Классификация преждевременного полового развития

1. Истинное преждевременное половое развитие

   1. Идиопатическое

   2. Церебральное

      1. Опухоли ЦНС (гамартомы гипоталамуса, глиомы зрительного тракта и дна третьего желудочка, пинеаломы)

      2. Поражение ЦНС неопухолевого генеза (арахноидальные кисты третьего же­лудочка, гидроцефалия, родовая травма, энцефалит, менингит, токсоплазмоз, облучение ЦНС, хирургическое вмешательство)

      3. Врожденные синдромы, нейрофиброматоз I типа, туберозный склероз, син­дром Рассела-Сильвера, синдром Ван-Вика-Громбаха (при некомпенсированном первичном гипотиреозе)

   3. Истинное ППР при длительном воздействии половых стероидов (позднее лече­ние ВДКН, после удаления стероидсекретирующих опухолей)

2. Ложное преждевременное половое развитие

   1. У мальчиков

      1. ХГЧ-секретирующие опухоли краниальной и экстракраниальной локализации

      2. Опухоли яичек (лейдигомы)

      3. Опухоли надпочечников (андростеромы)

      4. Врожденная дисфункция коры надпочечников (дефицит 21- и 11 р-гидро- ксилазы)

   2. У девочек

2.2.1. Опухоли яичников (гранулезоклеточные, овариальные карциномы)

2. Опухоли надпочечников (кортикоэстромы)

3. Овариальные фолликулярные кисты

   3. Гонадотропиннезависимые формы

      1. Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева

      2. Тестотоксикоз

   4. Неполные формы преждевременного полового развития

      1. Ускоренное пубархе

      2. Ускоренное телархе

1. ИСТИННОЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ

Этиология, патогенез. Истинная форма ППР обусловлена преждевременной актива­цией импульсной секреции гипоталамического пульсового генератора гонадотропин-ри- лизинг-гормона (ГнРГ), повышающего секрецию гонадотропных гормонов - лютеинизи- рующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ). Эта форма заболевания встречается у 90% девочек и 47% мальчиков с ППР. У подавляющего большинства пациентов с истин­ным ППР выявляется различная патология ЦНС; эти формы ППР называют церебральны­ми. Поражения ЦНС могут носить различный характер. Наиболее частыми являются пост­травматические (включая родовую травму), поствоспалительные или врожденные изме­нения ЦНС, приводящие к повышению внутричерепного давления. У 45-75% больных с церебральными формами ППР выявляются опухоли и доброкачественные врожденные объемные образования ЦНС. Диагноз идиопатической формы ППР основан на исключе­нии органической церебральной патологии.

Идиопатическая форма заболевания встречается преимущественно у девочек. Це­ребральные формы, особенно связанные с опухолями ЦНС, встречаются чаще у мальчи­ков. Расширение в настоящее время диагностических возможностей, в том числе прове­дение МРТ и КТ головного мозга, позволяет в большинстве случаев подтвердить цереб­ральный генез заболевания. Конституциональная форма ППР встречается у 0,6% детей в популяции и носит отчетливый наследственный характер. Вторичные половые признаки у детей этой формы заболевания появляются в возрасте, близком к раннему варианту физиологического пубертата: от 6 до 8 лет у девочек и от 7 до 9 лет у мальчиков.

Опухоли ЦНС, сопровождающиеся ППР, чаще локализуются в области заднего гипо­таламуса, дна третьего желудочка, серого бугра.

Гипоталамическая гамартома - наиболее часто выявляемое образование ЦНС у де­тей с истинным ППР до трех лет жизни. Различий в частоте встречаемости между полами не отмечено. Гамартома представляет собой врожденный вариант нарушения формиро­вания мозга. Характерными чертами гамартомы являются отсутствие продолженного роста и сдавление окружающих тканей. Существует три варианта локализации гамартомы в пределах гипоталамуса. Чаще встречается инфрагипоталамический (педункулярный) тип, при котором гамартома соединяется с вентральной поверхностью гипоталамуса узкой ножкой, не вызывая его смещения и деформации (рис. 1).

