У больных пограничной неоплазмой репродуктивного возраста с поражением одного яичника возможно удаление пораженных придатков матки, обязательная резекция билатерального яичника с целью проведения гистологического исследования. Последующие за этим беременности и роды не ухудшают прогноз заболевания. При распространении опухолевого процесса за пределы пораженного яичника и реализованной репродуктивной функции объем хирургического вмешательства должен быть расширен до надвлагалищной ампутации матки с придатками или пангистерэктомии В пре- и постменопаузе показано выполнение только радикальных операций с удалением матки, ее придатков.

Резекция большого сальника, биопсии из различных подозрительных участков брюшины проводятся обязательно независимо от стадии процесса и возраста больных, так как в 15,9%-18,9% случаев в визуально неизмененном сальнике при микроскопическом исследовании выявляются микродиссеминаты. Оментэктомия позволяет уточнить стадию распространения опухоли и предотвратить последующую диссеминацию.

Нужно отметить, что все необходимые гистологические исследования должны быть выполнены непосредственно в процессе хирургического лечения.

В послеоперационном периоде с целью контролирования эффективности проводимого лечения, своевременного распознавания прогрессирования овариальной неоплазии у больных показано определение в плазме крови опухолевых маркеров. Монотонное повышение их свидетельствует о высокой вероятности возникновения рецидива заболевания и требует проведения химиотерапии или комбинированного лечения.

4.2. ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЯИЧНИКА

Все женщины с установленным диагнозом или при подозрении на злокачественный овариальный процесс должны быть направлены в онкологические диспансеры. Лечение больных со злокачественными

63

опухолями яичников всегда проводится по индивидуальному плану с учетом цитологических и гистологических результатов исследования.

Комбинированный метод, составляющими звеньями которого

являются хирургический и лекарственный (химиотерапия), признается в настоящее время ведущим. Наиболее рационально начинать лечение с хирургического вмешательства.

Оперативному лечению отводится первостепенное значение потому, что оно позволяет выявить клинико-морфологические прогностические факторы онкологического заболевания, и применяется как самостоятельный метод и как этап комбинированного лечения. Целью хирургического вмешательства является тщательная ревизия органов брюшной полости и забрюшинного пространства, определение стадии опухолевого процесса, морфологическая верификация диагноза благодаря экспресс-биопсий, уточнение степени дифференцировки опухоли (выявление клинико-морфологических прогностических факторов заболевания), и, безусловно, максимальное удаление опухолевых масс.

При злокачественных опухолях яичников операцией выбора являются надвлагалищная ампутация матки с придатками или пангистерэктомия, резекция большого яичника. Экстирпация матки считается обязательной, когда имеются сопутствующие заболевания шейки матки, требующие оперативного лечения. Некоторые исследователи предлагают дополнительно проводить тазовую парааортальную лимфаденэктомию с целью последующего уточнения распространенности опухолевого процесса у больных с клинически диагностированными I и II стадиями. Однако авторы, имеющие достаточный опыт проведения подобных операций, отмечают целый ряд осложнений, вплоть до летальных исходов, и практически одинаковую выживаемость больных, перенесших стандартную операцию, и больных с парааортальной лимфаденэктомией.

Если полное удаление опухоли невозможно (III-IV стадии), иссекают максимально большую ее часть, так как бесспорно, что вариант

64

«операция+химиотерапия» значительно улучшает выживаемость пациенток при сравнении с теми, кому на первом этапе было проведено лекарственное лечение. Такое утверждение объясняется следующими фактами:

∙неэффективность фармакологических препаратов снимается удалением основной массы опухоли со слабым кровотоком;

∙эффективность химиопрепаратов связана с высокой митотической активностью малых опухолей;

∙наименьшие остаточные опухоли требуют меньшего количества курсов химиотерапии, в то время как при больших массивах повышается вероятность появления резистентных форм;

∙удаление основных опухолевых масс приводит к относительной нормализации иммунной системы пациентки;

∙удаляются по возможности фенотипически резистентные опухолевые клетки.

Внастоящее время рассматривают следующие стандартные положения для хирургических вмешательств у больных раком яичников.

Первичная циторедуктивная операция – удаление возможно большего объема опухоли. Оптимально выполненной операцией считается та, когда удаляются все видимые опухолевые очаги или в случае, когда размеры остаточной опухоли не превышают 1-2 см в диаметре, то есть максимальное удаление опухолевых масс. Первичная циторедуктивная операция является стандартом при распространенном раке, особенно при III стадии заболевания. Не показан такой объем операции больным с метастазами в печень и легкие.

