4 курс / Акушерство и гинекология / Гугушвили_Н_А_Клинико_патогенетическое_обоснование_тактики_ведения
.pdfперцентили) у 6 беременных с ЗРП 3 степени и только у 1 пациентки из II
группы с ЗРП 2 степени.
Учитывая, что одним из этиологических факторов развития хронической плацентарной недостаточности и задержки роста плода является дисбаланс про- и антиангиогенных факторов роста, с целью выявления зависимости тяжести ЗРП и концентрации факторов роста в периферической крови матери, нами был проведён анализ уровней инсулиноподобного фактора роста, фактора роста плаценты и сосудисто-
эндотелиального фактора роста и массы новорожденных у 102
обследованных пациенток (82 беременные с задержкой роста плода и 20 из контрольной группы). Была выявлена положительная корреляция массы детей с уровнем ИФР и ФРП – коэффициенты корреляции составили 0,4 и 0,55 соответственно. Полученные данные согласуются с результатами исследования Г. Б. Бапаевой и соавт. (2005) и Malamitsi-Puchner и соавт. (2005) и др., которые также отмечают корреляцию указанных факторов роста с массой тела и линейными размерами плода [4,178]. В отличие от ИФР и ФРП, достоверной зависимости между массой детей и уровнем СЭФР в материнской крови нами не обнаружено (коэффициент корреляции составил
0,14).
По мере нарастания выраженности отставания в росте плодов в крови пациенток с ЗРП (82) наблюдалось снижение концентрации ИФР и ФРП.
Однако как показали наши исследования, достоверные различия в содержании вышеуказанных факторов роста по сравнению с контрольной группой были отмечены только у беременных с ЗРП 3 степени (p-0,001 и 0,00016 соответственно). Одним из объяснений этого факта является высокий процент беременных с гестозом средней и тяжелой степени в III группе наблюдений (50%). По-видимому, дисбаланс ангиогенных факторов роста,
который наиболее выражен у беременных с ЗРП 3 степени, то есть у пациенток с декомпенсированной плацентарной недостаточностью, лежит в основе формирования эндотелиальной дисфункции, приводя к нарушениям
131
гемодинамики в системе «мать–плацента–плод», которые достоверно чаще наблюдались нами у беременных с выраженной задержкой роста плода (90%
против 44% и 59,2% соответственно в I и II группах наблюдений)
[71,72,149,174,229]. Именно при смешанной форме ЗРП 3 степени, которая представляет собой наиболее тяжелую ее форму, нами были выявлены наиболее выраженное снижение уровней ИФР и ФРП (148±44 и 134±52 пг/мл соответственно).
Следует отметить, что более выраженные изменения у беременных при ЗРП независимо от степени тяжести были выявлены нами в отношении ФРП,
что может быть обусловлено необратимыми изменениями, развивающимися в структуре плаценты при выраженной плацентарной недостаточности, на которые указывают в своих работах Г. М. Савельева и соавт. (1991), А. П.
Милованов (1999), T. M. Mayhew (2004) и другие [43,30,189].
Изменения в плаценте, сопровождающиеся хронической маточно-
плацентарной ишемией, по мнению R. Romero и соавт. (2008), в большой мере могут быть обусловлены нарушениями ангиогенеза и проявляться низкой концентрацией факторов роста, в первую очередь ФРП [201,217]. А.
Н. Стрижаков и соавт. (2009) и Т. В. Тарабрина (2010) отмечают у пациенток c ЗРП снижение ИФР уже со второго триместра беременности по сравнению с неосложненной беременностью, что также согласуется с нашими данными
[57,59].
Как правило, наиболее низкие значения ФРП в наших исследованиях сочетались у беременных с выраженными нарушениями кровотока в системе
«мать–плацента–плод». Так, у двух пациенток с ЗРП 3 степени и внутриутробной гибелью плодов определялись резко сниженные концентрации всех факторов роста, но в большей степени это касалось опять таки ФРП (56 пг/мл и 154 пг/мл). Это свидетельствует о полном истощении компенсаторных механизмов фетоплацентарной системы, что подтверждается и нашими исследованиями плацент в III группе наблюдений.