Реже встречается интрагипоталамический (сесильный) тип, при котором гамартома замещает часть серого бугра и прилежит к его вентральной поверхности на широком основании (рис. 2). Гамартома супрагипоталамического типа располакю поверх- хиазмы третьего желудочка и прилежит к серому бугру со стороны дорзальной поверхности. Гамартома обычно имеет округлую форму, небольшие размеры и редко превышает 1,5 см в диаметре. Визуальная диагностика гамартомы возможна только при провед нии МРТ. Гамартома выявляется как однородное, растущее из серого бугра образование, имеющее четкий контур. На Т1-взвешенных томограммах гамартома изоинтенсивна бе­лому веществу, на Т2-взвешенных - немного интенсивнее его.

Рис. 1. МР-томограмма гипоталамической гамартомы (педункулярный тип)

Рис. 2. МР-томограмма гипоталамической гамартомы (сесильный тип)

Гамартома, сопровождающаяся клиникой ППР, представляет собой эктопию гипота­ламической

ткани, содержащей нейроны, секретирующие релизинг-гормон гонадотроп- ных гормонов. Причиной этого является патология миграции ГнРГ-секретирующих ней­ронов, происходящей в раннем эмбриогенезе. Эти нейроны, находясь вне пределов гипо­таламуса, не подвергаются воздействию физиологических факторов, ингибирующих секрецию ГнРГ в допубертатный период, и функционируют как эктопический генератор импульсной секреции ГнРГ В результате происходит преждевременная активация секре­ции гонадотропных и половых гормонов, что приводит к манифестации истинного ППР.

Помимо ППР гамартомы гипоталамической локализации могут сопровождаться не­врологическими и поведенческими аномалиями. Типичными для сесильного типа гамар- том являются приступы насильственного смеха (gelastic seizures). Часто отмечается эмо­циональная лабильность, агрессивность, снижение памяти, возможно снижение интел­лекта. Супрагипоталамический тип локализации гамартомы может вызывать синдром несахарного диабета. Гамартомы могут также сочетаться с врожденными аномалиями развития: краниофациальными деформациями, дисплазиями скелета, пороками сердца, полидактилией. Отмечено сочетание гамартомы с нейрофиброматозом I типа.

Глиомы как причины истинного ППР встречаются значительно реже. Большинство глиом, сопровождающихся клиникой ППР, локализуются в области хиазмы и дна третье­го желудочка или распространяются вдоль оптического тракта (рис. 3). Подавляющее большинство глиом обладают низкой пролиферативной активностью и представляют со­бой доброкачественные пилоидные астроцитомы, обладающие тенденцией к медленно­му росту. Анапластические астроцитомы встречаются преимущественно у взрослых. Гли­омы представляют собой однородную массу, сходную по плотности с веществом мозга. Оптические глиомы небольших размеров могут манифестировать только симптомами ППР, большие размеры опухоли хиазмы и дна третьего желудочка могут сопровождать­ся явлениями несахарного диабета, СТГ-дефицита, визуальными нарушениями и обще­мозговыми симптомами, связанными с повышением внутричерепного давления.

Рис. 3. МР-томограмма глиомы- астроцитомы хиазмально- селлярной области и дна третьего желудочка

С наибольшей частотой оптическая глиома как причина ППР может наблюдаться при системном заболевании - нейрофиброматозе I типа (болезни Реклеигаузеиа) Это забо­левание имеет аутосомно-доминантный тип наследования и встречается с частотой 1:3500 населения. Мальчики болеют в два раза чаще, чем девочки. Заболевание обусловлено мутацией гена, кодирующего синтез нейрофибромина - белка, супрессирующего проли­ферацию клеток. Клинические симптомы отличаются высокой вариабельностью даже у членов одной семьи. Типичным для данного заболевания является наличие пигментных пятен светло-коричневого цвета более 5 мм в диаметре, появляющихся и увеличиваю­щихся после 5 лет, нейрофибром различной, в том числе и интракраниальной, локализа­ции, гамартом радужки (узлы Пиша), костных дисплазий.