Промежуточная циторедуктивная операция выполняется после 2-3 курсов индукционной химиотерапии у больных, у которых первая операция была либо пробной, или малоэффективной.

Операция «Second look» - диагностическая лапаротомия для оценки остаточной опухоли у больных без клинических проявлений заболевания после курсов химиотерапии. Данная операция в настоящее время широко не используется, так как не приводит к повышению выживаемости.

65

Вторичная циторедуктивная операция выполняется при локализованных рецидивах, возникших после комбинированного лечения. Показана при рецидивирующих опухолях, возникших спустя год и более после завершения первичного лечения и чувствительных к ранее проводимой химиотерапии.

Паллиативные операции выполняются для облегчения состояния больной.

Химиотерапия. Системная лекарственная терапия является неотъемлемой составной частью лечебного процесса для больных, страдающих раком яичников. Исключение составляют пациенты с высокодифференцированными опухолями IА,В стадий, когда лечение может быть ограничено хирургическим вмешательством, которое обеспечивает 5- летнюю выживаемость, равную 90% и более. При этих же стадиях, но с признаками высокого риска рецидирования (таблица 7) (до 60%), возникает необходимость назначения адъювантной (дополнительной) лекарственной терапии.

Критерии риска рецидивирования рака яичников

* - дополнительные факторы При наличии уже одного признака высокого риска рецидивирования

опухолевый процесс должен рассматриваться как прогностически неблагоприятный.

66

Начиная с IС стадии, всем больным показано проведение индукционной химиотерапии.

Для проведения лекарственной терапии необходимо правильно обосновать выбор химиопрепарата, его разовую дозу и режим введения. Отбор препарата должен проводиться, исходя из гистотипа опухоли, ее чувствительности к тому или иному лекарственному агенту с учетом побочных действий. При установлении разовой и общекурсовой дозы необходимо учитывать общее состояние, массу тела, возраст больной, показатели периферической крови и токсичность препарата. Решать о способе введения противоопухолевых средств следует с учетом наличия или отсутствия выпота в брюшной и плевральной полостях, а также задач производимого лечения.

В клинической практике в зависимости от количества применяемых препаратов различают моно- и полихимиотерапию. Последняя способствует преодолению лекарственной устойчивости за счет одновременного введения средств, обладающих различным механизмом действия. С другой стороны, применение нескольких противоопухолевых препаратов способствует суммированию побочных эффектов, что делает лечение более токсичным и вынуждает снижать дозу наиболее активного ингредиента. Окончательный выбор в пользу монорежима или комбинации препаратов окончательно не сделан, тем не мене в настоящее время предпочтение отдается комбинированным режимам. У больных, состояние которых не позволяет проводить полихимиотерапию, в качестве монотерапии рекомендуется мелфолан (группа хлорэтиламинов) в дозе 0,2мг/кг/день в 1-5 дни каждые 28 дней, 6 курсов. Реже для проведения монохимиотерапии используется циклофосфан.

Известно более двух десятков химиопрепаратов, обладающих противоопухолевой активностью при раке яичников. Стандартом первой линии индукционной химиотерапии (при IC-IV стадиях) служат производные платины и комбинации на их основе. Под термином «первая линия химиотерапии» понимают применение лекарственных средств у больных, ранее не получавших

67

химиопрепараты. Включение платиновых производных в режимы индукционной полихимиотерапии при раке яичников является сегодня обязательным, поскольку лечение бесплатиновыми комбинациями не всегда адекватно. Соблюдение оптимальной периодичности противоопухолевого лечения есть важная составная часть успешной лекарственной терапии. Большинство используемых при раке яичников химиотерапевтических режимов предусматривают интервал между курсами, равный трем, реже - четырем неделям. По медицинским показаниям интервалы обычно увеличиваются при сохраняющейся нейтро- и/или тромбоцитопении. Абсолютное число нейтрофилов, равное 1.5х109/л, и тромбоцитов, равное 100х109/л, является достаточным для проведения очередного курса лечения.

