2 курс / Гистология / Востриков_В_М_Олигодендроглия_в_мозге_человека_при_шизофрении

161

рецепторы к трансферрину, которые обеспечивают захват железа из перикапиллярного пространства (Burdo J.R. et al., 1999, Garcia C.I. et al., 1999, Moos T. et al., 2001, Moos T. and Morgan E.H., 2004). Есть данные о том, что у больных шизофренией и депрессией выявляются нарушения метаболизма железа в виде пониженного уровня железа и ферритина в плазме крови (Maes М. et al., 1996, Kuloglu М. et al., 2003, Yanik M. et al., 2004). Также установлено, что при шизофрении в префронтальной коре снижена экспрессия гена, ответственного за синтез транспортного белка трансферрина в олигодендроцитах (Hakak Y. et al., 2001, Tkachev D. et al., 2003). Представленные нами результаты и литературные сведения позволяют предположить, что обнаруженные нами повреждения и дефицит перикапиллярных и перинейрональных олигодендроцитов могут быть морфологической основой нарушенного метаболизма железа в головном мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах.

Таким образом, уменьшение числа перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов является морфологическим проявлением нарушенных олигодендроглионейрональных, олигодендроглио-аксональных и олигодендроглиокапиллярных взаимоотношений в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии (рис. 41).

163

усложнения условнорефлекторной деятельности (Ройтбак А.И., 1969, 1972, 1993). Филогенетическое изучение маркеров олигодендроцитов: миелина и 3"-фосфодиэстеразы 2л,3"циклических нуклеотидов также подтверждает эту тенденцию (Крепе Е.М., 1981, Franz Т. et al., 1981). Перинейрональные олигодендроциты являются поздним филогенетическим приобретением: они появляются в ЦНС высших животных (Bunge R.P., 1968). В ходе эволюции количество этих клеток возрастает (Авцин А.П. и Халанский А.С., 1979, Kruger L. and Maxwell D.S., 1967, Choi B.H. and Lapham L.W., 1978, Mares V. and Bruckner G., 1978). Сопоставление морфологических данных о прогрессивном нарастании числа олигодендроцитов и ходом миелинизации в коре мозга со становлением высших корковых функций (память, мышление, понимание, способность к обучению и др.) также подтверждает эту взаимосвязь. Нейропсихологические исследования на человеке и животных показали, что развитие высших психических функций, в частности когнитивных способностей, совпадает с миелинизацией ассоциативных областей коры (Inagawa К. et al., 1988, Fuster J.M., 2002). Измерение фракциональной анизотропии в лобных и височных долях головного мозга у подростков в возрасте от 8 до 18 лет показало, что созревание миелиновых волокон в подлежащем белом веществе этих областей положительно коррелирует с развитием когнитивных способностей (Klingberg Т. et al., 1999, Olesen PJ. et al., 2003, Nagy Z. et al, 2004, Liston C. et al., 2006). Из всех отделов мозга только в коре с возрастом происходит прогрессивное нарастание числа олигодендроцитов, в то время как количество астроцитов несколько уменьшается (Ling Е.А. and Leblond СР., 1973, O'Kusky J. and Colonnier M., 1982). Вывод об участии олигодендроцитов в обеспечении высших корковых функций основывается также на данных об их высокой пластичности и чувствительности к разнообразным физиологическим стимулам.

164

Имеются убедительные данные об увеличении числа олигодендроцитов вокруг активно функционирующих нейронов. Эксперименты на животных показали, что электрическая стимуляция соответствующих нейронов вызывает увеличение вокруг них числа перинейрональных олигодендроцитов (Павлыгина Р.А. и Русинов B.C., 1976, Александровская М.М. и Чиженкова Р.А., 1979, Костенко Н.А., 1986, Schwyn R.C., 1967, Lodin Z. et al., 1968) Следует особо подчеркнуть, что увеличение числа сателлитов происходит исключительно за счет олигодендроцитов.