Характерным проявлением нейрофиброматоза I типа являются глиомы оптического тракта. Опухоль имеет эндофитный характер роста, может поражать оба зрительных не­рва и хиазму, обладает ограниченной способностью к росту. Возможен спонтанный рег­ресс опухоли у ребенка до 6 лет. Глиомы этого типа гораздо чаще сопровождаются кли­никой ППР, чем глиомы, поражающие хиазму и дно третьего желудочка. Достаточно час­то симптомы ППР, или ускоренного пубертата, развиваются сразу после оперативного удаления или облучения глиом хиазмально-оптической локализации.

Среди неопухолевых причин центрального ППР наиболее частыми являются арахно- идальные кисты хиазмально-селлярной области и дна третьего желудочка, гидроцефа­лия и последствия перинатальной или приобретенной травмы головного мозга, менинги­та, энцефалита.

Глиомы и арахноидальные кисты сопровождаются симптомами истинного ППР лишь при однотипной локализации в области дна третьего желудочка и в хиазмально-оптиче­ской области. Патогенетические механизмы ППР могут реализоваться через механичес­кое раздражение ядер заднего гипоталамуса данными образованиями, а также через вли­яние на гипоталамические ядра повышенного внутричерепного давления. В настоящее время выдвигается гипотеза о первичной роли астроглиальных клеток в инициации ППР. Предполагается, что стимуляция или раздражение клеток астроглии способны значительно увеличить секрецию пролиферативного пептида - трансформирующего ростового фак­тора а (ТРФ-а). Последний, в свою очередь, обладает способностью стимулировать ГнРГ- нейроны, расположенные в преоптических ядрах гипоталамуса. Однако окончательно патогенетические механизмы центральных форм ППР в настоящее время не выяснены.

К редким причинам истинного ППР также относят туберозный склероз, синдром Рас- села-Сильвера, нелеченый первичный гипотиреоз, поздно начатое лечение врожденной дисфункции коры надпочечников и удаление стероидпродуцирующих опухолей надпо­чечников и гонад.

Туберозный склероз (синдром Бурневиля) относится к системным факоматозам - врожденным дисплазиям эмбриональной эктодермы (кожи, ЦНС, тканей глаза) и эндо­дермы (эпителиальной выстилки желудочно-кишечного тракта). К этой же группе забо­леваний относят и нейрофиброматоз I типа. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, частота встречаемости 1:500 ООО жителей. Поражения могут затраги­вать практически любые органы. Патогномоничными являются множественные гамарто­мы головного мозга, сетчатки и внутрижелудочковая гигантская астроцитома, располо­женная субэпидермально в области межжелудочкового отверстия, вызывая обструктив- ный тип гидроцефалии. В клинической картине преобладают неврологические симптомы: множественные полиморфные эпилептические припадки и резкое снижение интеллекта вплоть до идиогии. ППР встречается в 14% случаев и является следствием церебральных повреждений.

Синдром Рассела-Сильвера - врожденное заболевание, характеризующееся внутри­утробной и постнатальной задержкой роста и нарушениями формирования скелета. Вес при рождении низкий при доношенной беременности. Характерным является недоразви­тие лицевого скелета, его своеобразная треугольная форма, опущенные углы рта. Неред­ко наблюдается асимметрия туловища и конечностей. Половое развитие начинает про­грессировать в 5-6 лет и имеет гонадотропинзависимый характер.