132
При гистологическом исследовании плацент III группы наблюдений в большинстве случаев выявлялась та или иная патология: чаще всего встречались инфаркты и псевдоинфаркты (29,7%), инволютивно-
дистрофические и компенсаторные изменения (56,7%), субхориальные и базальные кровоизлияния (24,3%), различные воспалительные изменения
(13,5%), а также их сочетания. Наши результаты согласуются с данными А.
Н. Стрижакова и соавт. (2010), по данным которых наиболее частыми морфологическими проявлениями нарушении кровотока в межворсинчатом пространстве при декомпенсированной плацентарной недостаточности являлись инфаркты, афункциональные зоны, сужение и тромбоз межворсинчатого пространства (16%, 25% и 12,5% соответственно) [54].
Что касается СЭФР, то у беременных всех трех основных групп средняя концентрация СЭФР была практически на одном уровне, не превышающем
20 пг/мл, то есть статистически достоверной связи его концентрации в периферической крови матери с тяжестью ЗРП не наблюдали. Несколько более высокий уровень СЭФР, наблюдаемый при ЗРП 2 степени, по-
видимому, обусловлен компенсаторным ангиогенезом при прогрессировании ФПН. Это согласуется и с данными Т. В. Тарабриной (2010), которая также отмечает некоторое повышение этого ангиогенного фактора роста при субкомпенсированной плацентарной недостаточности (которая чаще всего характеризуется задержкой роста плода 2 степени) [59]. Но в то же время, по мере нарастания выраженности задержки роста плода, отмечалось увеличение количества наблюдений с «0» значениями СЭФР (21%, 25% и 31% соответственно в группах пациенток с 1, 2 и 3 степенью ЗРП), то есть его значения были ниже пороговой чувствительности набора. Подобные наблюдения с «0» значениями СЭФР описываются и в литературе, что связывают с высоким уровнем антиангиогенного фактора – sFlt-1, который будучи антагонистом не только СЭФР, но и ФРП, при высоких концентрациях приводит к снижению ФРП [226]. На это указывается и в работах W. Wallner и соавт. (2007), которые показали, что у беременных при
133
ЗРП значительно повышен уровень sFlt-1 с одновременным выраженным снижением ФРП [251]. По нашим данным, «0» значения СЭФР в материнской крови в 22 наблюдениях также сочетались со значительно сниженными показателями уровня ФРП (до 17 пг/мл). На выраженное снижение уровня СЭФР при декомпенсированной плацентарной недостаточности, что отражает истощение компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы, указывает в своей работе и Т. В. Тарабрина
(2010) [59].
Подтверждает более выраженные изменения ангиогенных факторов роста при выраженной задержке роста плода и выявленная нами корреляционная связь массы плаценты и фактора роста плаценты – коэффициент корреляции составил 0,5, что свидетельствует о достоверной зависимости этих двух параметров (р-0,002). При этом самые низкие значения ФРП (78,7±25 пг/мл) наблюдались у пациенток, у которых вес плаценты был менее 300г, то есть в III группе наблюдений у беременных с ЗРП 3 степени.
Учитывая, что одной из основных причин фетоплацентарной недостаточности является гестоз, представил особый интерес анализ уровней факторов роста у беременных при гестозе. Проведенное исследование ангиогенных факторов роста при беременности, осложненной гестозом,
выявили более низкие уровни ИФР (210±64 пг/мл) и ФРП (141±36 пг/мл) не только по сравнению с нормой, но и по сравнению с пациентками с ЗРП без гестоза (276±81пг/мл и 315±47пг/мл соответственно). Выраженные достоверные различия наблюдались только в отношении ФРП, который общепризнан наиболее чувствительным ангиогенным фактором роста при нарушениях процессов плацентации (р – 0,03).
Исследования ангиогенных факторов роста у обследованных беременных с ЗРП и гестозом показали, что уровень ИФР снижался по мере нарастания степени тяжести гестоза, но достоверно более низкие показатели отмечались только в группе пациенток с тяжелым гестозом (р-0,017).
