Экскреция

Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем. Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраической суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов, катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.

Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

15. Элиминация лекарственных средств. Клиренс как показатель скорости выделения лекарственного вещества из организма. Вычисление клиренса.

В литературе часто термины "элиминация" и "экскреция" употребляют как синонимы. Но необходимо помнить, что ЭЛИМИНАЦИЯ - это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Следствием недостаточности экскреции или элиминации может быть накопление или кумуляция лекарственного средства в организме, в его тканях. Кумуляция - (аккумулятор - накопитель) есть следствие недостаточности экскреции и элиминации, и, как правило, связана с патологией органа экскреции (печени, ЖКТ и др. ) или с усилением связывания с белками плазмы, что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Клиренс (англ. clearance — очищение) или коэффициент очищения — показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма от вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме, а также выведения из организма.

Клиренс отрицательный — Клиренс, характеризующийся отрицательной величиной, что свидетельствует об удержании данного вещества в организме (в плазме крови).

Клиренс печёночный — Клиренс, характеризующий поглотительно-выделительную функцию печени, например, Клиренс билирубина.

Клиренс плазматический общий (син. Клиренс плазматический тотальный) — Клиренс, характеризующий суммарную деятельность всех механизмов очищения плазмы крови от данного вещества и определяемый по динамике его концентрации в плазме после однократного внутривенного введения.

Клиренс плазматический тотальный — см. Клиренс плазматический общий.

Клиренс почечный — Клиренс, характеризующий выделительную функцию почек, например, Клиренс мочевины, креатинина, инулина.

Клиренс тканевой — Клиренс, определяемый по скорости элиминации радиоактивных изотопов из ткани (органа), в которой создано депо соответствующего препарата; позволяет судить о скорости регионарного кровотока.

E = Ca-Cv/Ca

16. Механизм действия лекарственного средства. Первичная фармакологическая реакция. Виды взаимодействия лекарственных веществ с биосубстратом.

К фармакологическим эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными — благодаря этим эффектам лекарственное вещество используют в медицинской практике (основные эффекты), а другие эффекты, вызываемые лекарственным веществом, не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты). Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме — т.е. локализация действия. Некоторые вещества преимущественно действуют на определенные структуры мозга (противопаркинсонические средства, антипсихотические средства), известны вещества, которые в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды). Благодаря современным мртодическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень). Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента), или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалозависимых кальциевых каналов), или уменьшая выделение медиатора норадреналина из окончаний симпатических волокон (симпатолитики). Способы, которыми лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия лекарственных веществ.

17. Природа и типы рецепторов, с которыми взаимодействуют лекарственные вещества.

Гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с 4 основными типами рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоплазматической мембраны, а четвёртый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов).

Рецепторы первого типа (80% всех рецепторов), например адрено-, м-холинорецепторы, опиоидные рецепторы, сопряжены с G-белками. Лиганды этих рецепторов чаще всего гидрофильны. Взаимодействие со специфическими веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мембраны и приводит к активации G-белков, в свою очередь стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатциклазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатную, ионные каналы.

Рецепторы второго типа представляют собой тирозиновые протеинкиназы (например, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста и др.). Связывание лиганда внеклеточным доменом этих рецепторов приводит к активации протеинкиназного внутриклеточного домена, что выражается в фосфорилировании аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.

Рецепторы третьего типа — н-холинорецепторы, глициновые и другие рецепторы, представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т.е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.

При химическом или физико-химическом взаимодействии лекарственных средств с рецептором происходят изменения конформации определённых участков молекулы рецептора. Наиболее часто характер реакции, её сила, обратимость и продолжительность обусловлены свойствами связи лекарственных средств с рецептором или другими видами молекул-мишеней. При назначении лекарственных средств с целью временного воздействия на функциональные системы организма необходимо, чтобы связь с молекулой-мишенью была обратимой. Однако определить степень обратимости трудно, поскольку обычно характер взаимодействия сложен, в нём могут участвовать одновременно различные виды связей, что во многом определяется соответствием пространственной структуры лиганда и расположения и подвижности функциональных групп в активном центре рецептора.

