2 курс / Гистология / Востриков_В_М_Олигодендроглия_в_мозге_человека_при_шизофрении

151

экспрессию этих генов (Narayan S. et al., 2007). С другой стороны показано, что галоперидол (Kippin Т.Е. et al., 2005) и оланзапин (Kodama М. et al., 2004) увеличивают пролиферацию глиальных клеток в мозгу у грызунов из стволовых клеток и клеток предшественников.

Таким образом, настоящее исследование и данные литературы свидетельствуют об отсутствии убедительных данных в пользу повреждающего влияния нейролептиков на олигодендроциты префронтальной коры при шизофрении. На это указывает тот факт, что в группе больных депрессией, не получавших нейролептиков, мы также выявили выраженный дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре. Все это позволяет нам сделать заключение, что патология олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах не зависит от лечения нейролептиками, а является признаком, присущим этим заболеваниям.

Мы не выявили корреляционной зависимости между численной плотностью олигодендроцитов и длительностью заболевания в случаях шизофрении и аффективных психозов. Это может свидетельствовать в пользу предположения о том, что основная потеря олигодендроцитов в префронтальной коре при этих заболеваниях происходит на этапе перинатального и раннего постнатального развития.

В настоящее время широко распространено представление о том, что в патогенезе шизофрении ведущую роль играет нарушение перинатальных процессов созревания и развития мозговых структур, в том числе и генетически обусловленное (Rehn А.Е. and Rees S.M., 2005). Однако прогрессирующая природа этого заболевания (Pantelis С. et al., 2005, Buckley P.F., 2005) ставит под сомнение положение о том, что потеря олигодендроцитов при шизофрении является результатом только лишь нарушенного пренатального развития.

152

Убедительные данные, указывающие на то, что гибель олигодендроцитов при шизофрении происходит в течение всей жизни, были получены нами при электронно-микроскопическом исследовании. Ультраструктурные изменения олигодендроцитов и их гибель в префронтальной коре по типу апоптоза были выявлены как у молодых, так и у старых больных шизофренией. Ранее нами также были показаны выраженные ультраструктурные повреждения олигодендроцитов и миелиновых оболочек при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе у молодых и у старых больных (Uranova N.A. et al., 2001, 2007). Обнаруженные нами ультраструктурные повреждения перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов, не являются результатом их посмертного аутолиза, так как поврежденные олигодендроциты встречались среди клеток с нормальной ультраструктурой. Наличие деструктивных изменений олигодендроцитов и дефицит этих клеток в коре головного мозга при шизофрении свидетельствует о том, что их гибель может происходить в течение заболевания. Кроме того, обнаруженная Jarskog L.F. и соавт. (2004, 2006) в этих клетках при шизофрении повышенная активность молекулярных механизмов апоптоза также свидетельствует в пользу постоянно происходящего процесса гибели олигодендроцитов. Таким образом, мы предполагаем, что дефицит олигодендроцитов связан как с нарушением процессов их пролиферации и созревания в ходе развития головного мозга, так и с гибелью этих клеток в периоды обострения заболевания. Скорее всего, при шизофрении и аффективных расстройствах эти механизмы существуют одновременно.

Для выявления возможных пусковых механизмов гибели олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах отметим, что на созревание олигодендроцитов и процесс

153

миелинизации отрицательное воздействие могут оказывать многие эндогенные и экзогенные факторы - стресс, гипоксия, ишемия, инфекция, токсины. В настоящее время установлено, что среди клеток нервной системы именно олигодендроциты, и в первую очередь незрелые, особенно чувствительны к такого рода повреждающим факторам (Jelinski S.E. et al., 1999, Hollensworth S.B. et al., 2000, Goldbaum O. and Richter-Landsberg C, 2001, Jamin N. et al., 2001, Ness J.K. et al., 2001, Clase A.C. et al., 2006).

