4. Неполные формы преждевременного полового развития

4.1. Преждевременное адренархе

Патогенез. Преждевременное адренархе характеризуется ранним изолированным появлением вторичного полового оволосения у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет.

Чаще это состояние наблюдается у девочек в возрастной период от 6 до 8 лет. Те случаи, при которых половое оволосение появляется в возрастных пределах нормального пубер­тата, но предшествует симптомам гонадной активности (у девочек - увеличение молоч­ных желез, у мальчиков - увеличение объема гонад), обозначают как ускоренное адре­нархе, или «неправильный пубертат».

Как преждевременное, так и ускоренное адренархе является следствием ускоренной секреции адреналовых андрогенов сетчатой зоной надпочечников. Маркером преждев­ременного адренархе является повышенный уровень ДГЭА-С. Процесс усиления биосин­теза ДГЭА-С обусловлен повышением 17, 20-лиазной активности фермента Р450с17. В дальнейшем процесс дисрегуляции, связанный с повышением 17, 20-лиазной активно­сти, может происходить и в яичниках.

У девочек, имевших в анамнезе ускоренное адренархе, часто развивается синдром поликистозных яичников. Предполагается, что ведущая роль в активации этого процесса принадлежит инсулину и ИРФ1. Гиперинсулинемия часто выявляется у девочек с преж­девременным и ускоренным адренархе, так же как и у девушек с синдромом поликистоз­ных яичников.

Преждевременное адренархе может быть проявлением неклассической формы ВДКН, в частности дефицита 210Н-гидроксилазы и Зр-гидроксистероиддегидрогеназы. Часто­та неклассических вариантов 21-гидроксилазной недостаточности в общей популяции очень высока - до 0,3%. В некоторых этнических группах неклассическая форма заболе­вания встречается еще чаще: 1,6% - в Югославии, 1,9% - в Испании, 3,7% - у евреев Западной Европы (ashkenazi). При неклассических формах заболевания снижение актив­ности фермента 21-гидроксилазы колеблется в достаточно широких пределах и может составлять 20-60% от нормальных значений.

Клинико-горманальные характеристики. У детей с преждевременным адренархе чаще развивается оволосение в области лобка, реже - лобковое и аксиллярное оволосение. Степень овопосения незначительна, обычно соответствует 2-й стадии по Tanner. Может отмечаться небольшое усиление активности потовых и сальных желез. У девочек никог­да не выявляется вирилизации наружных гениталий. Скорость роста незначительно уско­рена, костный возраст может опережать фактический на 1-2 года. Конечный рост этих детей соответствует генетически программированному росту. При ультразвуковом ис­следовании размеры матки и яичников соответствуют фактическому возрасту девочки. У мальчиков обьем яичек не превышает 3-4 мл. При гормональном обследовании уровень ДГЭА-С повышен и соответствует пубертатным значениям > 1000 нмоль/л (рис. 13). Уро­вень Т не повышается. Показатели ЛГ и ФСГ, как базальные, так и стимулированные, соответствуют допубертатному уровню.

У детей с неклассическим вариантом 21-гидроксилазной недостаточности в связи с различной степенью выраженности ферментативного дефекта клинические проявления гиперандрогении могут быть чрезвычайно вариабельными. Дети с неклассической фор­мой заболевания не имеют симптомов постнатальной вирилизации. При рождении на­ружные гениталии девочки сформированы по женскому типу. В редких случаях возмож­но небольшое увеличение клитора и высокая задняя спайка на промежности, формиру­ющая воронкообразный вход в вагину. У детей обоего пола наиболее частым симптомом неклассической формы заболевания является раннее появление лобкового и аксилляр- ного оволосения. Отмечается также небольшое ускорение скорости роста и костного со­зревания, однако конечный рост этих детей соответствует генетическому ожидаемому росту.

У девочек пубертатного возраста и у взрослых женшин легкий дефект 21-гидро­ксилазы проявляется в виде гирсутизма. Возможно нарушение менструальной функ­ции и формирование поликистозных яичников, что приводит к бесплодию. Однако у 50% женщин с неклассической формой 210Н-дефицита репродуктивная функция не нарушена.

Гормональным маркером неклассической формы 21-гидроксилазного дефицита слу­жит 170Н-прогестерон, определяемый на фоне стимуляции АКТГ. Для большинства слу­чаев неклассической формы 21-гидроксилазного дефицита характерен повышенный уро­вень как базального, так и стимулированного 170Н-прогестерона. Реже может отмечать­ся нормальный базальный уровень 170Н-прогестерона, однако его ответ на стимуляцию может быть повышенным: более чем в 4-5 раз превышать базальные значения (рис 14, 15). Такой же характер гормонального ответа может наблюдаться у лиц с гетерозигот­ным носительством 21-гидроксилазного дефицита.

Рис. 14. Уровень базального 170Н-прогестерона у детей с преждевременным адренархе и неклассической формой 210Н-дефицита

Рис. 15. Уровень базального 170Н-прогестерона в ответ на стимуляцию АКТГ у детей с преждевременным адренархе и неклассической формой 210Н-дефицита

Неклассический вариант зр-ГСД-недостаточности может быть причиной преждевре­менного адренархе, гирсутизма и формирования синдрома поликистозных яичников, однако встречается чрезвычайно редко. Гормональным маркером этого заболевания яв­ляется высокий уровень А5-стероидов (ДГЭА и 170Н-прегненолона) по сравнению с уров­нем А4-стероидов (17-ОН-прогестерона, андростендиона) в ответ на стимуляцию АКТГ.

Дети с преждевременным адренархе не нуждаются в гормональной терапии. Девоч­ки должны находиться под наблюдением эндокринолога на протяжении всего пубертат­ного периода, поскольку достаточно высока вероятность развития синдрома поликис­тозных яичников. При доказанной неклассической форме 21-гидроксилазной недоста­точности лечение глюкокортикоидами следует проводить только в тех случаях, когда имеются клинические симптомы гиперандрогении: выраженное ускорение костного воз­раста, прогрессирующий гирсутизм, вирилизация гениталий.