73. Полусинтетические пенициллины, их фармакодинамика, пути введения, продолжительность действия отдельных препаратов. Применение в клинике, в том числе в стоматологии.

Полусинтетические пенициллины получают путем химической модификации, присоединяя различные радикалы к молекуле 6-аминопенициллановой кислоты. Таким образом были получены пенициллины, обладающие определенными свойствами:

- устойчивые к действию пенициллиназ (бета-лактамаз);

- кислотоустойчивые, эффективные при назначении внутрь;

- обладающие широким спектром действия.

Препятствуют образованию пептидных связей за счет ингибирования транспептидазы, нарушает поздние этапы синтеза пептидогликана клеточной стенки, вызывает лизис делящихся бактериальных клеток.

Пути введения: внутрь, в/в, в/м.

Для поддержания терапевтической концентрации в крови Оксациллин необходимо принимать каждые 4–6 ч. Ампициллин вводят с интервалом 4-8 ч. Продолжительность действия Карбенициллина  4-6 ч.

Применение: инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину (септицемия, сепсис, пневмония, эндокардит, менингит, эмпиема, абсцесс, флегмоны, остеомиелит, холецистит, пиелит, цистит, инфицированные ожоги, раневые инфекции, сифилис). В стоматологической практике пенициллины применяют: при лечении острых и обострении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний мягких тканей и костей челюстно-лицевой области: периостита, остеомиелита, перикоронита, дентоальвеолярного абсцесса, флегмоны, одонтогенного сепсиса, гайморита, тяжелых инфекционных заболеваний полости рта, актиномикоза; для профилактики инфекционных осложнений средства назначают перед травматичными стоматологическими операциями пациентам группы риска, имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахарный диабет, гломерулонефрит, получающим противобластомные средства, иммунодепрессанты и т.д.

74. Противовирусные средства, классификация. Противогриппозные, противогерпетические препараты. Препараты выбора для лечения разных стадий герпеса. Фармакодинамика, побочные эффекты.

Противовирусные средства: Классификация в зависимости от рода заболевания

а) противогерпетические средства

• системного действия — ацикловир (зовиракс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (фамвир), ганцикловир (цимевен), валганцикловир (вальцит);

• местного действия — ацикловир, пенцикловир (фенистил пенцивир), идоксуридин (Офтан Иду), фоскарнет (гефин), тромантадин (Виру-Мерц серол);

б) лекарственные средства для профилактики и лечения гриппа

Прямого прямого действия • блокаторы мембранного протеина М2 — амантадин, ремантадин (ремантадин);

• ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир (тамифлу), занамивир (реленца);

Альтернатива – Интерфероны

в) противоретровирусные средства (ВИЧ)

• ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

- нуклеозидной структуры — зидовудин (ретровир), диданозин (видекс), ламивудин (зеффикс, эпивир), ставудин (зерит);

- ненуклеозидной структуры — невирапин (вирамун), эфавиренз (стокрин);

• ингибиторы протеазы ВИЧ - ампренавир (агенераза), саквинавир (фортоваза);

• ингибиторы слияния (фузии) ВИЧ с лимфоцитами— энфувертид (фузеон).

г) противовирусные средства широкого спектра действия - С расширенным спектром активности

• рибавирин (виразол,ребетол),ламивудин;Памивудин  • препараты интерферонов

- рекомбинантный интерферон-α(гриппферон),интерферон- α2а (роферон-А), интерферон- α2b(виферон, интрон А);

- пегилированные интерфероны - пэгинтерферон- α2а (пегасис), пэгинтерферон- α2b(ПегИнтрон);

• индукторы синтеза интерферона — акридонуксусная кислота (циклоферон), арбидол, дипиридамол (курантил), йодантипирин, тилорон (амиксин).

По мех.Д-я:  1 Препятств. Адгезии вир. К пов-ти клетки и наруш. Их проникн. В нее - ремантадин. оксолин  2. Ср-ва угнет-е синтез ранних белков вируса Идоксуридин ‚ ацикловир, рибавирин  з В-ва ‚ угнет. Синтез н.к Идоксуридин. ацикловир  4 Угнет. Сборку вирионов метисазон  5 Повыш. Резистентность клетки к вирусу - интерферон 

Противогерпетические: М.д( на основе Ацикловира, остальные являются пролекарствами). Сходство структур ацикловира и дезоксигуанидина позволяет ацикловиру взаимодействовать с вирусными ферментами, что приводит к прерыванию размножения вируса. После внедрения ацикловира в пораженную герпесом клетку под влиянием тимидинкиназы, выделяемой вирусом, ацикловир превращается в ацикловир-монофосфат, который ферментами клетки-хозяина превращается в ацикловир-дифосфат, а затем в активную форму ацикловир-трифосфат, который блокирует реализацию вирусной ДНК. Препарат действует избирательно на синтез вирусной ДНК. На репликацию ДНК клетки-хозяина (клетки человека) ацикловир-трифосфат практически не влияет.

