их абсолютного числа (Selemon L.D. et al., 1995). Другие исследователи (Benes F.M. et al., 1991, 2001, Cotter D.R. et al., 2002) показали снижение численной плотности мелких интернейронов в верхних слоях префронтальной коры при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе.

В исследованиях, которые были выполнены с применением современных стереологических морфометрических методов, были получены свидетельства снижения численности глиальных клеток при шизофрении и аффективных расстройствах (Cotter D.R. et al., 2001). В этих работах было выявлено снижение численной плотности глиальных клеток (в среднем на 25%) в префронтальной коре при шизофрении (Benes F.M. et al., 1986, Rajkowska-Markov G. et al., 1999, Cotter D.R. et al., 2002) маниакально-депрессивном психозе и депрессии (Ongur D. et al., 1998, Rajkowska G. et al., 1999, 2000, Cotter D.R. et al., 2001). Однако Selemon L.D. с соавт. (1995, 2003) не нашли разницы в численной плотности глии в поле 9 при шизофрении по сравнению с контролем.

Следует отметить, что вышеперечисленные исследователи производили подсчет численной плотности всех глиальных клеток совокупно, без учета существования трех типов глиальных клеток — астроцитов, олигодендроцитов и микроглиальных клеток. При этом морфологических работ, посвященных изучению отдельных типов глиальных клеток при шизофрении и аффективных расстройствах, немного, и только единичные из них выполнены с применением стереологических методов. Среди них можно отметить работу В. Pakkenberg (1990), в которой показано уменьшение численной плотности олигодендроцитов и микроглиальных клеток в зрительном

25

бугре при шизофрении. Уменьшение площади занятой отростками астроцитов обнаружено в префронтальной коре при шизофрении (Webster M.J. et al., 2001, Rajkowska G. et al., 2002) и депрессии (Si X.

et al., 2004), при использовании иммуногистохимического метода

выявления глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ). Электронно-микроскопическое исследование височной области коры

при шизофрении выявило наличие деструктивных изменений в микроглиальных клетках (Wierzba-Bobrowicz Т. et al., 2004).

Существенный вклад в изучение патогенеза шизофрении и

аффективных расстройств внесло введение в исследования аутопсийного мозга метода ДНК-микрочипов. В результате этих работ было показано снижение экспрессии генов, ответственных за синтез

специфических белков и гликопротеинов в олигодендроцитах -

протеолипидпротеина-1, гликопротеина миелина и олигодендроцитов,

миелин-ассоциированного гликопротеина, рецепторов к нейрорегулину и трансферрину, фермента аспартоацилазы, и генов, ответственных за дифференцировку и созревание олигодендроцитов - OLIG1, OLIG2 и SOX10 в префронтальной коре при шизофрении

(Hakak Y. et al., 2001, Tkachev D. et al., 2007, Katsel P. et al., 2005) и при маниакально-депрессивном психозе (Bahn S. and Jones P.B., 2003, Tkachev D. et al., 2003).

В результате биохимических исследований белковых и липидных маркеров в аутопсийном мозге при шизофрении и аффективных расстройствах также были получены свидетельства о повреждении олигодендроцитов и миелиновых оболочек. Снижение уровня биохимических маркеров олигодендроцитов - основного белка

миелина, миелин-ассоциированного гликопротеина и

У фосфодиэстеразы 2',3Г циклических нуклеотидов было выявлено в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах (Honer W.G. et al., 1999, Flynn S.W. et al., 2003). Пониженное

26

содержание основных липидных компонентов миелиновых оболочек - сфингомиелина и галактоцереброзида, было выявлено при шизофрении в зрительном бугре (Schmitt A. et al., 2004). Понижение уровня фосфолипидов и ненасыщенных жирных кислот в аутопсийном мозге было выявлено при шизофрении (Horrobin D.F. 1998; Arvindakshan М. et al., 2003, Berger G.E. et al., 2006) маниакально-депрессивном психозе (Ranjekar P.K. et al., 2003) и депрессии (McNamara R.K. et al., 2007).

