2.5. Семейная форма экстрагонадной повышенной активности ароматазы

Патогенез. Семейная форма экстрагонадной повышенной активности ароматазы про­является в виде гинекомастии у мальчиков и раннего полового развития у девочек. Заболе­вание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Причиной заболевания являются мутации гена CYP19, кодирующего фермент Р450-ароматазу. Ароматазная активность ши­роко представлена в различных тканях: гонадах, надпочечниках, мозге, фибробластах кожи, адипоцитах, тканях молочной железы, клетках костной ткани. Повышение экспрессии аро­матазы может приводить к значительной экстрагонадной эстрогенемии.

Клиника. Клинические симптомы избыточной эстрогенемии начинают проявляться у детей с 6-7 лет, совпадая с периодом физиологического адренархе. В этот период надпо­чечники начинают секретировать андрогены: ДГЭА и андростендион. Последний служит источником для периферического ароматизирования и превращения в эстрогены. В на­стоящее время доказано, что повышенная концентрация эстрогенов у этих больных не является следствием повышенной секреции в гонадах, а опосредована только перифе­рической конверсией андрогенов в эстрогены. У детей обоего пола избыток эстрогенов приводит к значительному ускорению костного возраста и снижению конечного роста. Истинный пубертат у мальчиков задержан. Проведение стимуляционной пробы с ЛГ-РГ не приводит к пубертатному повышению уровня гонадотропинов. Это связано с негатив­ным влиянием избытка эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную ось. Объем яичек у взрос­лых пациентов достигает лишь нижней границы нормы. Фертильность снижена. У жен­щин с гиперактивностью ароматазы менструальная функция и фертильность не наруше­ны, но часто наблюдаются макромастия и патологические изменения молочных желез и матки, связанные с гиперэстрогенемией.

Лечение гиперэстрогенемии при повышенной ароматазной активности проводится препаратами, блокирующими активность ароматазы (тестолактон) Однако опыт приме­нения препаратов в подобных случаях ограничен, также отсутствуют сведения о влиянии их длительного применения на ростовой прогноз и гонадотропную функцию.

3. Г0над0тр0пиннезависим0е ппр

Выделение гонадотропиннезависимых форм ППР в самостоятельную патогенетиче­скую форму произошло достаточно недавно, когда расширение диагностических воз­можностей позволило доказать спонтанную активацию функции гонад без гонадотроп- ной стимуляции и без признаков опухолевого перерождения гонад. Достижения в облас­ти молекулярной биологии позволили подойти к пониманию патогенетических процессов, приводящих к уникальной ситуации - спонтанному созреванию половых желез без учас­тия гонадотропного стимула. В настоящее время к гонадотропиннезависимым формам ППР относят два заболевания: синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева и семейную форму ППР у мальчиков - тестотоксикоз.

Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева (МОБ) характеризуется триадой симптомов: пигментными пятнами кофейного цвета с характерными географическими очертаниями, полиостальной фиброзно-кистозной дисплазией и эндокринными нарушениями, самым частым из которых является ППР. Заболевание встречается спорадически и преимуще­ственно у девочек. Отсутствуют сведения о семейных случаях заболевания. Помимо ППР могут встречаться и другие эндокринные нарушения: двусторонняя адреналовая гиперп­лазия, тиреотоксикоз неиммунного генеза, узловой и диффузный эутиреоидный зоб, гиперпаратиреоз, СТГ-продуцирующие аденомы гипофиза. Описан также целый ряд со­матических нарушений: сердечная тахиаритмия, гипербилирубинемия, гастроинстициналь- ный полипоз, гиперплазия тимуса, селезенки, поджелудочной железы. Проявление кли­нических симптомов при синдроме МОБ чрезвычайно вариабельно.

Патогенез. В настоящее время основным патогенетическим механизмом развития многочисленных органных и метаболических нарушений при синдроме МОБ считают мутацию гена Gsa-протеина (a-субъединицы гуанин-нуклеотидсвязывающего протеина), осуществляющего критическую роль в нормальном трансмембранном сигнале путем свя­зывания рецепторов поверхности клетки к многочисленным лигандам (тройным гормо­нам, включая ЛГ и ФСГ, нейротрансмиттерам) с внутриклеточным эффектором - аденилатцикла- зой. Появление мутантных форм С-белков приво­дит к постоянной активации цАМФ, не требующей присутствия тропных гормонов, и автономной гор­мональной секреции, в частности, эстрогенов в пер- систирующем фолликуле. Аналогичным образом возможна активация и других эндокринных желез при синдроме МОБ. Мутации гена имеют сомати­ческий характер, происходят в период раннего эм­бриогенеза. Мутантный ген имеет мозаичное рас­пределение, что определяет распространенность и выраженность патологических изменений.

Клинико-гормональная характеристика. Наибо­лее ярким доклиническим маркером синдрома МОБ являются характерные пигментные пятна, имеющи­еся с рождения или появляющиеся в течение пер­вого года жизни. Пятна имеют светло-кофейную окраску и неправильные «географические» очер­тания. Распределение пятен носит асимметричный характер, наиболее частой зоной локализации яв­ляются поясничная область, ягодицы, внутренняя поверхность бедер, лицо, шея (рис. 8). Интенсив­ность кожных проявлений может служить прогно­стическим показателем тяжести эндокринных и не­эндокринных нарушений при синдроме МОБ.

ППР при этом синдроме имеет ряд клиничес­ких особенностей: раннее начало заболевания, пре­обладание менструального синдрома, медленное прогрессирование костного созревания, спонтанные ремиссии и спонтанные рецидивы. В яичниках обнаруживаются крупные фолликулярные кисты, секретирующие большое количество эстрогенов. В некоторых случаях кисты могут иметь гигантские размеры и многокамерное строение, имитируя опухоль яичников. В большинстве случаев кисты находятся только в одном яичнике. Киста персистирует в течение нескольких недель или месяцев, затем спонтанно регрессирует, что объясняет волнообразный характер клини­ческих проявлений ППР.

