4 курс / Акушерство и гинекология / Гугушвили_Н_А_Клинико_патогенетическое_обоснование_тактики_ведения

•конституциональные особенности (рост менее 160 см), низкий вес матери при рождении и до беременности (особенно если последний составлял менее 54 кг).

•возраст менее 18 и старше 35 лет.

•социально-экономические факторы: уровень жизни и социальный статус. Правильное питание беременной является важным фактором,

влияющим на рост и развитие плода. Одним из самых ярких примеров в литературе является исследование Gruenwald (1975), который, сравнивая вес новорожденных в Японии в 1945–1946 гг. (во время голода) и в 1963–1964 гг. (период относительного «благополучия»), получил достоверную разницу в массе этих двух групп детей [139]. Крупное исследование с участием более

31 тысячи беременных, проведенное в Индонезии, продемонстрировало, что применение мультивитаминных препаратов уменьшает не только количество маловесных при рождении детей, но и раннюю неонатальную смертность,

особенно у неполноценно питающихся и анемичных женщин, что еще раз доказывает влияние неблагоприятных социально-экономических факторов на течение беременности [237].

• Географические и климатические особенности: хроническая гипоксия матери, обусловленная проживанием в высокогорных местах, также может ограничивать рост плаценты и плода [161]. Например, если средний вес детей, рождённых в местностях, находящихся на уровне моря, составляет

3400г, то при проживании в высокогорных районах этот показатель в среднем равняется 2900г [204].

• По данным C. H. Hendricks (1964), вес плода представителя европеоидной расы на 156 г, больше чем у представителя негроидной расы

[147].

• Заболевания матери: неблагоприятное воздействие определяется характером экстрагенитального заболевания, его длительностью и тяжестью течения. Зачастую они являются фоном, на котором развиваются осложнения беременности.

21

a)Хронические заболевания почек. Чаще всего к развитию задержки роста плода предрасполагают такие заболевания, как пиелонефрит и гломерулонефрит, а также аутоиммунное поражения почек [112].

b)Артериальная гипертензия приводит к значительным нарушениям периферической и органной гемодинамики материнского организма, в том числе и в бассейне маточных артерий.

c)Гестоз – одна из самых частых причин фетоплацентарной недостаточности и задержки роста плода [205,245]. Сдвиги в системе центральной и периферической гемодинамики, изменение реологических свойств крови, микроциркуляции приводят к выраженным нарушениям маточно-плацентарного кровотока. В исследованиях М. В. Федоровой и соавт. (1997) частота задержки роста при гестозе составляла 28%. Авторы убедительно показали, что при гестозе лёгкой и средней степени тяжести задержка роста плода наблюдалось у 16% и 22% пациенток соответственно, в

то время как при тяжёлом гестозе частота рождения гипотрофичных детей возрастала до 62% [61].

d)Хронические заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем ведут к гипоксемии, а соответственно и к недостаточной оксигенации растущего плода [132].

e)Аутоиммунные заболевания. Давно доказана связь наличия у матерей такого аутоиммунного заболевания, как системная красная волчанка, c рождением у них маловесных детей [89,170]. Многочисленные

исследования также показали, что при антифосфолипидном синдроме,

который в настоящее время признан основной причиной приобретённой тромбофилии иммунного генеза, беременность часто осложняется задержкой роста плода, гестозом, внутриутробной гибелью плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и др. [25,26].

f) Анемия. Низкие значения гемоглобина (менее 60 г/л) ведут к увеличению перинатальной смертности, а умеренное его снижение (60–100

г/л) ассоциированы с низким весом детей при рождении [85,162].

22

g) Эндокринологические заболевания. Патология щитовидной железы (гипотиреоз, тиреотоксикоз) может стать причиной не только задержки роста плода, но и преждевременных родов. Среди эндокринопатий особого внимания заслуживает сахарный диабет, при котором имеется сочетание гормонального дисбаланса с выраженными трофическими нарушениями в органах [13].

Плодовые факторы:

•Хромосомные аномалии, особенно трисомии по 13, 18 и 21

хромосомам, синдром Тернера (45,ХХ) и др. часто сопровождаются задержкой роста плода с ранних сроков, как правило, симметричной формы.

•Наследственные синдромы: разнообразные диспластические заболевания опорно-двигательного аппарата (хондродисплазии,

ахондроплазии, синдром Рассела–Сильвера и др.)

