2.3. Стероидсекретирующие опухоли гонад

Стероидсекретирующие опухоли гонад - наиболее редкая причина ППР у детей. В общей структуре новообразований половых желез гормонально-активные опухоли со­ставляют 1,5-2%. Все опухоли этого типа формируются из клеток стромы гонад и содер­жат функционально активные гранулезные и текальные клетки яичника и клетки Лейди- га и Сертоли яичка. Опухоли могут секретировать как эстрогены, так и андрогены и вы­зывать клинические проявления изо- и гетеросексуального ложного ППР. Ведущая роль в процессе онкогенеза новообразований, исходящих из клеток гонадной стромы, отво­дится ингибину. В эксперименте показано, что дефицит ингибина приводит к формиро­ванию опухоли в 100% случаев, гонадотропины при этом оказывают стимулирующее влияние на рост опухоли. Хромосомные аномалии: моносомия 22 и трисомия 14 - часто сочетаются с гранулезоклеточными и текальными опухолями яичников. В этиологии доб­рокачественных лейдигом яичка играет роль наличие локальной активирующей мутации гена рецептора ЛГ.

У мальчиков среди гормонально-активных опухолей чаще встречаются лейдигомы. Эти опухоли у большинства детей встречаются после 7 лет. Лейдигомы, как правило, локализуются в одном яичке. Пораженное яичко увеличено в размерах, бугристое, плот­ной консистенции, однако пропальпировать образование не удается. Эта опухоль хорошо визуализируется при проведении УЗИ. ППР, обусловленное лейдигомой, характеризует­ся быстро нарастающими симптомами андрогенизации. Базальный и стимулированный ЛГ-РГ уровень гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) соответствует допубертатным значе­ниям. Отмечается высокий уровень тестостерона. Уровень предшественников биосинте­за тестостерона - ДГЭА-С, 17-гидроксипрогестерона - также может быть незначительно повышен. Лейдигома относится к классу доброкачественных опухолей, поэтому при уда­лении возможно сохранение оставшейся здоровой ткани яичка.

Реже встречаются новообразования, содержащие клетки Сертоли, - сертолиомы, способные секретировать эстрогены. В подобных случаях у мальчика развивается гине­комастия, скорость роста и костного созревания ускорены. Сертолиомы могут носить как доброкачественный, так и злокачественный характер, имеют односторонний характер. Уровень гонадотропных гормонов резко снижен, уровень эстрадиола значительно по­вышен.

У девочек клинику ложного изосексуального ППР чаще вызывают гранулезоклеточ- ные опухоли яичников, секретирующие большое количество эстрогенов. Опухоли в боль­шинстве случаев имеют доброкачественный характер, однако в 10-20% случаев возмож­на малигнизация. Секреция эстрогенов опухолью, как правило, очень велика и приводит к быстрому развитию клинической картины заболевания. Характерно преобладание мен­струального синдрома - появление нерегулярных мажущих кровянистых выделений, сменяющихся обильными кровотечениями, при незначительном развитии вторичных половых признаков. Молочные железы имеют резкую пигментацию ареол. Выраженный избыток эстрогенов приводит к гипертрофии и отечности вульвы. В гормональном стату­се отмечается высокий уровень 32. Базальные и стимулированные уровни ЛГ и ФСГ со­ответствуют допубертатным значениям. Ультразвуковая диагностика позволяет опреде­лить локализацию и размеры объемного образования.

Арренобластомы - злокачественные новообразования стромы яичника, чаще встре­чаются у девочек пубертатного и постпубертатного возраста. Опухоль секретирует анд­рогены, вызывая выраженные симптомы вирилизации: гирсутизм, алопецию, снижение тембра голоса, гипоплазию молочных желез, аменорею. При гормональном исследова­нии определяются высокий уровень Г, снижение гонадотропных гормонов.

Фолликулярные кисты являются наиболее частой причиной ложного изосексуально- го ППР у девочек. Фолликулярные кисты могут привести к преждевременной гиперсек­реции эстрадиола, не подчиняющейся контрольному влиянию гипоталамо-гипофизар- ной части гонадостата. Уровень эстрогенов, как правило, высокий, но в отличие от опухоли яичников может нарастать и уменьшаться в зависимости от изменения размера фолли­кулярных кист. Этиологическим фактором, вызывающим формирование и персистен- цию фолликулярной кисты, может быть транзиторный подъем гонадотропинов, главным образом ФСГ. Такие гормональные изменения могут наблюдаться у девочек первых трех лет жизни, сопровождаясь ускоренным телархе. В тех случаях, когда кратковременная стимуляция вызывает значительный рост фолликула, секреция эстрогенов может стать автономной. В последние годы появились сообщения о выявлении в фолликулярных кистах локальных активирующих мутаций а-субъединицы С-белка, активизирующих фун­кцию яичника без участия гонадотропинов по механизму, аналогичному активации гонад при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева.