Настоящее исследование свидетельствует о патологии перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах в префронтальной коре. Возникает вопрос - ограничена ли патология олигодендроцитов только префронтальной корой или она распространяется и на другие структуры головного мозга. В связи с этим вопросом следует отметить, что Chambers J.S. и соавт. (2004) не нашли изменений численности олигодендроцитов в гиппокампе при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе. В тоже время, другие авторы обнаружили снижение численности олигодендроцитов в зрительном бугре при шизофрении (Pakkenberg В., 1990, Byne W. et al., 2006), в миндалине при депрессии (Humidi М. et al., 2004). Как отмечалось выше, нарушения микроструктуры миелинизированных трактов белого вещества выявлены при шизофрении и аффективных расстройствах в самых различных структурах мозга — в лобной доле (Buchsbaum M.S. et al., 2006, Alexopoulos G.S. et al., 2002, Adler CM. et al., 2006), в височной доле (Szeszko P.R. et al., 2005, Buchsbaum M.S. et al., 2006), мозолистом теле (Foong J. et al., 2000), и крючковатом пучке (Kubicki M. et al., 2002, Kanaan R.A. et al., 2005). Все вышесказанное свидетельствует о том, что патология олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах не ограничена только префронтальной корой, а широко распространена в различных

154

корковых и подкорковых структурах, а также в миелинизированных волокнах белого вещества полушарий.

Тонкие механизмы, которые выступали бы в качестве первичного звена в патогенезе шизофрении и аффективных расстройств, остаются, к сожалению, неизвестными. Неясны и причины деструктивных изменений олигодендроцитов и их гибели при шизофрении и аффективных заболеваниях. Однако сходство выявленных нами изменений при шизофрении и аффективных расстройствах предполагает, что при этих психических заболеваниях имеется общность патогенетических механизмов, которая приводит к гибели олигодендроцитов. Многие исследователи склоняются к мысли, что наиболее вероятной причиной гибели олигодендроцитов у больных шизофренией и аффективными расстройствами является нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Cotter D.R. and Pariante СМ., 2002, Raison C.L. and Miller A.H., 2003). В плазме крови у этих больных выявлен повышенный базальный уровень кортизола (Linkowski P. et al., 1985, Ryan М.С. et al., 2004, Gallagher P. et al., 2007), а в образцах префронтальной коры аутопсийного мозга обнаружены изменения глюкокортикоидных рецепторов (Webster M.J. et al., 2002, Xing G.Q. et al., 2004, Swaab D.F. et al., 2005). С другой стороны, в экспериментах на животных установлено, что повышенный уровень глюкокортикоидов в организме вызывает гибель олигодендроцитов (Alonso G., 2000, Cheng J.D. and de Vellis J., 2000). Другой вероятной причиной гибели олигодендроцитов может быть, характерный для шизофрении и аффективных расстройств, повышенный уровень свободных радикалов и пониженный уровень антиоксидантных ферментов (супероксид дисмутазы, глютатион пероксидазы и каталазы) в головном мозге (Прилипко Л.Л. и Лидеман P.P., 1982, Yao J.K. et al., 2004, Michel T.M. et al., 2004, Fendri С et al., 2006), спинномозговой

155

жидкости и плазме крови (Do K.Q. et al., 2000; Zhang X.Y. et al., 2006). Это состояние описывается в литературе как оксидативный стресс. Недавние исследования аутопсийного мозга от больных шизофренией с использованием современных аналитических методов - протеомики

иДНК-микрочипов, выявили нарушения экспрессии генов, ответственных за синтез антиоксидантного фермента глютатиона (Prabakaran S. et al., 2004; Clarck D. et al., 2006; Tosic M. et al., 2006). С другой стороны показано, что нарушение регуляции гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы и оксидативный стресс способствуют повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера (Esposito P. et al., 2001, Haorah J. et al., 2007, Kamada H. et al., 2007). Это в свою очередь облегчает проникновение в мозг токсических факторов, вызывающих повреждения олигодендроцитов

ив конечном итоге их гибель. Следует подчеркнуть, что эти глиальные клетки особенно уязвимы к пониженному уровню супероксиддисмутазы и оксидативному стрессу (Hollensworth S.B. et al., 2000, Bernardo A. et al., 2003, Baud O. et al., 2004). В результате повреждения олигодендроцитов могут образовываться продукты распада, которые, являясь мощными антигенами, могут в свою очередь приводить к образованию специфических антител (Коляскина Г.И. и соавт., 1978, Bieber A.J. et al., 2001, Cid С. et al, 2007). Это обусловливает возникновение порочного патологического круга, в котором физиологические, защитные по своей природе, реакции превращаются в патологические, вызывая повреждение и гибель

остаются неизвестными, мы предполагаем, что нарушенная регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оксидативный стресс могут быть такими повреждающими факторами (рис. 40).