Вместе с тем в вопросе о рациональной продолжительности специфического лечения до сих пор нет единого мнения. Считается, что объем терапевтических воздействий, достаточных для разрушения чувствительного опухолевого клона, составляет 6 курсов. К 4 курсу химиотерапии удается достичь максимального противоопухолевого эффекта, после чего проводят еще 2 консолидирующих цикла. Если лечебный эффект от курса к курсу не нарастает, полная регрессия опухоли не наступает, нормализации маркера СА125 к 6 курсу не происходит, то продолжительность противоопухолевого лечения должна быть увеличена до 8 и даже 10 курсов при условии приемлимой токсичности. Если лечебный эффект оценивается как стабилизация опухолевого процесса, то после 6 курсов химиотерапии лечение следует прекратить и перейти ко второй линии химиотерапии.

После окончания первичного лечения больные раком яичника должны находиться под наблюдением онкогинеколога. Эффективность химиотерапии оценивается по уровню СА-125 (каждые 3 месяца), по данным УЗИ, компъютерной томографии органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства, рентгеноили флюорографии. Повышение СА125 свидетельствует о рецидиве ракового заболевания и служит показанием к возобновлениею химиотерапии. При рецидиве опухоли через 12 месяцев и

68

более после предыдущего лечения возможно назначение аналогичного спектра химиопрепаратов.

При прогрессировании карциноматозного процесса в более короткий промежуток времени рекомендуется использование химиотерапии второй линии с включением паклитаксела, топотеканов, антрациклиновых антибиотиков, этопозида и других современных препаратов. Для подавляющего большинства больных химиотерапия второй линии носит паллиативный характер и используется в отсутствие эффекта от применявшихся ранее схем лечения.

Показания для проведения химиотерапии второй линии

1.Рецидивирующий рак яичников, потенциально чувствительный к производным платины. Это больные, достигшие полной регрессии опухоли при проведении химиотерапии первой линии, у которых прогрессирование наступило не ранее чем через 6 месяцев после прекращения лечения.

2.Резистентный рак яичников. Эту группу составляют пациентки, достигшие полной регрессии опухоли при проведении химиотерапии первой линии, у которых прогрессирование наступило ранее, чем через 6 месяцев после прекращения лечения.

3.Персистирующий рак яичников. Сюда относятся больные, достигшие частичной регрессии опухоли при проведении химиотерапии первой линии, но у которых сохраняется повышенный уровень СА-125 или имеются признаки болезни, определяемые при клинико-радиологическом исследовании или выполнении операции «Second look».

4.Рефрактерный рак яичников. Это больные, у которых не отмечено эффекта от проведения первой линии химиотерапии, а также пациентки, у которых диагностировано прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии первой линии.

Осложнения и побочные эффекты лечения

69

Применение противоопухолевых лекарственных средств может сопровождаться значительной частотой побочных реакций. Различают 5 степеней интенсивности побочного эффекта:

степень 0 – нет изменений самочувствия пациентки и лабораторных данных; степень 1 – минимальные изменения, не влияющие на общую активность пациентки, лабораторные показатели изменены незначительно, их коррекция не требуется; степень 2 – умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и

жизнедеятельность пациентки, вызывающие заметные измернения лабораторных показателей, обуславливающие необходимость в коррекции; степень 3 – резкие нарушения, при которых требуются активное симптоматическое лечение, отсрочка или прекращение химиотерапии; степень 4 – опасна для жизни, требует немедленной отмены химиотерапии.

Основные побочные эффекты комплексных соединений платины заключаются в появлении тошноты и рвоты, угнетении кроветворения нефро- и нейротоксичности, а также выраженной эметогенности. Карбоплатин (платиновое производное второго поколения) обладает меньшей по сравнению с цисплатином нефротоксичностью и оказывает более выраженное угнетающее миелопоэз действие. Основными проявлениями токсичности лекарственных препаратов группы хлорэтиламинов являются гематологические патологические отклонения. Кардиотоксичность типична для адриамицина, фторурацила. Для токсанов характерно угнетение гемопоэза, главным образом гранулоцитарного ростка. Кроме того, возможны реакции в виде периферической нейропатии в виде парестезий, практически у всех пациенток отмечается аллопеция.

