2 курс / Гистология / Востриков_В_М_Олигодендроглия_в_мозге_человека_при_шизофрении

11

перинейрональной, интерфасцикулярной и перикапиллярной. Данный подход позволит выявить на морфологическом уровне состояние олигодендроглио-нейрональных, олигодендроглио-аксональных и олигодендроглио-капиллярных взаимоотношений в головном мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах. Актуальным направлением является также изучение морфологических показателей олигодендроцитов при шизофрении в связи с клиническими особенностями заболевания.

В связи с важностью рассматриваемой проблемы в ГУ Научный Центр Психического Здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН) было предпринято морфологическое изучение аутопсийного мозга от больных шизофренией и аффективными расстройствами (маниакально-депрессивным психозом и депрессией) на двух коллекциях аутопсийного мозга - коллекции лаборатории клинической нейроморфологии НЦПЗ РАМН и коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли (США).

Цель исследования

Выявление по морфологическим критериям (стереологическая морфометрия и электронная микроскопия) особенностей состояния олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии, с учетом морфофункциональных связей олигодендроцитов с телом нейронов, миелинизированными аксонами и капиллярами и анализ их взаимосвязи с клиническими особенностями заболевания.

Задачи исследования

1. Исследовать численную плотность олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении.

2.Провести исследование численной плотности олигодендроцитов

вполе 9 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом

12

веществе) при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и

депрессии.

3.Провести исследование площади срезов пирамидных нейронов

ичисла перинейрональных олигодендроцитов в поле 9 префронтальной коры (в слое III) при шизофрении, маниакальнодепрессивном психозе и депрессии.

4.Определить численную плотность перикапиллярных олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое V) при шизофрении.

5.Проанализировать ультраструктурные особенности перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры в случаях шизофрении.

6.Проанализировать морфометрические показатели олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении в аспекте преобладания позитивных и негативных симптомов.

Научная новизна Впервые морфометрическими методами определены точные

количественные характеристики дефицита олигодендроцитов в сером

ибелом веществе префронтальной коры мозга человека при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии по сравнению с контролем. При этом наиболее выраженное и достоверное снижение численной плотности олигодендроцитов в среднем на 24% выявлено в сером веществе, в то время как в подлежащем белом веществе снижение было менее выраженным, в среднем на 7,5%, и только в поле 10 оно достигало уровня статистической значимости.

Установлено снижение численности перинейрональных олигодендроцитов в слое III поля 9 префронтальной коры при

13 шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии, что

свидетельствует о нарушении взаимоотношений между олигодендроцитами и нейронами.

Представлены доказательства дефицита перикапиллярных олигодендроцитов в слое V поля 10 при шизофрении.

Показано, что наиболее выраженное снижение численной плотности олигодендроцитов серого вещества коры, интерфасцикулярных олигодендроцитов в подлежащем белом веществе и перикапиллярных олигодендроцитов было в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов.

Установлено, что существующая в норме положительная корреляция между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом отсутствует при шизофрении.

Выдвинута гипотеза о том, что наиболее вероятной причиной дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении являются их деструктивные изменения и гибель по механизму апоптоза.

Получены новые научные результаты теоретического характера, свидетельствующие о вовлечении олигодендроцитов в патологический процесс при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

Отличие полученных новых научных результатов от

результатов, полученных другими авторами

Об изменениях олигодендроцитов в коре головного мозга при шизофрении сообщалось и ранее (Сухорукова Л.И., 1965, 1966, Глезер И.И., Сухорукова Л.И., 1966). Авторы охарактеризовали эти изменения как дистрофические. Однако при исследовании олигодендроцитов они не применяли стереологические морфометрические методы. Работ, посвященных изучению олигодендроцитов при маниакально-депрессивном психозе и

14 депрессии, нет. В отличие от указанных работ, нами было впервые

проведено стереологическое морфометрическое исследование численной плотности олигодендроцитов в мозге человека. Применение этого метода позволило выявить наличие дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

Практическая значимость

Полученные данные о выраженных изменениях олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах могут служить основой для дальнейшей разработки существующих патогенетических гипотез этих заболеваний, что в свою очередь связано с возможностью разработки новых подходов к лечению основных психических заболеваний.