О нарушении липидного обмена в олигодендроцитах и о повреждении миелиновых оболочек свидетельствуют исследования, в результате которых обнаружен повышенный уровень переносчика липидов — аполипопротеина-Д, в префронтальной коре и плазме крови при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе (Thomas Е.А. et al., 2001, Mahadik S.P. et al., 2002, Dean B. et al., 2003). Следует отметить, что аполипопротеин-Д синтезируется преимущественно в олигодендроцитах (Ни C.Y. et al., 2001, Navarro A. et al., 2004), и повышенное содержание его в префронтальной коре и в плазме крови может свидетельствовать о повреждении миелиновых оболочек (Thomas Е.А. et al., 2001).

Таким образом, анализ литературы позволяет сделать следующие заключения: 1) у больных шизофренией, маниакальнодепрессивным психозом и депрессией выявлено уменьшение объема серого и белого вещества, преимущественно в лобных (префронтальных) отделах коры, 2) абсолютное число пирамидных нейронов в префронтальной коре, вероятно, не уменьшено, но увеличена их численная плотность в объеме ткани, 3) снижена численная плотность глиальных клеток в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах, однако, нет сведений, за счет какого типа глиальных клеток происходит это снижение, 4) в настоящее время нет убедительных доказательств о существовании

27 выраженных изменений со стороны астроцитов и микроглиальных

клеток при шизофрении и аффективных расстройствах, 5) предварительные электронно-микроскопические исследования префронтальной коры при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе дают основание предполагать наличие деструктивных изменений в олигодендроцитах, 6) в морфологическом аспекте олигодендроциты при шизофрении изучены недостаточно, что же касается маниакально-депрессивного психоза и депрессии, то при этих заболеваниях олигодендроциты вообще не изучены.

Исходя из выше изложенного, было сделано предположение, что прижизненные изменения в префронтальной коре, обнаруживаемые в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии при помощи методов нейровизуализации связаны с патологией олигодендроцитов, и в частности с их потерей.

Следует подчеркнуть, что к моменту планирования настоящего исследования и в начале работы (т.е. в 1999 году) еще не были опубликованы статьи Hof P.R. и соавт. (2002, 2003), посвященные изучению численной плотности олигодендроцитов в мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах. Также еще не были опубликованы статьи, посвященные изучению экспрессии генов (Hakak Y. et al., 2001) и прижизненному изучению миелинизированных трактов и подлежащего белого вещества коры при шизофрении и аффективных расстройствах (Foong J. et al., 2000).

Актуальность изучения олигодендроцитов в норме и при психической патологии определяется их многосторонним влиянием на функцию нейронов, аксонов и капилляров.

Установлено, что олигодендроциты в сером веществе коры тесно прилежат к телам нейронов, являясь перинейрональными сателлитами (Снесарев П.Е., 1950, Лагутин А.В., 1978, Peters A. et al.,

28

1991, Ludwin S.K., 1984). В белом веществе они формируют миелиновые оболочки аксонов, обеспечивая, таким образом, проведение нервных импульсов по аксону. Кроме того, в сером и белом веществе олигодендроциты прилежат к кровеносным капиллярам, где они выявляются в виде цепочек вдоль стенки капилляров (Снесарев П.Е., 1950, Павловская Н.И., 1981, Жвания М.Г., Какабадзе И.М., 1994, Ambrosi G. et al., 1995). Однако изучение этих трех субпопуляций олигодендроцитов в коре головного мозга при психической патологии морфологическими методами до настоящего времен не проводилось вообще.