•Внутриутробное инфицирование. В 1963 г. во время эпидемии краснухи было показано, что трансплацентарный путь передачи инфекции ведет к задержке роста плода [241]. Была доказана связь задержки роста плода с внутриутробным инфицированием вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, токсоплазмозом, сифилисом и другими, в том числе и острыми бактериальными инфекциями.

•Многоплодная беременность. Течение многоплодной беременности нередко осложняется задержкой роста одного или обоих плодов,

частота которой в 8–10 раз выше таковой при одноплодной беременности [48,172].

Плацентарные факторы: нарушение плацентации, предлежание,

мозаицизм плаценты, инфаркты и тромбоз сосудов плаценты. Представляет интерес ряд работ, посвященных мозаицизму плаценты [154,146]. Доказано,

что анеуплоидии клеток плацентарной ткани могут наблюдаться даже при нормальном кариотипе плода. Исход для плода во многом зависит от

23

количества патологических клеток. Так, если затронут не только цитотрофобласт, но и мезенхимальные клетки, то частота задержки роста плода может доходить до 80%, внутриутробной гибели – до 20–30%.

Несмотря на значительный прогресс в области диагностики и тактики ведения беременных с задержкой роста плода за последние десятилетия,

вопросы этиологии и патогенеза данного заболевания у некоторых пациенток остаются невыясненными. Наиболее обсуждаемой в настоящее время гипотезой этиопатогенеза задержки роста плода является гипотеза маточно-

плацентарной ишемии, дефектов имплантации плодного яйца, нарушений инвазии трофобласта и конверсии спиральных артерий [39,43,53,78].

Благодаря расширению диагностических возможностей выявления нарушений функций плаценты, а также в связи с получением новых данных о механизмах регуляции кровообращения в плаценте при физиологической и осложненной беременности появилась возможность внести некоторые дополнения в вопросы патогенеза и тактики ведения пациенток с плацентарной недостаточностью [2]. Основную роль в патогенезе плацентарной недостаточности отводят нарушению маточно-плацентарной перфузии, что приводит к снижению транспорта кислорода и питательных веществ через плаценту к плоду. Возникновение гемодинамических расстройств в плаценте связывают с нарушениями морфологических и биохимических адаптивных реакций в плаценте при физиологической беременности [16]. Поскольку развитие структур и функций плаценты происходит поэтапно, патологические изменения, происходящие в плаценте,

зависят от характера и времени воздействия неблагоприятных факторов. В

нашей стране широко используется классификация нарушений функции плаценты, предложенная М. В. Федоровой, Е. П. Калашниковой (1986), где выделяется первичная плацентарная недостаточность, возникающая до 16-й

недели беременности на этапе формирования плаценты, и вторичная плацентарная недостаточность, развивающаяся в более поздние сроки [60].

24

Первичная плацентарная недостаточность формируется в период имплантации под влиянием главным образом генетических, эндокринных и инфекционных факторов, действующих на гаметы родителей, зиготу,

бластоцисту, незрелую плаценту и соответственно и на ранний плод [30].

Она реализуется в виде анатомических аномалий последа, а также дефектов васкуляризации и нарушений созреваний хориона, прерывания беременности

игибели эмбриона, плода в течение I триместра. Вторичная плацентарная недостаточность развивается, когда плацента уже сформировалась как орган

иобусловлена экзогенными влияниями, прежде всего – перенесёнными во время беременности заболеваниями [16]. Течение как первичной, так и вторичной плацентарной недостаточности может быть острым (при резком нарушении децидуальной перфузии) и хроническим (постепенное ухудшение децидуальной перфузии в результате снижения компенсаторно-

приспособительных реакций плаценты в ответ на действие патологических состояний материнского организма).

Хроническая метаболическая недостаточность представляет собой длительное (месяцы) нарушение функции плаценты с компенсаторным приростом ее массы, патологической незрелостью ворсин, диффузным склерозом их стромы, кровоизлияниями и обширными инфарктами. В

зависимости от объема поражения развиваются внутриутробная гипотрофия или наступает гибель плода [30].

В нашей клинике проведена работа по исследованию микроморфометрических особенностей плацент (в том ее числе ангиоархитектоники) при задержке роста плода [20]. По данным Е. Б.

Лариной и соавт. (2013), для пациенток с нарушениями гемодинамики в системе «мать–плацента–плод» характерно нарушение созревания ворсинчатого древа по типу дефицита терминальных ворсин (55,6% и 72,7%

соответственно в группах с нарушением гемодинамики Ia и Ib степени). Для пациенток с задержкой роста плода и нарушением кровотока в маточных артериях преобладал так называемый неразветвляющий ангиогенез. По

25

мнению многих авторов, именно дисбаланс между разветвляющим и неразветвляющим ангиогенезом в плацентарной ткани играет ведущую роль в развитии задержки роста плода [34,66,189].