Пок: Herpes simplex1(инфекций кожи и слизистых – оральный герпис), Herpes simplex2 (генитальный г.неонатальный г.), Varicellazoster( опоясывающий лишай, ветряная оспа)

Цитомегаловирус( проф-ка ЦМВ инфекции после трансплантации почек и планировании беременности, Вирус Эпштейн-Барр ( инфекц-ый мононуклеоз, назофарингеальная карцинома)

Побочка: ЖКТ:  анорексия, тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе.

НС:   головокружение, признаки энцефалопатии (спутанность сознания, галлюцинации, судороги, тремор, кома), делирий, угнетенное состояние или психоз  внутрь — недомогание, головная боль, головокружение, ажитация, сонливость.

ССС:  в/в — анемия, нейтропения/нейтрофилия, тромбоцитопения/тромбоцитоз, лейкоцитоз, гематурия, ДВС-синдром, гемолиз, снижение АД.

Мочепол:  в/в  — транзиторное повышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке крови (связано с величиной Cmax в плазме и состоянием водного баланса пациента), острая почечная недостаточность (чаще при быстрой в/в инъекции).

Пр: анафилактические реакции, кожные аллергические ,нарушение зрения, лихорадка, лейкопения, лимфаденопатия, периферические отеки, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина;  в/в— реакции в месте в/ввведения: флебит или локальное, некроз; при приеме внутрь — миалгия, парестезия, алопеция.

наружно: болезненность, жжение, зуд, кожная сыпь, вульвит.

глазная мазь: жжение в месте нанесения, блефарит, конъюнктивит, точечная поверхностная кератопатия.

Противогриппозные:

- Блокаторы м2-каналов- М. д. - Противовирусный эффект блокироание особых ионных каналов М2-каналов вируса гриппа А = нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид = ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов на ранней стадии.

Побоч: ЖКТ:боль в животе, нарушение аппетита, тошнота.

ЦНС:при применении амантадина - у 14% пациентов, ремантадина - у 3 - 6%: сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.

- Ингибиторы нейроминидазы

М.д.. При ее ингибировании Нейроаминидазы (Сиалидаза)нарушается способность вирусов гриппа А и В проникать в здоровые клетки (блокирование отщепления гемагглютинина от остатков сиаловой кислоты на клеточной мембране), тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, вследствие чего тормозится дальнейшее распространение вируса в организме.+ ингибиторы нейроаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные проявления вирусной инфекции (лихорадка и др.).

Побоч: - Занамивир: бронхоспазм, особенно у лиц с БА или (ХОБЛ), головная боль, общая слабость головокружение, синусит;

- Озельтамивир: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, общая слабость, бессонница, заложенность носа, боль в горле, кашель.

Противовирусный эффект интерферонов заключается в подавление синтеза вирусной РНК, подавление синтеза белков оболочки вируса. Механизмом этого эффекта является активация внутриклеточных ферментов, таких например как протеинкиназа или аденилатсинтетаза. Протеинкиназа разрушает фактор инициации синтеза белка с матричной РНК, что подавляет белковый синтез. Аденилатсинтетаза – вызывает синтез веществ разрушающих вирусную 

Побоч. Гриппоподобный синдром: миалгия, лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, в меньшей степени - артралгия,

ЖКТ часто - снижение аппетита, тошнота, довольно часто - рвота, диарея, изменение вкусовых ощущений, "металлический" привкус во рту, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, уменьшение массы тела,

кроветворение: анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения 

ССС: транзиторное снижение или повышение АД, аритмии (суправентрикулярные), боли в грудной клетке 

НС: головокружение, снижение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания, беспокойный сон, сомнолепсия, спутанность сознания, тревожность, парестезии, онемение конечностей или лица, судороги икроножных мышц 

органы чувств: неясность зрения ("пелена" перед глазами), ишемическая ретинопатия

 Кожа: алопеция, сухость кожи, зуд, гипергидроз Аллергические реакции: кожная сыпь Прочие: нарушение функции щитовидной железы

75. Укажите группы средств и препараты, применяемые для лечения инфекционных и грибковых поражений слизистой оболочки полости рта. Механизм действия противогрибковых антибиотиков. Обоснуйте их фармакотерапевтическое использование.