Клинические проявления ППР при фолликулярных кистах аналогичны тем, которые наблюдаются при гранулезоклеточных опухолях яичника. Однако после периода интен­сивной эстрогенизации отмечается спонтанный регресс симптомов ППР, связанный с уменьшением или исчезновением кисты. В большинстве случаев фолликулярные кисты не требуют оперативного вмешательства. Однако при очень больших размерах кист, ког­да имеется угроза их разрыва или перекрута ножки, проводится удаление.

2.4. ХГЧ-секретирующие опухоли

Этиология и патогенез. Причиной формирования ХГЧ-секретирующих опухолей яв­ляется аберрантная миграция герминативных клеток у плода. Этим объясняется широкое распространение герминативно-клеточных опухолей, имеющих интракраниальную, го­надную и экстрагонадную локализации. С высокой частотой в детском возрасте встреча­ются ХГЧ-секретирующие гепатобластомы. Реже встречаются другие типы опухолей, об­ладающих ХГЧ-секретирующей активностью: медиастинальные тератомы и тератоблас- томы, ретроперитониальные карциномы, хорикарциномы и герминомы гонад.

Краниальные ХГЧ-секретирующие герминативно-кпеточные опухоли являются дос­таточно частой причиной ППР у мальчиков. В европейских странах частота этих опухолей у детей составляет от 0,3 до 3,4% от всех опухолей головного мозга, в Японии - от 4,8 до 15%. Наиболее типичная локализация - пинеальная область, реже встречаются опухоли, локализующиеся в области супраселлярной цистерны. Выявляются эти образования при проведении КТ и МРТ головного мозга в виде плотного, хорошо накапливающего кон­траст образования. Достаточно часто опухоль содержит кальцификаты (рис. 7). Гистоло­гически герминативно-клеточные опухоли могут быть представлены чистыми гермино- мами и тератомами. До 30% герминативно-клеточных опухолей имеют злокачественный характер.

Рис. 7. МР-томограмма ХГЧ-секретирующей герминомы эпифиза

Клинико-гормональная характерис­тика. Синдром ППР при герминативно- клеточных опухолях обусловлен гипер­секрецией ХГЧ, который обладает биоло­гической активностью ЛГ, стимулирует выработку тестостерона клетками Лейди- га. Гипоталамо-гипофизарная ось оста­ется интактной. Влияние ХГЧ на яичко приводит к гиперплазии клеток Лейди- га, в то время как клетки Сертоли и спер- матогенный эпителий, требующие для своего развития стимуляции ФСГ, оста­ются незрелыми. В результате объем яичек не соответствует стадии достигну­того пубертата и, как правило, не превы­шает 8-10 мл; уровень Г при этом высо­кий и соответствует половозрелым зна­чениям.

Гиперпродукция ХГЧ вызывает разви­тие симптомов ППР преимущественно у мальчиков. У девочек изолированная ЛГ- подобная активность ХГЧ без дополни­тельного влияния ФСГ недостаточна для созревания овариальных фолликулов. Однако имеются наблюдения единичных случаев ППР по изосексуальному типу у девочек с ХГЧ-секретируемыми опухолями. Возможным объяснением этому факту является найденная в тканях термином высокая активность ароматазы, превращающей андрогены в эстрогены.

Краниальные ХГЧ-секретирующие опухоли характеризуются многообразной невро­логической симптоматикой. При супраселлярной локализации в неврологической симп­томатике преобладают симптомы повышения внутричерепного давления и зрительные нарушения, связанные с поражением оптической хиазмы. Возможны эндокринные нару­шения: с высокой частотой встречается несахарный диабет, реже - СТГ-дефицит. При опухолях, локализующихся в пинеальной области, ведущей является неврологическая симптоматика, обусловленная сдавлением тенториума: нистагм, парез взора вверх, анизо- кария (синдром Parinaud), а также выраженные симптомы внутричерепной гипертензии.

Маркерами ХГЧ-секретируемых герминативно-клеточных опухолей являются а-фе- топротеин и ХГЧ (β -субьединица), определяемые в повышенных концентрациях в крови и цереброспинальной жидкости. Уровень ФСГ соответствует допубертатным значениям и не повышается при проведении пробы с ЛГ-РГ. Уровень ЛГ при определении РИА-мето­дом, как правило, повышен, что объясняется высокой гомологичностью ЛГ и ХГЧ, нераз- личаемой при применении стандартных антител. Введение ЛГ-РГ не приводит к изменению уровня ЛГ. Применение специфических методов, позволяющих дифференцирован­но определять β-субъединицы ЛГ и ХГЧ, способствует точной диагностике причины ППР.