Синдром Ван-Вика-Громбаха - преждевременное половое развитие у детей с поздно диагностированным нелеченым первичным гипотиреозом. Симптомы ППР появляются в возрасте 5-7 лет на фоне тяжелого некомпенсированного первичного гипотиреоза. Клини­ческие проявления ППР имеют определенные особенности. Для девочек характерно дву­стороннее кистозное увеличение яичников, увеличение молочных желез и отсутствие вто­ричного оволосения, лакторея и раннее менархе, не сопровождающееся становлением ре­гулярного менструального цикла. У мальчиков наблюдается увеличение яичек при отсутствии или слабой выраженности симптомов андрогенизации. При гистологических исследовани­ях обнаруживаются только гиперплазия тубулярного эпителия и слабая выраженность кле­ток Лейдига. Дифференцировка костей скелета у детей обоего пола задержана.

При гормональном обследовании выявляется значительное повышение уровней ТТГ и ПРЛ, что характерно для некомпенсированного первичного гипотиреоза. Уровень ЛГ и ФСГ также повышен, однако реакция на стимуляцию ЛГ-РГ незначительная. На фоне на­значения терапии тиреоидными гормонами отмечается исчезновение симптомов ППР. Механизм развития этого синдрома остается неизвестным. Предполагается вероятная активация гонадотропной секреции параллельно с существующей гиперсекрецией про- лактина и ТТГ по принципу overlap (перекрестного) механизма. Однако своеобразная кли­ническая симптоматика заболевания свидетельствует лишь о частичной гонадной актив­ности, которая может вызываться только воздействием ФСГ, без участия ЛГ. Предпола­гается, что чрезвычайно высокий уровень ТТГ способен оказывать ФСГ-подобный эффект на гонады, вызывая характерную клиническую картину синдрома Ван-Вика-Громбаха. Назначение тиреоидной терапии приводит к снижению уровня ТТГ и регрессу вторичных половых признаков.

Позднее начало лечения врожденной дисфункции коры надпочечников может при­вести к развитию истинного ППР. Этот же феномен может наблюдаться после удаления стероидпродуцирующих опухолей надпочечников и гонад, при блокаде андрогеновой продукции при тестотоксикозе. Как правило, прогрессирование истинного полового раз­вития у этих пациентов отмечается в тех случаях, когда костный возраст достигает пубер­татных значений: 11-12 лет у девочек и 13-13,5 года у мальчиков. Механизм подобной трансформации может быть объяснен активацией центральных процессов, контролиру­ющих наступление пубертата при определенном критическом уровне соматического раз­вития, достигаемого периферической продукцией половых стероидов. Этот процесс яв­ляется необратимым и не может регрессировать при устранении источника избыточной секреции половых стероидов (лечение ВДКН или хирургическое удаление опухоли).

Клинико-гормональная характеристика. Особенности полового развития. Истинное ППР манифестирует, как правило, в возрасте 3-5 лет. Исключение составляют больные с гипоталамической гамартомой, при которой симптомы ППР появляются до трех лет. У девочек увеличиваются молочные железы, эстрогенизируются наружные гениталии. В большинстве случаев появляется половое оволосение, однако его интенсивность значи­тельно меньше, чем у девочек в течение нормального пубертата. Также характерны и другие андрогензависимые симптомы полового созревания: аспе, жирная себорея, ак­тивность потовых желез. Эти симптомы у девочек с ППР появляются после 6-7 лет, когда происходит физиологическая активация андрогеновой функции надпочечников - адре- нархе. При высокой активности патологического процесса начинаются менструации, ко­торые могут носить регулярный характер. Для девочек с гипоталамической гамартомой характерно чрезвычайно раннее начало менструаций - спустя несколько месяцев после замеченного увеличения молочных желез. Однако у 50-60% девочек с истинным ППР менструации могут отсутствовать в течение 5-6 лет после появления вторичных половых признаков. Проведение УЗИ малого таза выявляет увеличение яичников, наличие в них крупных фолликулов. Однако степень увеличения яичников не всегда соответствует ста­дии достигнутого пубертата. Эхографические размеры матки увеличены до пубертатных размеров.

У мальчиков увеличиваются в размерах яички и половой член, проявляются аспе, специфическое потоотделение, половое оволосение, грубеет голос, увеличивается мы­шечная масса. В отличие от девочек, имеющих большую вариабельность в интенсивно­сти процессов полового созревания, у мальчиков быстро прогрессируют вторичные по­ловые признаки и увеличивается объем яичек (рис. 4, 5).