Противогрибковые препараты( Антимокотики) – лп, обладающие фунгицидным или фунгистатическим дей- ем для лечения и проф-ки микозов

Клас. По хим строению:

1. полиеновые АБ – нистатин, леворин, канамицин, амофотерицин В(бладает высокой тропностью к стериновым образованиям ЦПМ грибов (прочного связывания с эргостеролом в клеточных мембранах) . Связываясь с ними, он инициирует неконтролируемую проницаемость грибковой мембраны, что приводит к усиленному обмену компонентов цитозоля с внешней средой и в конечном итоге — к лизису грибковой клетки

2. производные имидазолина - клотримазол, миконазол, флуконазол, кетоконазол ( тормозит синтез эргостерола , ТГ, фосфолипидов , необходимых для синтеза клет. стенки гриба, вызывают изменение структуры ЦПМ грибковых клеток( нарушение проницаемости клеточной стенки, что приводит к выходу макромолекул и ионов наружу с последующей гибелью клетки). 

Основной механизм действия имидазольных и триазоль- ных производных связывают с их способностью блокировать стерольную 14-диметилазу, принимающую участие в диметилировании ланостерола в системе микро- сомального цитохрома Р450. В цитоплазматической мембране накапливается 14-метилстерол, что приводит к изменению синтеза эргостерола клеточной стенки. Кроме того, метил стерол может разрывать закрытые ацильные цепи фосфолипидов, что изменяет активность мембраносвязанных ферментных систем, таких как АТФ- аза, и систем переноса электронов. Изменение структуры цитоплазматической мембраны грибковых клеток увеличивает выход ионов и некоторых макромолекул наружу, что вызывает повреждение наружной клеточной мембраны грибов, изменяет ее проницаемость. В результате внутриклеточное содержимое вытекает во внеклеточное пространство и обусловливает фунгицидный эффект. – Основные препараты

3.Производыне триазола: Флуконазол, Интраконозол

4. Аллиламин (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин. . М.д. фунгицидные действие, связанное с нарушением синтеза эргостерола. В отличие от азолов аллиламины блокируют более ранние стадии биосинтеза, ингибируя фермент скваленэпоксидазу.

.5. Эхинокандины: каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин. М.д.  блокада синтеза (1,3)-β-D-глюкана — составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин активен в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазол, итраконазол), амфотерицину В или флуцитозину, имеющих иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, а также вегетативных форм Pneumocystis carinii.

6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Выбор противогрибкового препарата основывается на клинике и результатах лаб. методов исследований на грибки.

1. Микроскопию нативных препаратов мокроты, экссудата, крови, соскобов с языка, миндалин, микробиоптатов и т.п.

2. Микроскопию окрашенных препаратов (биосубстратов). При этом важно обнаружить не просто клетки грибков, а их вегетирующие формы — почкующиеся клетки, мицелий, псевдомицелий.

3. Культуральное микроскопическое исследование с посевом материала на питательные среды для выявления вида и штамма грибка-возбудителя.

4. Цитологическое исследование биосубстратов.

5. Гистологическое исследование биоптатов (оценка инвазивности процесса).

6. Иммунологические методы диагностики используют с целью выявления антител к грибкам, а также сенсибилизации, повышенной чувствительности к ним.

7. Определение метаболитов-маркеров грибков рода кандида с помощью азохроматографического мониторинга. Основной метаболит-маркер — Д-арабинитол (фоновая концентрация в крови составляет от 0 до 1 мкг/мл, в ликворе — 2–5 мкг/мл). Другие маркеры-компоненты клеточной стенки грибков рода кандида — манноза (в норме в сыворотке крови детей — до 20–30 мкг/мл) и маннитол (в норме — до 12–20 мкг/мл).

8. Обнаружение специфических антигенов кандида (методом латекс-агглютинации и с помощью иммуноферментного анализа для определения маннана) характерно для больных с генерализованными и висцеральными формами кандидоза и редко встречаются при поверхностных формах.