156

Полученные нами данные показывают перспективность использования морфологических морфометрических методов в изучении патологии олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах и открывают новые подходы к пониманию отдельных звеньев патогенеза шизофрении и других психических заболеваний.

Перинейрональные, перикапиллярные и интерфасцикулярные олигодендроциты принимают участие в обеспечении различных физиологических процессов, которые нарушены при шизофрении и аффективных расстройствах. Среди них наиболее значимыми являются нейротрофическая и нейропротекторная функция олигодендроцитов, а также их участие в обеспечении структурной пластичности головного мозга.

157

Многие исследователи традиционно связывают функцию олигодендроцитов в ЦНС лишь с образованием миелиновых оболочек вокруг аксонов нервных клеток. Однако в сером веществе коры большинство этих клеток располагаются в непосредственной близости к телу нейронов и являются перинеирональными сателлитами (Лагутин А.В., 1978, Peters A. et al., 1976, D'Amelio F. et al., 1990). Интерфасцикулярные олигодендроциты в белом веществе, по сути, также являются перинеирональными сателлитами, поскольку они окружают своими отростками нейроны в области аксона. Таким образом, эти клетки обеспечивают метаболизм нейрона, как в области его тела, так и на протяжении аксона. Есть данные, что олигодендроциты (перинейрональные и интерфасцикулярные) оказывают трофическое влияние на нейроны (Dai X. et al., 2003, Wilkins A. et al., 2001), вырабатывая и секретируя различные трофические факторы - инсулиновый фактор роста (Shinar Y. et al., 1995, Wilkins A. et al., 2001), мозговой нейротрофический фактор (Dougherty K.D. et al., 2000), глиальный нейротрофический фактор (Strelau J. and Unsicker K., 1999), фибробластный фактор роста (Nakamura S. et al., 1999), нейрорегулины (Raabe T.D. et al., 1997, Cannela B. et al., 1999, Dedwyler G.D. et al., 2000). Эти нейротрофические факторы защищают нейроны от глутаматной и других видов токсичности (Taylor S. et al., 2003), предотвращая их апоптоз (Sortwell СЕ. et al., 2000, Taniike М. et al., 2002), и являются важными модуляторами нейронной пластичности (Byravan S. et al., 1994, Sanchez I. et al., 1996, Kaplan M.R. et al., 1997).

Мы предполагаем, что деструктивные изменения и потеря перинейрональных олигодендроцитов-сателлитов при шизофрении и аффективных расстройствах могут приводить к пониженной продукции нейротрофических факторов в головном мозгу. Это предположение полностью соответствует данным о пониженном

158

уровне мозгового нейротрофического фактора в сыворотке крови у больных шизофренией (Toyooka К. et al., 2002, Weickert C.S. et al., 2003, Buckley P.F. et al., 2007), маниакально-депрессивном психозом (Cunha A.B. et al., 2006, Machado-Vieira R. et al., 2007) и депрессией (Shimizu E. et al., 2003, Karege F. et al., 2005, Piccinni A., et al., 2007). Пониженные уровни нейротрофина-3, мозгового нейротрофического фактора и его рецептора [TrkB] были обнаружены также в префронтальной коре аутопсийного мозга при шизофрении (Durany N. et al., 2001, Weickert C.S. et al., 2003, Hashimoto T. et al., 2005), маниакально-депрессивном психозе (Bertram I. et al., 2007) и депрессии (Angelucci F. et al., 2005).

Мы считаем, что обнаруженные нами повреждения и потеря олигодендроцитов в головном мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах могут приводить к нарушениям внеклеточного матрикса, который покрывает тела нейронов и проксимальные дендриты, образуя перинейрональную сеть (Hagihara К. et al., 1999). Известно, что олигодендроциты (наряду с нейронами) секретируют молекулы внеклеточного матрикса, в частности хондроитинсульфат протеогликан, тенасцин, версикан и полисиаловую изоформу молекул клеточной адгезии нервной ткани [PSA-NCAM] (PeshevaP. et al., 1997, Theodosis D.T. et al., 1999, Asher R.A. et al., 2002, Carulli D. et al., 2007, Garwood J. et al., 2004). Они также продуцируют ферменты матриксметаллопротеиназы, вызывающие дезинтеграцию молекул внеклеточного матрикса (Larsen Р.Н. and Yong V.W., 2004). Показано, что во взрослом мозге внеклеточный матрикс выполняет нейропротекторную функцию (Okamoto М. et al., 1994, Rhodes К.Е. and Fawcett J.W., 2004), обеспечивает стабильность межнейрональных связей (Wright J.W. et al., 2002) и структурную пластичность мозга (Brakebush С. et al., 2002, Pizzorusso Т. et al., 2002). В опытах на животных установлено, что нейроны, окруженные перинейрональной