134
Похожие изменения были отмечены нами и в отношении ФРП, но этот фактор роста был достоверно ниже у беременных с гестозом и средней степени тяжести, и тяжелой степени (180,4±40,2 пг/мл и 37,2±15,5 пг/мл соответственно). Наши данные согласуются с результатами исследования S. E. Maynard и соавт. (2003), R. J. Levine и соавт. (2004), D. S. Torry и соавт. (1998), которые рассматривают гестоз как анти-ангиогенный статус,
характеризующийся низким уровнем ФРП в сыворотке крови беременных и повышением уровня sVEGFR-1 (растворимый рецептор сосудисто-
эндотелиального фактора роста I) [169,190,239].
При исследовании СЭФР у беременных с гестозом более низкий его уровень отмечался только при гестозе тяжелой степени (4,7±2 пг/мл против
19,4±7,5 при гестозе средней степени тяжести). Следует отметить, что у 7 из
26 пациенток с гестозом определялись «0» значения СЭФР. Это является подтверждением того факта, что в генезе гестоза ведущей причиной является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменением продукции и функционирования факторов роста, обеспечивающих рост и формирование сосудистой системы плаценты [72,149,229].
Таким образом, для пациенток c гестозом тяжелой степени характерно достоверное снижение всех проангиогенных факторов роста. Однако если достоверное снижение ИФР и СЭФР наблюдается только при гестозе тяжелой степени, то ФРП достоверно снижается как при тяжелом гестозе, так и при гестозе средней степени тяжести. Как показали наши исследования,
при гестозе легкой степени уровень всех трех ангиогенных факторов роста в материнской крови практически не отличался от показателей в контрольной группе пациенток.
Нами также проведен анализ уровней изучаемых факторов роста при различных формах ЗРП – симметричной, асимметричной и смешанной.
Достоверно более низкие уровни ФРП, по сравнению с контрольной группой,
были выявлены у беременных с симметричной и смешанной формой ЗРП
(130±34 пг/мл и 134±52 пг/мл против 252±42 пг/мл). У беременных со
135
смешанной формой ЗРП, в отличие от пациенток с симметричной формой ЗРП, наблюдались достоверно более низкие показатели не только ФРП
(134±52 мг/мл) , но и ИФР (148±44 пг/мл). На снижение уровня ИФР при симметричной и смешанной форме ЗРП указывают в своей работе и А. Н.
Стрижаков и соавт. (2009) [57].
Ряд особенностей выявил проведенный нами сравнительный анализ изучаемых ангиогенных факторов роста у беременных с ЗРП в зависимости от наличия нарушений кровотока в системе «мать–плацента–плод». У
беременных с нарушениями маточно-плацентарного и/или плодового кровотока, выявленным при проведении допплерометрии, наблюдались достоверно более низкие показатели как ИФР (187±60пг/мл), так и ФРП
(158±35пг/мл). Но опять-таки, более выраженные изменения касались ФРП,
уровень которого достоверно отличался не только от такового в контрольной группе, но также от уровня ФРП у беременных с ЗРП без нарушения кровотока в системе МПП.
Проведенный нами ROC-анализ содержания ангиогенных факторов роста у беременных с ЗРП различной степени тяжести и в контрольной группе выявил, что показатели ИФР и ФРП в крови беременных обладают высокой диагностической ценностью в отношении плацентарной недостаточности («хорошая диагностическая ценность» в отношении ИФР и
«очень хорошая» в отношении ФРП»). Уровни ИФР ≤199 пг/мл, а ФРП ≤196
пг/мл указывают на декомпенсацию функциональной системы «мать– плацента–плод» у пациенток с ЗРП. Доказательством истощения компенсаторных механизмов у плодов с задержкой роста 3 степени являются и более неблагоприятные перинатальные исходы у беременных III группы.