Увеличение числа перинейрональных олигодендроцитов происходит и при естественных способах стимуляции нервной деятельности. Так рост числа сателлитов вызывала световая стимуляция (Бразовская Ф.А., 1967). Выработка условного рефлекса у собак вызывала увеличение в 2-3 раза числа олигодендроцитов вокруг пирамидных нейронов коры головного мозга (Купарадзе М.Р., Костенко Н.А., 1972, Сванидзе И.К., Мусеридзе Д.П., 1974). Содержание животных в условиях обогащенной среды также вызывало увеличение числа олигодендроцитов в коре головного мозга (Szeligo F. and Leblond СР., 1977, Katz Н.В. and Davies C.A., 1984, Sirevaag A.M. and Greenough W.T., 1987, Dong W.K. and Greenough W.T., 2004), и в гиппокампе (KempermannG. et al., 1997, GouldE. et al., 1999, Nilsson M. et al., 1999, van Praag H. et al., 1999, Cotman C.W. and Berchtold N.C., 2002), а также способствовало ускорению процесса миелинизации во внутриполушарных и межполушарных ассоциативных волокнах, (Fields R.D., 2005). Указанные морфологические изменения в коре головного мозга ассоциировались с повышенной способностью к обучению (Rosenzweig М., 1972, Gardner Е.В. et al., 1975, Fischer W. et al., 1994) и развитием когнитивных способностей (Sanchez М.М. et al., 1998). Были получены доказательства, что при напряженной мыслительной

165

деятельности человека (иначе говоря, при интенсивной и длительной деятельности комплексов нейронов в определенных областях коры мозга) увеличивается количество олигодендроглиальных сателлитов (Ройтбак А.И., 1993, Боголепова И.Н. и соавт., 1994, Оржеховская Н.С., 1996). В то же время содержание животных в условиях социальной изоляции и депривации приводит к уменьшению числа олигодендроцитов (Gabbott P.L. et al., 1986, Zhang L.X. et al., 2002, Zhvaniia M.G., 2002), замедлению процесса миелинизации и снижению когнитивных способностей (Sanchez М.М. et al., 1998).

Приведенные данные литературы дают основания предполагать, что олигодендроциты играют важную роль в обеспечении высших корковых функций, а их повреждение и дефицит являются морфологической основой нарушенных высших корковых функции при шизофрении и аффективных расстройствах.

Таким образом, проведенное нами исследование и анализ литературы дают основания предполагать, что патология олигодендроцитов является важным звеном в патогенезе шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и депрессии. Обнаружение и изучение патологии олигодендроцитов при основных психических заболеваниях, открывает новые подходы к пониманию звеньев патогенеза этих заболеваний, к переосмыслению механизмов действия существующих терапевтических средств и к поиску новых способов лечения.

167

Увеличение числа клеток предшественников олигодендроцитов может быть достигнуто введением препаратов лития, антидепрессантов и электросудорожной стимуляцией мозга (Wennstrom М. et al., 2004). Эти терапевтические методы также повышают фракциональную анизотропию белого вещества в префронтальной коре (Nobuhara К. et al., 2004) и активируют метаболические процессы в олигодендроцптах (Bal-Klara А., 1989)

Для стимуляции процессов пролиферации, дифференцировки олигодендроцитов из клеток предшественников, а также для поддержания их жизнеспособности перспективным является использование различных трофических факторов. Показано, что нейротрофические факторы способствуют пролиферации, выживанию и созреванию клеток предшественников олигодендроцитов (Strelau J. andUnsickerK., 1999).

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о нарушении олигоденроглио-нейрональнальных и олигоденроглиокапиллярных взаимоотношений в головном мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах. При этом нарушения олигоденроглионейрональнальных взаимоотношений выявлены как на уровне тел нейронов, так и на уровне аксонов, что может приводить к нарушению трофических влияний на нейрон и к нарушению процессов проведения нервного импульса по аксонам. Чтобы уяснить механизм нарушений следует рассматривать нейроны, глию и капилляр как систему, а не в отдельности. Ключевыми в этой системе могут быть не, столько изменения отдельных ее членов, сколько нарушение взаимодействий. Таким образом, дальнейшее изучение системы нейрон-глия-капилляр является весьма перспективным направлением исследований патогенеза шизофрении и аффективных расстройств. Наиболее важным в системе являются связи между ее элементами и поэтому необходимо выявлять и изучать наиболее важные,

168

существенные, то есть «системообразующие» связи. Такой системообразующей связью является олигодендроглио-нейрональная связь.

