одностороннее увеличение яичка.

2. Тестотоксикоз:

• низкий базальный уровень гонадотропинов;

• отсутствие ответа гонадотропинов на стимуляцию ЛГ-РГ

• пубертатный или очень высокий уровень тестостерона;

• размер яичек больше допубертатной нормы, но меньше стадии полового развития, возможен одно- или двусторонний аденоматоз.

ДЕВОЧКИ

Истинное преждевременное половое развитие:

• пубертатный базальный уровень гонадотропинов;

• пубертатный ответ гонадотропинов на стимуляцию ЛГ-РГ, главным образом ЛГ;

• увеличение яичников и матки;

• при наличии объемного образования ЦНС - характерная КТ или МР-картина.

Периферическое преждевременное половое развитие

1. Гранулезоклеточные опухоли яичников:

низкий базальный уровень гонадотропинов;

отсутствие ответа гонадотропинов на стимуляцию ЛГ-РГ;

очень высокий уровень эстрадиола;

увеличение яичника при физикальном, ультразвуковом и МРТ-исследовании.

2. Фолликулярные кисты:

• низкий базальный уровень гонадотропинов;

• допубертатный характер ответа ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ, но характер ответа ФСГ может быть пубертатным;

• уровень эстрадиола может быть как низким, так и высоким, в зависимости от вели­чины овариальных кист;

• ультразвуковое исследование выявляет наличие овариальных кист.

6. Лечение преждевременного полового развития

Лечение ППР преследует две основные цели: • подавление развития вторичных половых признаков, вызывающих эмоциональные и психологические проблемы у ребенка и его родителей;

• снижение темпов костного созревания, позволяющее улучшить ростовой прогноз.

К лечению должны быть предъявлены два основных требования: отсутствие токси­ческого влияния используемых препаратов и обратимость их гормоноподавляющего эффекта.

6.1. Агонисты лг-рг в лечении истинного ппр

Значительный прогресс в лечении истинного ППР достигнут с введением в клиниче­скую практику агонистов (аналогов) ЛГ-РГ. Химическое замещение в молекуле природ­ного люлиберина различных аминокислот в положении 6 приводит к увеличению срод­ства к рецепторам ЛГ-РГ и повышению резистентности к разрушающим его энзимам. Это увеличивает биологическую активность пептидов и продолжительность их действия. По­стоянное введение агонистов, поддерживающих их стойкую повышенную концентрацию в циркуляции, приводит к десенситизации гонадотрофов гипофиза, снижению секреции гонадотропных гормонов и, в конечном итоге, снижению секреции половых стероидов. Подобный механизм действия ЛГ-РГ при постоянном введении лежит в основе клиничес­кого применения агонистов в лечении истинного ППР (рис. 22).

Рис. 22. Механизм антигонадотропного действия аналогов ЛГ-РГ. Импульсный характер секреции ЛГ-РГ стимулирует секрецию гонадотропинов. Поддержание высокой постоянной концентрации ЛГ-РГ приводит к блокаде гонадотропной функции

Все аналоги ЛГ-РГ являются декапептидами и подвержены разрушающему действию пептидаз, поэтому перорапьное введение оказывается неэффективным. Первые генера­ции аналогов вводились интраназально и подкожно; поддержание уровня постоянной концентрации требовало многократного введения в течение суток, что создавало боль­шие трудности и снижало эффективность лечения.

Революцией в лечении явилось создание депонированных препаратов - агонистов ЛГ-РГ. В настоящее время на российском рынке представлено несколько препаратов - депоаналогов ЛГ-РГ (рис. 23). Наиболее оптимальным для лечения ППР является дифе- релин, представленный фирмой Бофур Ипсен Интернасьональ. Препарат зарегистриро­ван в России, имеет показания для лечения ППР и с успехом используется в течение последних трех лет. Активной молекулой в диферелине является трипторелин - синтети­ческий аналог, в котором произведена замена аминокислоты /.-глицин в позиции 6 на Д-триптофан (рис. 24). В результате этого изменения трипторелин обладает высокой спо­собностью связываться с ЛГ-РГ рецепторами в гипофизе и является более устойчивым к разрушающему воздействию пептидаз. Полученная молекула в 100 раз активнее нату­рального пептида и действует более продолжительное время.

Активный компонент трипторелин введен в состав микросфер, содержащих лактид- гликолид-полимер. Это обеспечивает медленное высвобождение активнодействующего трипторелина и поддержание постоянной его концентрации на протяжении четырех не­дель. Препарат вводится внутримышечно; представлен фирмой-изготовителем в виде готового к употреблению набора, в состав которого входят шприц, содержащий микрокапсулы, и раствор-суспензия. Кратность введения - 1 раз в 28 дней. Доза препарата в среднем должна соответствовать 100 мкг/кг веса. В практике можно рекомендовать всем детям с весом более 30 кг вводить диферелин 3,75 мг (полное содержание препарата в ампуле). Детям с весом меньше 30 кг следует вводить 1,8 мг диферелина.

Для назначения терапии агонистами ЛГ-РГ должны быть использованы следующие критерии:

• подтверждение гонадотропинзависимого характера ППР (максимальный подъем ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ > 10 ЕД/л);

• быстрое прогрессирование клинических симптомов заболевания (ускорение костно­го возраста, опережающего фактический на два года и более; ускорение скорости роста более 250 за предшествующий год);

• наличие повторных менструаций у девочек до 7 лет и увеличение объема яичек более 8 мл у мальчиков до 8 лет.

Медленно прогрессирующие формы ППР у девочек в возрасте после 5-6 лет не тре­буют терапии!

Диферелин начинает дисрегуляцию ЛГ-РГ рецепторов через 7 дней после инъекции и полностью блокирует их к концу 3-й недели (рис. 25). Это ведет к выраженному сниже­нию уровней ЛГ, ФСГ и половых стероидов в плазме (рис. 26, 27). Сниженный уровень всех указанных параметров сохраняется на протяжении всего курса лечения при условии соблюдения кратности введения препарата каждые 28 дней. Достоверное снижение уровня гонадотропинов доказывается применением теста с короткоживущими аналогами ЛГ-РГ. В ходе теста отмечается снижение ответа ЛГ, ФСГ на стимуляцию по сравнению с исход­ным уровнем, зафиксированным до начала лечения.

Через 3 месяца после начала терапии отмечается отчетливый регресс вторичных по­ловых признаков. У всех девочек прекращаются менструации, однако после первой инъ­екции возможна менструальная реакция. Уменьшаются объем и интенсивность развития железистой ткани молочных желез, однако не следует ожидать их полного исчезнове­ния. Достоверно снижается объем яичников и уменьшаются размеры матки, к концу пер­вого года лечения эти показатели могут соответствовать допубертатному уровню.