Следует особенно отметить роль нарушений гемостаза в патогенезе плацентарной недостаточности и задержки роста плода. В конце ХХ века были открыты антифосфолипидный синдром (1987 г.) и целый ряд неизвестных ранее генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден,

мутация протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR),

полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1),

полиморфизм тромбоцитарных рецепторов), что позволило углубить представления о патогенезе множества заболеваний, в том числе и в акушерской практике. [23,24,230].

Различными исследовательскими группами интенсивно изучается роль наиболее часто встречающихся в общей популяции генетических форм тромбофилии и антифосфолипидного синдрома в структуре основных акушерских осложнений. Доказана связь наследственной и приобретённой тромбофилии с высоким риском синдрома потери плода, гестоза, задержки роста плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Так, в своих работах, посвященных роли генетических тромбофилий, M. Kupferminc и соавт. показали, что по меньшей мере одна из её форм присутствует более чем у половины женщин с теми или иными гестационными сосудистыми осложнениями [163,164,165]. Накопленные к сегодняшнему дню клинические данные и результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную причину задержки роста плода. P. Martinelli и совт. (2001) при обследовании

61 пациентки с задержкой роста плода и 93 соматически здоровых женщин с неосложненной беременностью обнаружили достоверно более высокую частоту наличия генетических дефектов гемостаза (мутация фактора V

Лейден, гомозиготная мутация MTHFR C677T, мутация протромбина

26

G20210A) в группе пациенток с задержкой роста плода [187]. По данным Л.

Э. Гвинджилия, раннее начало патогенетической профилактики с применением низкомолекулярного гепарина у пациенток с задержкой роста плода в анамнезе позволило избежать задержки роста плода в последующей беременности [10].

1.3. Роль ангиогенных факторов роста в патогенезе плацентарной

недостаточности

Определенные успехи достигнуты в изучении регуляции роста тканей. В

настоящее время выделено несколько десятков факторов роста, регуляторы гемопоэза, кейлоны – гликопротеиды местного действия, тормозящие пролиферацию клеток. Вместе с тем многие механизмы гисто- и

органогенеза еще не изучены в должной мере [30].

В последние десятилетия широкое распространение получило учение о факторах роста, что дало возможность более детально изучить патофизиологические изменения, возникающие при различных осложнениях беременности, в том числе и при плацентарной недостаточности [51,251].

Факторы роста — это биологически активные соединения, способные стимулировать рост, пролиферацию и/или дифференцировку клеток организма. Факторы роста функционируют как сигнальные молекулы для взаимодействия между клетками и обычно представляют собой небольшие полипептиды, которые стимулируют или ингибируют пролиферацию определённых типов клеток. Как правило, они секретируются одними клетками и действуют на другие клетки, хотя иногда бывает так, что они действуют на те же клетки, которые их секретируют. Эти факторы обладают аутокринными, паракринными, интракринными и эндокринными эффектами и важны как для процессов развития эмбриона, так и для поддержания клеточного баланса у взрослого организма. Итальянский нейробиолог Rita

27

Levi-Montalcini за открытие факторов роста, в частности фактора роста нервов, получила вместе с Stanley Cohen Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1986 года. В настоящее время описано несколько десятков факторов роста, многие из которых оказывают влияние на функцию репродуктивной системы.

Во время беременности уровень таких факторов роста как инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 (ИФР-1 и ИФР-2), эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста тромбоцитов (ТФР), фактор роста плаценты (ФРП), фактор роста фибробластов (ФРФ-2 и ФРФ-4),

трансформирующий ростовой фактор β (ТРФβ) и др. в материнской крови возрастает, подтверждая тем самым тот факт, что они играют важную роль в росте и формировании органов и систем плода [127].