6. Заключение

Использование стереологического морфометрического метода оптического диссектора для изучения олигодендроцитов позволило впервые выявить выраженное снижение их численной плотности в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии. Менее выраженное уменьшение численной плотности олигодендроцитов было выявлено также в подлежащем белом веществе префронтальной коры. В случаях шизофрении это снижение выявлено на двух разных коллекциях аутопсийного мозга.

В настоящей работе также впервые показано снижение числа перинейрональных олигодендроцитов в префронтальной коры при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии и снижение численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении.

Применение метода электронной микроскопии позволило выявить ультраструктурные повреждения перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре в большинстве исследованных случаев шизофрении и маниакальнодепрессивного психоза. Они характеризовались выраженными деструктивными изменениями и гибелью этих клеток по типу апоптоза.

Таким образом, комплексный подход с применением стереологического морфометрического и электронномикроскопического методов исследования, позволил получить доказательства наличия выраженной патологии и потери олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах. В сером веществе коры потеря

169 происходит, за счет перинейрональных и перикапиллярных

олигодендроцитов, а в подлежащем белом веществе за счет интерфасцикулярных олигодендроцитов. Установленное в настоящей работе уменьшение численной плотности олигодендроцитов в сером и белом веществе префронтальной коры при шизофрении было в последствии подтверждено другими исследователями (Hof P.R. et al., 2002, 2003).

По результатам настоящего исследования высказана гипотеза о том, что популяции перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов вовлечены в патофизиологические процессы при шизофрении, маниакальнодепрессивном психозе и депрессии и патология этих клеток играет существенную роль в патогенезе шизофрении и аффективных расстройств. Это предположение подкрепляется, данными о сниженной экспрессии генов, ответственных за синтез специфических маркеров в олигодендроцитах в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах (Hakak Y. et al., 2001, Tkachev D. et al., 2003, 2007), и данными о снижении фракциональной анизотропии миелинизированных пучков белого вещества у больных шизофренией, полученных в результате прижизненных исследований головного мозга методом ДТТ (Buchsbaum M.S. et al., 2006, Foong J. et al., 2000, Kubicki M. et al., 2007).

Таким образом, деструктивные изменения олигодендроцитов и снижение их численной плотности в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах могут быть морфологической основой нарушенной функции этих клеток, обнаруживаемой в виде снижения экспрессии генов, биохимических изменений и снижения фракциональной анизотропии в белом веществе.

170

Тонкие механизмы и причины деструктивных изменений олигодендроцитов и их гибели при шизофрении и аффективных заболеваниях остаются, к сожалению, неизвестными. Рассматривая полученные данные в целом, следует отметить, что нарушения со стороны олигодендроцитов характеризуют не только шизофрению, но и маниакально-депрессивный психоз и депрессию, т.е. речь идет о том, что эти нарушения свойственны данной группе эндогенных психозов и это сходство предполагает наличие общих патогенетических механизмов.

В настоящее время широко распространены представления о том, что в патогенезе шизофрении ведущую роль играют нарушения перинатальных процессов созревания и развития мозговых структур (Rehn А.Е. and Rees S.M., 2005). Однако прогрессирование морфологических изменений в мозгу в ходе заболевания (по данным прижизненных компьютерно-томографических исследований) (Buckley P.F., 2005, Pantelis С. et al., 2005) ставит под сомнение гипотезу о том, что это заболевание является только результатом нарушений в пренатального или раннем постнатальном развитии мозга. Обнаруженные нами при электронно-микроскопическом исследовании деструктивные изменения олигодендроцитов и гибель их по типу апоптоза также свидетельствуют о том, что их потеря при шизофрении и аффективных расстройствах происходит постоянно в процессе заболевания. В пользу постоянно происходящего процесса гибели олигодендроцитов при шизофрении также свидетельствует обнаруженная в этих клетках повышенная активность молекулярных механизмов апоптоза (Jarskog L.F., 2006). Скорее всего, нарушение процессов развития и созревания олигодендроцитов в раннем периоде жизни индивида предопределяют их повышенную чувствительность к различным повреждающим факторам и гибель в течение заболевания, а сочетание этих условий ведет к возникновению болезни.