Полученные сведения о корреляционной связи между уровнем дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре и выраженностью негативных симптомов в клинической картине шизофрении могут служить предпосылкой для разработки новых подходов к исследованию природы этих нарушений.

Статьи, опубликованные по теме диссертации, в определенной степени способствовали активизации исследований олигодендроцитов в аутопсийном мозге при шизофрении и аффективных расстройствах методами протеомики и ДНК-микрочипов и исследований миелиновых трактов белого вещества методами нейровизуализации.

Алгоритм морфометрического стереологического исследования глио-нейрональных, глио-аксональных и глио-капиллярных взаимоотношений может быть применен при изучении пластичности нервной ткани во всевозможных экспериментальных и клиникоанатомических исследованиях мозга.

15

Достоверность выводов

Выводы основаны на применении современных стереологических морфометрических методов исследования, на достаточном объеме и тщательном подборе случаев контрольной и диагностических групп по полу, возрасту, длительности посмертного интервала, времени хранения ткани мозга в формалине и на результатах обработки полученных данных адекватными и современными статистическими методами. Одинаковые параметры численной плотности олигодендроцитов были получены при исследовании двух коллекций аутопсийного мозга - коллекции НЦПЗ РАМН и коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли (США), что существенно повышает достоверность результатов и выводов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Шизофрения и аффективные расстройства характеризуются

выраженным снижением численной плотности олигодендроцитов в

префронтальной коре.

2.Существование дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии является свидетельством патогенетической общности этих заболеваний.

3.В результате электронно-микроскопического исследования показано, что олигодендроциты являются наиболее измененным типом клеток в префронтальной коре при шизофрении. Потеря олигодендроцитов происходит в результате их деструктивных изменений и гибели по механизму апоптоза.

4.Дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре наиболее выражен в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов.

16

5.Существующая в контрольных случаях положительная корреляция численной плотности олигодендроцитов с возрастом, отсутствует при шизофрении и аффективных расстройствах.

6.Дефицит перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах отражает нарушение их взаимоотношений с нейронами, миелинизированными аксонами и капиллярами.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на отечественных и международных конференциях, симпозиумах и конгрессах, в том числе на XIII съезде психиатров России, (Москва, 2000), на конференции по биологической психиатрии, посвященной памяти М.Е. Вартаняна, (Москва, 2000), на X и XI зимних рабочих совещаниях по шизофрении, (Давос, Швейцария, 2000, 2002), на VI Европейской конференции «Функция глиальных клеток в норме и патологии», (Берлин, Германия, 2003), на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии», (Томск, 2003), на VIII Всемирном конгрессе по биологической психиатрии, (Вена, Австрия, 2005), на конференции «Прогресс в биологической психиатрии» посвященной памяти М.Е. Вартаняна, (Москва, 2007), на Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии», (Москва, 2007), на XX Международном конгрессе по изучению шизофрении (Колорадо-Спрингс, США, 2007).

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа: из них 15 статей в рецензируемых отечественных и иностранных журналах, 10 работ опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК.

17

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 219 страницах и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты, обсуждение результатов, заключение, выводы, список литературы (371 источник). Диссертация иллюстрирована 42 рисунками и 14 таблицами.

18

2. Обзор литературы

Изучение шизофрении и аффективных расстройств морфологическими методами дает возможность установить морфологический субстрат патологического процесса. В комплексе с клиническими, биохимическими, генетическими, нейрофизиологическими и другими методами патоморфологические исследования могут быть весьма значимыми для выявления биологической сущности, этиологии и патогенеза этих заболеваний. К настоящему времени накопилась обширная литература, посвященная патоморфологии шизофрении и аффективных расстройств, но, тем не менее, до сих пор нет единства взглядов не только по отдельным, частным сторонам этого вопроса, но и по существу затрагиваемой проблемы.