Рис. 4. Девочка 7 лет. Рис. 5. Мальчик 4 лет.

Преждевременное половое Синдром преждевременного

развитие церебрального генеза полового развития. Гипоталамическая гамартома

Особенностироста. У детей обоего пола увеличивается скорость роста, которая обычно достигает значений, характерных для пубертатного «ростового скачка» - 10-15 см/год. Ускорение скорости роста можно отметить за 6-12 месяцев до появления вторичных по­ловых признаков. Также отмечается ускорение дифференцировки костей скелета, что в дальнейшем приводит к преждевременному закрытию зон роста и значительному сни­жению конечного роста. Средний конечный рост девочек с истинным ППР колеблется от 146 до 150 см, мальчиков - от 150 до 156 см. Ускорение «костного возраста» наиболее точно отражает интенсивность процесса полового созревания. Максимальное ускорение костного созревания отмечено практически у всех детей с гипоталамической гамарто­мой. Конечный рост этих детей колеблется от 135 до 148 см. У детей с объемными обра­зованиями, локализующимися в хиазмальной области, возможно сочетание ППР с СТГ- дефицитом. В этих случаях ускорение скорости роста практически отсутствует, однако дифференцировка костного скелета ускоряется, как и у остальных детей с ППР.

Психоневрологические особенности. В психоневрологическом статусе детей с истин­ным ППР часто отмечаются черты так называемого органического психосиндрома: дви­гательная и эмоциональная расторможенность, эйфоричность поведения с назойливо­стью, недостаточным чувством дистанции. У мальчиков может наблюдаться агрессив­ность, аффективное поведение. Для детей обоего пола характерна своеобразная рассудительность, подражание взрослой манере поведения, что, возможно, объясняется вынужденным пребыванием таких детей в среде взрослых, в изоляции от детского кол­лектива. Общий уровень интеллекта у детей, как правило, не страдает. Для детей с гипо- таламическими гамартомами характерны более выраженные психоневрологические на­рушения. Наиболее патогномоничными симптомами для этих больных являются паро- ксизмальные состояния с приступами т. н. насильственного смеха (gelastic seizures). Эти приступы могут проявляться с различной частотой: от нескольких раз в сутки до 2-3 раз в неделю (возможно, в таких случаях приступы остаются незамеченными). Приступы возникают при отсутствии внешних стимулов, могут сопровождаться выключением со­знания по типу absence, страхом или яркими зрительными образами.

Гормональные характеристики. Базальные уровни гонадотропных гормонов могут быть в пределах пубертатных значений, однако у 30-50% детей они могут находиться в пределах препубертатных нормативов. Более информативно определение ЛГ, ФСГ в от­вет на стимуляцию ЛГ-РГ. На фоне стимуляционной пробы с ЛГ-РГ отмечается отчетли­вое повышение ЛГ и ФСГ, соответствующее пубертатным нормативам. Основным гормо­нальным маркером истинного ППР является характер ответа ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ. В случае истинного ППР стимулированный уровень ЛГ должен превышать 10 мЕД/мл (рис. 6). Уровень 32 у девочек и 7" у мальчиков повышен по отношению к хронологичес­кому возрасту, хотя в некоторых случаях показатели 32 могут колебаться от допубертат- ных до пубертатных значений при многократных исследованиях.

Уровни адреналовых андрогенов ДГЭА и ДГЭА-С при истинном ППР у детей до 7-8 лет соответствуют хронологическому возрасту, в более старшем возрасте отмечается соответствие уровней адреналовых андрогенов костному возрасту. Это свидетельствует о независимом процессе созревания гонадной и адреналовой осей.

Гамартомы Астроцитома и арахноидальные кисты ППР ЦНО

Рис. 6. Динамика уровня ЛГ в ходе теста с ЛГ-РГ у девочек с ППР центрального генеза различной этиологии