159 сетью, устойчивы к оксидативному стрессу в отличие таковых,

лишенных перинейрональной сети (Morawski М. et al., 2004). Генетический дефект одного только компонента внеклеточного матрикса - тенасцина, вызывает у мышей серьезные нарушения ассоциативной памяти (Montag-Sallaz М. and Montag D., 2003). Повреждение перикапиллярных олигодендроцитов и снижение их численной плотности также может приводить к дезинтеграции внеклеточного матрикса вокруг капилляров и в итоге к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) (Щербакова И.В. и соавт., 2005). К сожалению, в литературе пока нет прямых доказательств существования нарушения ГЭБ у больных шизофренией. Однако имеются экспериментальные работы, свидетельствующие о том, что оксидативный стресс, наличие которого выявлено при шизофрении (Michel Т.М. et al., 2004, Yao J.K. et al., 2004), вызывает активацию матриксметаллопротеиназ и повышение проницаемости ГЭБ (Kim G.W. et al., 2003, Haorah J. et al., 2007).

Уменьшение числа перинейрональных олигодендроцитов может оказывать негативное влияние и на обмен N-ацетиласпартата — основного метаболита и маркера функционирующих нейронов. Известно, что олигодендроциты выполняют ключевую роль в обмене N-ацетиласпартата, гидролизуя его при помощи фермента аспартоацилазы на аспартат и уксусную кислоту (Madhavarao C.N. et al., 2004, Baslow M.H. et al., 2007). Высвободившаяся в результате этой реакции уксусная кислота встраивается непосредственно в липидные компоненты миелина (Chakraborty G. et al., 2001). В этом аспекте N-ацетиласпартат является маркером структурной и функциональной целостности миелина. Кроме того, в ходе этой реакции олигодендроциты обеспечивают выведение метаболической воды из нейронов (Baslov M.H. and Guilfoyle D.N., 2002).

160

Установлено, что содержание N-ацетиласпартата понижено в префронтальной коре при шизофрении (Sigmundsson Т. et al., 2003, Stanley J.A. et al., 2007, Castro-Fornieles J. et al., 2007), при маниакально-депрессивном психозе (Winsberg M.E. 2000, Sassi R.B. 2005) и депрессии (Gonul A.S., 2006). Таким образом, деструктивные изменения в перинеирональных олигодендроцитах и их потеря могут приводить к нарушению обмена N-ацетиласпартата, уменьшению синтеза липидных составляющих миелиновых оболочек и нарушению процессов осморегуляции в головном мозге.

В настоящее время повреждение глутаматергической нейротрансмиттерной системы при шизофрении и аффективных расстройствах - одна из наиболее обсуждаемых гипотез (Taminga С.А., 1998, Tcai G.C. and Coyle J.T., 2002, Konradi С and Heckers S., 2003, Harrison P.J. and Weinberger D.R., 2005). Есть данные о том, что олигодендроциты принимают участие в регуляции уровня внеклеточного глутамата посредством собственных переносчиков (транспортеров) глутамата (Pitt D. et al., 2003, Schmitt A. et al., 2003, Domercq M. et al., 2005, van Landeghem F.K. et al., 2007). Нарушение обмена глутамата выявлено в префронтальной коре при шизофрении в аутопсийном мозге (OhnumaT. et al., 1998, Burbaeva G.S. et al., 2003, 2007) и в прижизненных исследованиях (Chang L. et al., 2007). Установлено, что повышенный уровень глютамата вызывает апоптоз в олигодендроцитах (Matute С. et al., 2006). Эти данные позволяют предположить, что олигодендроциты могут быть вовлечены в механизмы глутаматергических нарушений при шизофрении.

В настоящее время известно, что олигодендроциты принимают участие в обмене железа в ЦНС, являясь основными клетками, содержащими железо и обеспечивающими его транспорт из капиллярного русла в нейроны. Для осуществления этих процессов они имеют белок ферритин для внутриклеточного хранения железа и