Исследования головного мозга при шизофрении всегда были в поле зрения отечественных ученых морфологов. Первостепенное внимание ими было уделено изучению состояния нервных клеток головного мозга. В результате этих исследований П.Е. Снесарев (1939) и его ученики (Александровская М.М., 1939, Белецкий В.К., 1939, Смирнов Л.И., 1955, Авцын А.П., 1960) охарактеризовали патоморфологические изменения в головном мозгу как диффузный дистрофический процесс токсико-гипоксического характера. По мнению авторов, о дистрофической природе повреждения мозговой ткани головного мозга свидетельствовали обнаруженные ими изменения нейронов, проявляющиеся в их липоидном сморщивании, в перегрузке липофусцином и в гибели нейронов, что, приводило к мелкоочаговому выпадению нейронов преимущественно в верхних слоях коры без заместительного глиоза (Снесарев П.Е., 1939, 1961). Что касается отростков нейронов, то было выявлено уменьшение числа дендритных шипиков (Ромасенко В.А., 1958).

19

В вопросе о преимущественном распространении патологического процесса по тем или иным областям коры исследователи не пришли к единству взглядов. Однако большинство авторов все же указали на преимущественное поражение префронтальной области (СоколоваЛевкович А.П., 1958, Vogt С. and Vogt О., 1951). По вопросу о преимущественной локализации поражения нейронов в слоях коры головного мозга при шизофрении авторы также не пришли к единому мнению. Одни указывали на выпадение нервных клеток главным образом в поверхностных слоях коры (Гиляровский В.А., 1925), другие - в III, V и VI слоях (Белецкий В.К., 1937). Несмотря на некоторую разноречивость мнений в отношении локализаций пораженных нервных клеток, большинство исследователей сошлись на том, что эти изменения не приводят к грубым нарушениям цитоархитектоники, и что в патологический процесс вовлекаются не все клетки коркового поля или слоя, а лишь большая или меньшая группа их. Именно на такое мелкоочажковое разрушение и выпадение указывают многие авторы.

Поражение нервных волокон — недостаточно изученный компонент в гистопатологической картине шизофрении. Тем не менее, некоторые авторы обнаруживали участки демиелинизации, набухания и вздутия в тангенциальных и радиарных волокнах коры (Смирнов Л.И., 1955, Русских В.Н., 1957). Было показано, в частности, что наибольшие изменения нервных волокон приходились на те корковые поля, в которых отмечалась выраженная патология нервных клеток (Соколова-Левкович А.П., 1958).

Изменения были описаны не только в нейронах, но и в глиальных клетках. В целом они были охарактеризованы в таких терминах: как реактивная слабость глии, ареактивность глии (Снесарев П.Е., 1961, Александровская М.М., 1939, Белецкий В.К., 1939, Смирнов Л.И., 1955). В астроцитах были обнаружены различные

20

изменения дегенеративного характера: сморщивание ядер, гомогенное набухание цитоплазмы и гибель клеток с формированием различного рода патологических зернистостей (Снесарев П.Е., 1934, Александровская М.М., 1950).

Вопрос о гистопатологических изменениях олигодендроцитов при шизофрении в литературе оказался наименее освещенным. Можно лишь отметить исследование Л.И. Сухоруковой (1965, 1966), в котором была отмечена высокая реактивность олигодендроцитов (в виде пролиферативных и деструктивных изменений) при шизофрении с периодическим типом течения и сниженная реактивность при шизофрении с непрерывным типом течения. При электронномикроскопическом исследовании в некоторых олигодендроцитах было обнаружено перераспределение ядерного хроматина и скопление его около ядерной оболочки (Глезер И.И., Сухорукова Л.И., 1966). Ультраструктурные повреждения олигодендроцитов и миелиновых волокон в структурах дофаминергической системы мозга и префронтальной коры при шизофрении были выявлены Н.А. Урановой (1995). Автором отмечено обеднение цитоплазмы олигодендроцитов органеллами, наличие в ней конгломератов электронноплотного материала, а также пикноз ядер в отдельных клетках. В миелиновых волокнах были выявлены деструктивные изменения. При непрерывно-текущей форме шизофрении такого рода изменения были более выраженными по сравнению с таковыми при приступообразно-прогредиентной форме.

Что же касается аффективных расстройств (маниакальнодепрессивного психоза и депрессии), то при этих заболеваниях нейроны и глиальные клетки головного мозга до недавнего времени практически не изучались.

Ситуация в психиатрической нейроморфологии существенно изменилась в конце прошлого века, когда резко повысился интерес к