Р ис. 8. Больная Д. 11 лет. Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта- Брайцева (пигментные изменения кожи, типичная деформация бедренной кости по типу «пастушьего посоха» вследствие патологического перелома)

При гормональном обследовании в период активности процесса выявляется чрезвы­чайно высокий уровень 32. Уровень гонадотропных гормонов низкий, реакция на введе­ние ЛГ-РГ отсутствует. При достижении пубертатного возраста, несмотря на продолжаю­щуюся персистенцию овариальных кист, происходит активация гонадостата, уровень го­надотропных гормонов в ответ на стимуляцию ЛГ-РГ значительно повышается. В некоторых случаях активация гонадотропной функции происходит в допубертатном возрасте, и го- надотропиннезависимый характер ППР сочетается с гонадотропинзависимым. Имеются сообщения о сохраненной фертильности у женщин с синдромом МОБ.

Заболевания щитовидной железы занимают второе после ППР место в эндокринных нарушениях при синдроме МОБ. С наибольшей частотой встречаются случаи узлового зоба, реже - диффузного зоба. Очаговая и диффузная гиперплазия сопровождается ти­реотоксикозом, однако могут встречаться и эутиреоидные случаи. Тиреотоксикоз не со­провождается повышением антител к рецептору ТТГ, терапия тиреостатиками не эффек­тивна. Применяются оперативное удаление зоба или радионуклидная терапия. Реже встре­чаются случаи узловой гиперплазии коры надпочечников с явлениями гиперкортизолизма и СТГ- и пролактин-секретирующие аденомы гипофиза (рис. 9).

Рис. 9. Частота эндокринных и неэндокринных нарушений при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева

Наиболее тяжелым проявлением синдрома МОБ является фиброзно-кистозная дис- плазия костной ткани, имеющаяся у 80-90% больных. Процесс костно-фиброзной де­формации может быть генерализованным, затрагивая почти все кости скелета. Это при­водит к многочисленным тяжелым деформирующим переломам. В более легких случаях костные аномалии выявляются лишь рентгенологически (рис. 10). С наибольшей часто­той костные нарушения отмечаются в трубчатых костях конечностей, костях свода черепа и лицевого скелета. Процесс повреждения костной ткани имеет тенденцию к асиммет­рии, распределяясь на стороне тела, имеющей пигментные образования. При отсутствии переломов костные повреждения могут проявляться в виде типичной деформации бедра по типу «пастушьего посоха», дугообразного искривления тибиальных костей и ребер, асимметрии лица. Деформации и переломы являются основными факторами, снижаю­щими конечный рост больных. Конечный рост девочек с синдромом МОБ, не имевших переломов, соответствует 25-50 перцентили.

Среди других неэндокринных проявлений синдрома МОБ с максимальной частотой выявляются кардиоваскулярные нарушения: тахикардия, нарушения сердечного ритма. Эти нарушения могут являться причиной ранней внезапной смерти этих больных.

Тестотоксикоз - семейная форма ППР у мальчиков, характеризующаяся автономной активацией стероидной и фертильной функции яичек без участия гонадотропной стиму­ляции. Заболевание встречается у лиц мужского пола в одной семье, имеет аутосомно- доминантный тип наследования, возможны спорадические случаи.

Патогенез. Причиной заболевания служит наличие активирующих мутаций в гене рецептора ЛГ, приводящих к повышению сигнальной трансдукции и повышению секре­ции Т. Наличие мутаций изменяет структуру рецептора, приводя к постоянному связыва­нию и активации G-протеинового комплекса, стимулирующего пострецепторную актив­ность клетки.

Клинико-гормональная характеристика. Характерно раннее начало и быстрое про­грессирование клинических симптомов ППР. Выраженная андрогенизация приводит к раннему закрытию зон роста и резкому снижению конечного роста больных (рис. 11).

Рис. 10.Рентгенологическая картина фиброзной стеодисплазии при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта- Брайцева

Рис. 11. Больной И. (3 года) с гонадотропиннезависимой формой ППР (тестотоксикоз). Конечный рост 125 см

При проведении тестикулярной биопсии выявляется преждевременное созревание кле­ток Лейдига и герменативных клеток с явлениями сперматогенеза. В ряде случаев выяв­ляется односторонняя и двусторонняя аденоматозная гиперплазия клеток Лейдига. Од­нако у большинства больных объем яичек увеличен незначительно и не соответствует уровню определяемого Т и стадии достигнутого пубертата. Возможной причиной этого несоответствия является первоначальная стимуляция клеток Лейдига; созревание спер- матогенного эпителия, составляющего 60% объема яичек, запаздывает.

При гормональном исследовании выявляют низкие показатели ЛГ и ФСГ - базаль- ные и стимулированные ЛГ-РГ. Уровень Г значительно повышен и соответствует нормам для взрослых мужчин. Однако в пубертатном возрасте устанавливается гипоталамо-ги- пофизарный контроль тестикулярной функции, у взрослых субъектов возможна нормаль­ная фертильность, но описаны случаи развития первичной тестикулярной недостаточно­сти (рис. 12).

Лг(ЕД/л)

Время (мин.)

Рис. 12. Динамика ответа ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ (100 мкг в/в) у мальчиков с тестотоксикозом (нижние кривые) и спонтанная активация гонадотропной функции после оперативного удаления аденоматозных узлов (верхние кривые). Смена гонадотропиннезависимого ППР на гонадотропинзависимое ППР