Из 82 обследованных беременных с ЗРП у 80 пациенток роды закончились рождением живых детей с массой ниже 10-й перцентили. У 2
беременных с ЗРП 3 степени (масса плодов были 600 и 1000г) и
декомпенсированной формой фетоплацентарной недостаточности в 29 и 30
недель беременности на первые сутки после поступления в стационар
136
произошла антенатальная гибель плодов. В одном наблюдении беременность протекала на фоне гестоза тяжелой степени, у второй пациентки предыдущая беременность также осложнялась ФПН и закончилась преждевременными родами в 30 недель плодом с гипотрофией. В обоих наблюдениях наряду со значительным снижением всех ангиогенных факторов роста отмечались выраженные нарушения кровотока в системе «мать–плацента–плод» (III
степень), сопровождающиеся централизацией плодового кровообращения
(СДО в СМА – 2,3 и 2,6). У одной пациентки, у которой беременность протекала на фоне гестоза тяжелой степени, в 31 неделю были зарегистрированы и высокие показатели максимальной скорости кровотока в СМА плода (78,9 см/с).
Преждевременными родами беременность закончилась у 17 из 82 (20,7%) пациенток, из них 14 пациенток были с ЗРП 3степени (включая 6
пациенток с ранними преждевременными родами – <32 недель); у остальных
65 пациенток роды были своевременными. Оперативное родоразрешение было у 54 из 82 беременных с ЗРП, процент оперативного родоразрешения составил 72%, 48% и 76% соответственно в I, II и III группах наблюдений.
Высокий процент кесарева сечения у беременных с ЗРП 1 степени объясняется большим количеством пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения и тазовым предлежанием плода.
Пятьдесят один из 80 (63,7%) новорожденных родились в удовлетворительном состоянии. У 25 детей (у 3, 8 и 14 новорожденных соответственно в I, II и III группах наблюдений) оценка по шкале Апгар на
1-й минуте жизни составила 7 баллов, у 2 – 6 баллов, и у 2 новорожденных –
4–5 баллов. На 5-й минуте после рождения низкая оценка (6–7 баллов) была только у 5 новорожденных. Из 29 детей, родившихся в асфиксии, 23 (82,1%)
были родоразрешены путем операции кесарева сечения; у 16 (88,8%) из них была 3 степень гипотрофии.
Как и следовало ожидать, перинатальные исходы у беременных с ЗРП
3 степени были достоверно хуже, чем у беременных с ЗРП 1 и 2 степени, что
137
вопределённой мере связано с высоким процентом преждевременных родов
вIII группе наблюдений, часто возникающей острой гипоксией плода на фоне выраженной хронической плацентарной недостаточности (стадия декомпенсации). Так, из 28 новорожденных III группы состояние 16 детей при рождении было оценено по шкале Апгар 6–7 баллов, что в 2 раза чаще по сравнению с новорожденными-гипотрофиками 2 степени. Только в III группе наблюдений отмечалось рождение детей в состоянии асфиксии средней степени тяжести (4–5 баллов по шкале Апгар).
Почти половина детей с гипотрофией 3 степени наблюдались в отделении реанимации и интенсивной терапии, в I и II группах это потребовалось только 2 новорожденным. В III группе наблюдалось и большее число детей с синдромом дыхательных расстройств, потребовавших респираторной поддержки (CPAP и ИВЛ) в связи с высокой частотой индуцированных преждевременных родов. Внутриутробная инфекция развилась у 4 новорожденных, у 2 была диагностирована пневмония. На более неблагоприятные исходы и осложнения, связанные с недоношенностью при ЗРП 3 степени, указывают и T. J. Garite с соавт. (2004), объясняя это более ранним началом отставания в росте плодов [130].
Некротический энтероколит, диагностированный у 4 новорожденных III
группы, не был выявлен ни у одного ребенка с гипотрофией 1–2 степени. По-
видимому, развитие некротического энтероколита в определённой мере связано с часто наблюдаемой у беременных с ЗРП 3 степени централизацией плодового кровообращения. Как известно, существенной особенностью перераспределения системного кровотока в условиях гипоксии плода является уменьшение кишечного кровотока, а сочетание фетальной гипоксии с редуцированным кишечным кровотоком может вызывать гипоксически-
ишемические повреждения кишечника еще до рождения [12].