Эпидермальный фактор роста (ЭПФ, EGF) – полипептид,

первоначально выделенный из слюнной железы мыши, впервые вызвал к себе интерес способностью стимулировать рост и дифференцировку эпителия при инъекции новорожденным мышам [108,224]. На сегодняшний день доказано,

что этот фактор роста влияет на все органы и системы человека, в том числе и на рост и развитие плода. Снижение функциональной активности рецептора ЭПФ связывают с замедлением роста эмбриона как у мышей, так и у человека [113,125]. Более того, при изучении in vitro влияния ЭПФ непосредственно на культуру клеток плаценты человека было доказано, что он ускоряет дифференцировку и пролиферацию трофобласта, при этом тормозит его апоптоз [77]. Чрезвычайно интересны исследования С. Cellini и

соавт. (2004) показывающие, что при интраамниальном введении ЭПФ нормализовались темпы прироста веса плода у кроликов при задержке роста плода [98]. Возможно в будущем это станет одним из способов лечения задержки роста плода у человека.

Несмотря на то что уровень трансформирующего ростового фактора β (ТРФβ, TGF) в крови при беременности возрастает, его роль в регуляции роста плода еще не до конца ясна [213]. Корреляции между концентрацией

28

ТРФβ1 и весом новорожденного не найдено, а в экспериментах in vitro он даже действует на рост отрицательно, но на ранних сроках этот фактор роста регулирует миграцию и инвазию вневорсинчатого трофобласта [148].

Факторы роста фибробластов (ФРФ, FGF) представляют собой целое семейство ангиогенных факторов роста, обладающих большим набором эффектов и в том числе участвующих в эмбриогенезе. Другое их название –

«плюрипотентные» факторы роста. Функции ФРФ во время эмбриогенеза включают мезодермальную индукцию, правильную цефализацию, развитие конечностей, формирование нейрулы и развитие нервной системы, а в зрелых тканях/системах — регенерацию тканей, рост кератиноцитов, рост аксонов и т. д. [84,88,111,257]. Факторы роста фибробластов имеют особое значение для нормального онтогенеза как позвоночных, так и беспозвоночных, и любые отклонения от нормы ведут к ряду дефектов развития.

Несмотря на то что роль фактора роста тромбоцитов (ТФР, PDGF) в

развития плода еще мало изучена (хотя на мышах доказана его роль в процессах плацентации), недавние исследования демонстрируют, что у пациенток с гестационным сахарным диабетом и макросомией плода повышена концентрация ТФР В [137,207].

Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР, VEGF) –

гликопротеин, стимулирующий васкулогенез (формирование кровеносных сосудов из эндотелиальных клеток-предшественников, наиболее распространён в эмбриональный период) и ангиогенез (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе), имеет 5 изоформ. В начале, когда этот фактор роста был выделен из асцитической жидкости, он носил название фактора сосудистой проницаемости [227]. Было доказано, что его способность повышать сосудистую проницаемость во много раз превышает таковую у гистамина [120]. Связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором СЭФР -1 (Flt-1)

29

и рецептором СЭФР-2 (KDR/Flt-1) и активируя их (эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов), СЭФР запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию.

Установлено, что гипоксия тканей приводит к продукции так называемого индуцированного гипоксией фактора (HIF), который в свою очередь стимулирует выработку СЭФР и модуляцию эритропоэза. Учитывая эти данные, СЭФР был в центре внимания научных исследований в области опухолевого ангиогенеза, и было показано, что многие опухоли экспрессируют СЭФР и даже разработаны и применяются препараты на основе моноклональных антител, ингибирующие этот фактор роста.

Исследования на мышах продемонстрировали, что при выключении генов СЭФР и его рецепторов у монозиготных особей наблюдалась гибель эмбрионов, что доказывает критическое значение этих факторов роста во время беременности [95,96,123,126,228]. Экспрессия СЭФР и его рецепторов происходит в ворсинчатом и вневорсинчатом трофобласте, эндотелии ворсин, а также NK-клетках децидуальной оболочки, а уровень их экспрессии меняется при осложнениях беременности [151,223,248].

Разноречивые данные получены в отношении уровня СЭФР у беременных с задержкой роста плода. Так, по данным некоторых авторов,

концентрацию СЭФР в большинстве случаев невозможно определить в силу его очень низкой концентрации (A. Semczuk-Sikora и соавт. (2007), W.Walner

и соавт (2007), в то же время другие авторы регистрируют его снижение

(Savvidou и соавт. (2006), Lakowska и соавт (2008), а некоторые отмечают компенсаторное увеличение концентрации этого фактора роста (Т. В.

Тарабрина (2010). Например, при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности Т. В. Тарабрина (2010)

отмечает повышение уровня СЭФР в 3 и 3,5 раза по сравнению с неосложненной беременностью [59]. Очевидно, что роль и изменения значений этого фактора роста требуют дальнеиших исследований.

30