Установлено, что олигодендроциты участвуют в трофической поддержке нейронов, в обеспечении пластических процессов в центральной нервной системе (Манина А.А., 1971, Dai X. et al., 2003, Wilkins A. et al., 2003). Высказана гипотеза о важной роли этих клеток и в обеспечении высших корковых функций у человека и животных (Ройтбак А.И., 1993, Боголепова И.Н. и соавт., 1994). Эта гипотеза подтверждается многочисленными наблюдениями. В восходящем ряду позвоночных тенденция к появлению и увеличению числа олигодендроцитов в головном мозге совпадает с тенденцией появления и усложнения условнорефлекторной деятельности (Ройтбак А.И., 1993). Эти клетки очень чутко реагируют на изменения активности нейронов. Так число перинейрональных олигодендроцитов в головном мозгу различных млекопитающих увеличивается при электрической стимуляции нейронов (Павлыгина Р.А., Русинов B.C., 1976, Александровская М.М., Чиженкова Р.А., 1979, Костенко Н.А., 1981), при выработке условных рефлексов (Купарадзе М.Р., Костенко Н.А., 1972, Сванидзе И.К., Мусеридзе Д.П., 1974), при помещении животных в обогащенную среду обитания (Szeligo F. and Leblond СР., 1977, Katz Н.В. and Davies C.A., 1984, Dong W.K. and Greenough W.T., 2004). Приведенные факты

29

свидетельствуют о том, что олигодендроциты принимают активное участие в обеспечении высших корковых функций, и в частности в процессах обучения и формирования памяти, то есть в процессах, которые нарушены при шизофрении и аффективных расстройствах.

Для выявления возможной связи между патологией олигодендроцитов и нарушением высших корковых функций при шизофрении наибольшие возможности предоставляет метод клиникоморфологических сопоставлений. Традиционным подходом для решения этой задачи может быть сравнение морфологических изменений олигодендроцитов при разных формах шизофрении. В последние годы врачи и исследователи все более склоняются к гипотезе о существовании двух основных нейробиологических типов шизофрении - позитивного и негативного (Crow Т.J., 1980, Andreasen N.C. et al., 1982, 1997). Многие клиницисты считают, что негативные симптомы (низкий уровень социального функционирования, эмоциональное уплощение, бедность спонтанной речевой продукции, анергия) являются основой шизофренического дефекта и даже более важной, чем позитивные симптомы (галлюцинации, бред, нарушения мышления). Несмотря на определенную схематичность, дихотомическая концепция позитивных и негативных расстройств при шизофрении является на сегодня одной из самых плодотворных среди клинико-биологических подходов в психиатрии. Она позволяет объяснить клинические феномены с нейроморфологических позиций, т.е. выступает в роли связующего звена между клиническими и нейроморфологическими методами изучения шизофрении. Этот подход позволил обнаружить у больных шизофренией с преобладанием негативных симптомов более выраженные структурные и функциональные нарушения в головном мозге по сравнению с больными с преобладанием позитивных симптомов

30

(Бовин Р.Я., 1991, Gur R.E. et al., 1998, Mathalon D.H. et al., 2001, Ho B.C. et al., 2003, Sigmundsson T. et al., 2003, Lieberman J.A. et al., 2005).

В отечественной литературе всегда подчеркивалась важность деления симптомов при шизофрении на позитивные и негативные расстройства (Снежневский А.В., 1983, Смулевич А.Б., Воробьев В.Ю., 1986, Тиганов А.С., 1999). Одной из главных характеристик негативных (дефицитарных) расстройств для отечественных психиатров была их связь с патоморфологическими изменениями мозга, выявляемыми при аутопсии или различными методами прижизненной визуализации (Гуревич М.О., 1944, Сухорукова Л.И., 1965, Ромасенко В.А., 1972, Воробьев В.Ю., 1985, Бовин Р.Я., 1991).

Проведенный анализ литературы свидетельствует о возрастающей роли морфологических исследований в изучении патогенеза шизофрении и аффективных расстройств. Исследования, проведенные с использованием методов нейровизуализации, выявили структурно-функциональные нарушения в ассоциативных областях коры головного мозга и, прежде всего в префронтальных ее отделах. Применение клинико-морфологического подхода в изучении шизофрении позволило обнаружить более выраженные признаки структурных и функциональных повреждений у больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики по сравнению с больными с преобладанием позитивной симптоматики. Морфологические исследования аутопсийного мозга при шизофрении и аффективных расстройствах, выполненные с применением стереологических морфометрических методов свидетельствуют о вовлеченности глиальных клеток в патогенез шизофрении и аффективных расстройств.

Однако, несмотря на важную роль олигодендроцитов в обеспечении высших корковых функций, их изучение морфологическими методами не проводилось, и их роль в патогенезе