По данным нейросонографии, у 10 новорожденных III группы наблюдений были выявлены гипоксически-ишемические повреждения
138
головного мозга (в I и II группах их число составило 5 и 10 соответственно).
Во всех 25 наблюдениях с гипоксически-ишемическими повреждениями головного мозга новорожденных, выявленными при нейросонографии, во внутриутробном периоде наблюдались выраженные нарушения гемодинамики в системе «мать–плацента–плод», часто сопровождающиеся признаками централизации плодового кровообращения, у 7 пациенток во время беременности диагностировали и повышение максимальной скорости кровотока в СМА плода (у 6 – с ЗРП 3 степени и у 1 – с ЗРП 2 степени).
Обращает на себя внимание, что у всех 6 пациенток III группы, у которых в антенатальном периоде до 32 недель беременности отмечалось повышение максимально скорости кровотока в СМА плода (более 50-й перцентили),
наблюдались неблагоприятные перинатальные исходы (в том числе антенатальная гибель плода).
На второй этап выхаживания были переведены 29 детей, из них 26
новорожденных с внутриутробной гипотрофией 3 степени (14 в связи с недоношенностью). Домой, в отличие от детей из I и II групп наблюдений,
были выписаны только 2 из 28 новорожденных III группы.
Полученные нами данные о более неблагоприятных перинатальных исходах, выраженных изменениях ангиогенных факторов роста, как правило сочетающихся со значительным гемодинамическими нарушениями в системе
«мать–плацента–плод» при ЗРП 3 степени, подтверждают факт декомпенсации фетоплацентарной недостаточности у этой категории пациенток. В настоящее время отсутствие эффективных методов лечения указывает на необходимость более тщательного подхода к вопросам тактики ведения и сроках родоразрешения у беременных с выраженной задержкой роста плода.
Вопрос о сроках родоразрешения при выраженной задержке роста плода непростой, так как, с одной стороны, с индуцированием родов на ранних сроках повышается риск ятрогенных осложнений, связанных с
139
недоношенностью (незрелость лёгких и ЦНС, ретинопатии,
перивентрикулярные кровоизлияния), с другой стороны, при пролонгировании беременности на фоне хронической плацентарной недостаточности существует опасность внутриутробной гибели плода и постгипоксических осложнений у детей. Так, по данным J. F. Froen (2004), 52% необъяснимых случаев антенатальной гибели в 35,1 недель беременности, приходится на плодов с ЗРП [128].
Учитывая вышесказанное, представил интерес проведённый нами анализ перинатальных исходов у 30 беременных с ЗРП 3 степени в зависимости от сроков и метода родоразрешения: до 34 недель, в 34 – <37
недель и в 37 и более недель. Процент кесарева сечения составил в указанных группах наблюдений: 71,4%, 100% и 68,7% соответственно. При этом большинство пациенток были прооперированы в экстренном порядке,
показаниями к кесареву сечению были острая гипоксия плода (8), тяжелый гестоз (8), преэклампсия (1).
По нашим данным, пролонгирование беременности приводило к ряду положительных моментов: снижению частоты рождения детей в состоянии асфиксии, уменьшению у них дыхательных нарушений, связанных с недоношенностью, снижению частоты ИВЛ у новорожденных. Это согласуется с данными D. D. McIntyre и совт. (1999), которые продемонстрировали, что при увеличении гестационного срока и,
соответственно, веса плода процент новорожденных, страдающих РДС,
уменьшается. Частота РДС после родов на 35–36 неделе при весе новорожденного менее 10-й перцентили была 5 % и уменьшалась по мере увеличения веса при рождении [191]. Именно в связи с этим при отсутствии выраженных изменений состояния плода с задержкой роста большинство авторов склоняются в сторону разумного пролонгирования беременности[166].
Однако обращал на себя внимание тот факт, что с увеличением гестационного возраста у новорожденных возрастала частота гипоксически-
140