Лучевая терапия. Вопрос о лучевой терапии рака яичника в целом остается и в наши дни нерешенным и как самостоятельный метод лечения не используется, а рекомендуется лишь в качестве одного из этапов комбинированного лечения. Это обусловлено низкой радиочувствительностью большинства новообразований яичников, значительной распространенностью

70

карциноматозного процесса и различной глубиной залегания отдельных опухолевых узлов. Лучевое лечение чаще используется в виде дистанционной гамма-терапии. По данным большинства исследований, более целесообразно проведение послеоперационного облучения, причем в случаях полного удаления опухоли или при наличии опухолевых очагов, не превышающих 2 см в диаметре. Вследствие чего, лучевая терапия эффективна преимущественно при ранних стадиях заболевания (I и II), а также при минимальном распространении опухолевого процесса в пределах III стадии. Причем тактика лечения должна определяться не только стадией заболевания, но и гистологическим типом опухоли, степенью ее дифференцировки, наличием прорастания капсулы, особенностью метастазирования и рядом других прогностических факторов. Так, при эпителиальных злокачественных новообразованиях, отличающихся имплантационным метастазированием по всей брюшной полости, необходимо облучение живота, а при дисгерминомах и гранулезоклеточных опухолях с преимущественно лимфогенным распространением депозитов целесообразно облучение малого таза и его лимфатических коллекторов. Предпочтение в последние годы отдается полному облучению живота открытыми полями или методом «смещающихся полос». При этом разовые дозы составляют 1,5-2,0 Гр., а суммарные дозы уточняют по степени индивидуальной переносимости. Однако они не должны быть ниже 30 Гр и выше 50 Гр. В качестве нового компонента комбинированного лечения распространенных форм рака яичника (III-IV стадии и рецидивы) разработана методика системной лучевой терапии. Она осуществляется в виде субтотального облучения тела пациентки после выполнения хирургического вмешательства и через 1,5-2 месяца дополнительной химиотерапии с консолидирующей целью. Облучается нижняя половина тела от купола диафрагмы до стоп низкими дозами (по 0,1 Гр 3 раза в неделю до 1 Гр) или более высокими (по 3,3 Гр 3 раза в неделю до 9,9 Гр). Доказано, что системная лучевая терапия существенно повышает эффективность комплексного лечения рака яичника по сравнению с

71

традиционными схемами. Необходимым условием успешного применения системного лучевого воздействия служит дифференциальный выбор дозовременного режима субтотального облучения тела соответственно исходному состоянию больной и с учетом ресурсности лимфопоэтической системы.

Гормональное лечение злокачественных опухолей яичников в качестве самостоятельного метода терапии неэффективно. Тем не менее, при неоплазиях с относительно высоким содержанием рецепторов прогестерона результаты лечения более благоприятные. В группах больных, получавших адъювантную гормонотерапию, независимо от вида сопутствующей полихимиотерапии, достигается лучшая 2-летняя выживаемость по сравнению с пациентками, подвергшимися только комбинированному лечению (56% против 35,2%). Самым подходящим объектом для гормонотерапии (прогестинами) является эндометриоидная цистаденокарцинома. Назначение больным медроксипрогестерона ацетата, несмотря на III стадию заболевания, приводит к 10% полных и 43% частичных ремиссий (почти у половины больных).

Средняя выживаемость страдающих эндометриоидной аденокарциномой яичников IV стадии после адъювантной прогестинотерапии в качестве дополнения химио-хирургического лечения доходит до 20,2 месяцев.

В настоящее время поисковые изыскания посвящены митогенным гормонам, повышающим количество опухолевых клеток в фазе G1, а также рецепторам ЛГ, ФСГ, ГнРГ.

Иммунотерапия. В современной онкологии в основе стратегии лечения рака заложен принцип «комплементарной онкотерапии», который подразумевает взаимоусиливающее лечебное действие существующих традиционных и иммунологических методов лечения с учетом этиопатогенетической значимости каждого метода. Задачи иммунотерапии (ИТ):

1.Базисная иммунотерапия опухолей с целью получения непосредственного противоопухолевого эффекта.

2.Снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии:

72

∙лечение иммуносупрессии;

∙лечение миелосупрессии;

∙коррекция общетоксического действия;

∙антиоксидантный эффект.

3.Профилактика рецидивов опухоли и возникновения новых других опухолей.

4.Профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений (вирусных, бактериальных и грибковых).

В процессе комплексного противоракового лечения с целью иммунореабилитации необходимо до операции проведение иммуномониторинга: определение иммунного статуса и наличие специфического опухолевого антигена, при необходимости – назначение иммуномодуляторов широкого спектра действия. После операции и химиорадиотерапии: иммуномониторинг (идеально определение интерлейкина (ИЛ)-10, ИЛ – 6), детоксикация (энтеросорбция, плазмаферез), назначение иммуномодуляторов длительными курсами с учетом иммунограмм.

