Лечение хронического гепатита D
Альфа-интерферон (α-ИФН)
Частота ответа на противовирусную терапию варьируется в широких пределах, а ответ достигается в различные сроки после ее начала
Частота ответа пропорциональна дозе ИФН (доза 9-10 млн МЕ три раза в неделю более эффективна, чем 3 млн МЕ три раза в неделю)
Лечение следует продолжать в течение 12 месяцев, так как клиренс HDV RNA и нормализация активности АЛТ обычно задерживаются и иногда отмечаются после завершения лечения
Стойкий ответ наблюдается нечасто и сопровождается клиренсом HBsAg, появлением anti-HBs и улучшением гистологии печени
Лечение хронического гепатита D:
нуклеоз(т)идные аналоги
Обоснование попыток применения АН: важное значение HBsAg для сборки HDV, риск ускоренного прогрессирования фиброза при активной репликации HBV, недостаточная эффективность альфа-ИФН
Использование АН (ламивудин, клевудин, адефовир, фамцикловир,
рибавирин) оказались безуспешными в подавлении репликации HDV
АН при длительном применении способны снижать уровень сссДНК-ВГВ и HBsAg, что лишает HDV субстрата для экспрессии и т.о. может опосредованно подавлять репликацию РНК HDV
Лечение хронического гепатита D
Хронический гепатит D плохо поддается лечению
Многие вирусы кодируют большинство ферментов, которые обеспечивают их репликацию
HDV обладает только рибозимом, который расщепляет циркулярную РНК и вызывает образование линейной молекулы
Другая ферментативная активность обеспечивается клетками хозяина
В связи с этим добиться иррадиации HDV очень сложно, так как возможными терапевтическими мишенями являются нормальные клеточные белки
Причины низкой эффективности лечения хронического гепатита D
Особенности строения вируса («дефектный» РНК -
вирус)
Наличие двух вирусов (HBV+HDV)
Высокая исходная степень фиброза в начале лечения
Эффективность лечения хронического |
|
вирусного гепатита |
|
HCV-2/3 |
80% |
|
|
HCV-1 |
50% |
|
|
HBV(HBAg+) |
35% |
HBV(HBeAg-) |
25% |
HDV |
20% |
Wong D. et al., 1993
Farci P. et al., 1994
Manns M. et al., 2001
Fried M. et al., 2002
Факторы, позволяющие предсказать ответ на ИФН
Более короткая продолжительность болезни может способствовать лучшему ответу
Молодой возраст является неблагоприятным предиктором
У больных, ответивших на ИФН, ингибирование репликации вируса ассоциируется с высокой стабильностью вирусного генома до и после лечения
Различные квазивиды, имеющиеся до начала лечения ИФН, и модификация вирусного генома во время лечения могут быть причиной возобновления репликации HDV на фоне и после завершения терапии
Перспективы лечения HDV-инфекции
ПЭГ-ИФН (однократное введение при длительном приеме)
Антисенсные олигонуклеотиды (против домена рибозима, для эффективного подавления репликации HDV RNA)
Ингибиторы пренилирования (важность пренилирования для сборки HDV- обоснование стратегии лечения)
Вирион HDV состоит из 3-х элементов: RNA генома, HDAg, существующего в виде двух изоформ, и оболочки, окружающей другие элементы
Только крупный HDAg способен вызвать образование частиц, окруженных HBsAg
Молекулярным субстратом этого эффекта является последовательность из 19 аминокислот; последние 4 аминокислоты кодируют ферменты пренилтрансферазы
Перспективы лечения HDV-инфекции
Стратегия противовирусной терапии смещается от применения неспецифических препаратов, таких как ИФН, к использованию специально созданных агентов, оказывающих влияние на этапы репликации вируса
Следует стремиться к лечению хронического гепатита D, как такового, а не проводить лечение HBV-инфекции; последний подход в целом себя не оправдал
Основные надежды исследователи связывают с антисенсными олигонуклеотидами и ингибиторами пренилирования,
способными селективно ингибировать жизненный цикл HDV
Трансплантация печени
Эффективный метод лечения терминального поражения печени
Существует угроза реинфекции; однако вероятность рецидива ниже, чем при гепатите В и С
Рецидивирующая HDV-инфекция характеризуется более мягким течением
Длительное применение гипериммунной сыворотки против HBsAg позволяет улучшить течение посттрансфузионного периода
Трансплантация печени является уникальной моделью для изучения биопатологии HDV- инфекция
Профилактика HDV- инфекции
ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В !!!