Выделяют следующие виды ИТ злокачественных опухолей:

1.Активная иммунотерапия подразумевает воздействие на иммунную систему организма человека с целью получения эффективного иммунного ответа против опухолевых клеток. К ней относится специфическая ИТ различными противоопухолевыми вакцинами, неспецифическая - с применением цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, альфа, бета, гамма интерфероны), иммуномодуляторов (левамизол, тактивин, тималин и т.п.) и комбинированная.

2. Пассивная ИТ проводится рекомбинантными цитокинами или иммунокомпетентными клетками:

LAK-терапия, основанная на использовании полученных от больного активированных киллеров-лимфоцитов, культивируемых в присутствии ИЛ-2;

TIL-терапия – метод, в основе которого лежит применение инфильтрирующих опухоль лимфоцитов больного.

Терапия сенсибилизированными лимфоцитами – использование полученных от больного лимфоцитов, которые вне организма подвергаются

73

ионизирующему облучению, воздействию ультрафиолетовых лучей или какихлибо других физических факторов, вызывающих активацию клеток;

Терапия дендритными клетками – использование полученных от больного и культивируемых вне организма дендритных клеток.

Дентритные клетки (фолликулярные, интердигитальные) несут на своей поверхности рецептор к иммуноглобулинам, иммунные комплексы. Предполагается, что они способствуют развитию генерации антителопродуцирующих клеток, презентации антигена для В- и Т- лимфоцитов.

3. Генная терапия – метод лечения, основанный на возможности введения в

организм различных генов, чаще апоптоза или главного комплекса гистосовместимости.

К опухолям, в отношении которых доказана эффективность иммунотерапии, относится, в том числе, и рак яичника. Но необходимо всетаки отметить, что ИТ рассматривается в основном как вспомогательное средство и применяется в комбинации с основными видами лечения (хирургическое, системная химиотерапия).

Формирование стандартов лечения рака яичников весьма затруднительно. В связи с этим международной группой по изучению рака яичника разработаны стандартные схемы лечения такой патологии с учетом основных прогностических факторов (клиническая стадия, гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки, размеры, широта метастазирования).

4.2.1.ЛЕЧЕНИЕ РЯ РАННИХ СТАДИЙ (I–IIA)

1.Хирургическое лечение как самостоятельный метод или как этап комбинированных мероприятий. Стандартной операцией при раннем РЯ являются:

● тотальная пангистерэктомия или надвлагалищная ампутация матки с придатками, резекция или экстирпация большого сальника. В обязательном порядке должно быть выполнено цитологическое исследование перитонеальной

74

жидкости и биопсия всех подозрительных на опухолевое поражение участков брюшины;

●тазовая и парааортальная лимфаденэктомия при недифференцированных опухолях;

●у молодых женщин для сохранения фертильности при пограничных или высокодифференцированных опухолях выполняется одностороннее удаление придатков матки без гистерэктомии и обязательная биопсия второго яичника. При нежелании пациентки сохранить фертильность выполняется радикальная операция в вышеуказанном объёме;

●не рекомендована лапароскопия у больных с подозрением на I стадию.

2. Адъювантная химиотерапия:

а) не обязательно ее проведение при пограничных или высокодифференцированных опухолях (G1 при IA/IB), так как до сих пор нет достоверных сведений об увеличении показателей выживаемости в этой группе пациенток.

б) желательно проведение адъювантной химиотерапии при:

●умеренно или низкодифференцированных опухолях;

●светлоклеточном раке;

●анеуплоидных опухолях.

Основные принципы химиотерапии больных раком яичника:

●комбинированная химиотерапия более эффективна, чем монохимиотерапия;

●оптимальной комбинацией является сочетание препаратов платины с алкилирующими агентами (СР) и/или антрациклиновыми антибиотиками (САР) или препаратов платины с паклитакселом;

●цисплатин и карбоплатин в эквивалентных дозах (соотношение 1:4) обладают равной противоопухолевой активностью;

●эффективным считается 4–6 циклов химиотерапии.

3. Лучевое лечение в виде наружной или внутрибрюшной лучевой терапии при раннем раке яичников является предметом исследований.

75