Самые слабые связи между лекарственных средств и молекулой-мишенью — ван-дер-ваальсовы. Они обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность влияния веществ на реактивные системы. В большинстве случаев на начальных этапах фармакологической реакции между лекарственных средств и. рецептором возникают обратимые ионные связи. Некоторые лекарственных средств (например, алкилирующие соединения) образуют с биологическими субстратами прочные и необратимые ковалентные связи или же индуцируют формирование ковалентных связей внутри молекулы-мишени, действуя в качестве окислителей или восстановителей функциональных групп. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, простой моделью которых считают стабильные хелатные комплексы (например, соединение унитиола с мышьяком).

18. Аффинитет и внутренняя активность лекарственных веществ, как основные параметры их взаимодействия с рецепторами. Определение понятий агонист, антагонист, частичный агонист и агонист-антагонист, примеры.

Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аффинитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать по отношению к ним разным аффинитетом. При этом вещества с более высоким аффинитетом могут вытеснять из соединения с рецепторами вещества с меньшим аффинитетом.

Способность лекарственных веществ вследствие их взаимодействия со специфическими рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции обозначают как их внутреннюю активность. Максимальный эффект может быть достигнут при «оккупации» веществом лишь части специфических рецепторов.

Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют агонистами. При этом вещества с высокой внутренней активностью называют полными агонистами, а вещества с низкой внутренней активностью — частичными (парциальными) агонистами. Вещества, обладающие аффинитетом, но не имеющие внутренней активности и препятствующие действию агонистов, называют антагонистами. Фармакологическое действие антагонистов проявляется в ослаблении или устранении эффектов агонистов. Вещества могут действовать как агонисты в отношении одних подтипов рецепторов и как антагонисты в отношении других. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты.

Специфические рецепторы могут иметь одни и те же или разные места связывания для агонистов и антагонистов. В случае, когда места связывания агониста и антагониста одни и те же и блокирующее действие антагониста полностью устраняется при повышении количества агониста, антагонизм этих веществ называют конкурентным. При различии мест связывания агониста и антагониста их взаимодействие определяют как неконкурентный антагонизм.

Стимулируя специфические рецепторы, агонисты вызывают изменения функций органов и систем (например, изменяют силу и частоту сокращений сердца, АД, тонус гладких мышц внутренних органов, секрецию желез и т.д.) Такие изменения, вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Фармакологические эффекты антагонистов определяются тем, что они препятствуют действию эндогенных или вводимых в организм агонистов специфических рецепторов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию их агониста ацетилхолина). В связи с этим выраженность фармакологических эффектов антагонистов зависит от величины эффектов агонистов, действие которых антагонисты устраняют.

    В отдельных случаях фармакологические эффекты лекарственных веществ не связаны с их влиянием на какие-либо специфические рецепторы. Так, осмотические диуретики (маннит и др.) не влияют на специфические рецепторы почек. Их действие определяется повышением осмотического давления фильтрата в почечных канальцах, в связи с чем нарушается реабсорбция воды. По-видимому, нет специфических рецепторов для ингаляционных средств для наркоза, спирта этилового; их фармакологические эффекты связаны с аккумуляцией этих веществ в клеточных мембранах и нарушением функции мембран.

19. Роль внутриклеточных посредников (цАМФ, цГМФ, ИТФ, ДАГ, Са⁺⁺), в механизме действия лекарственных веществ.

Аденилатциклазы — группа по крайней мере 10 изоэнзимов (специфичных для разных тканей), переводящих АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который регулирует целый ряд внутриклеточных метаболических процессов.

В зависимости от качества рецептора, вещества, воздействующего на него и а-субъединицы G-протеина может произойти активация или торможение АЦ.

Иными словами, изменяя активность АЦ и БАВ, и лекарственные вещества могут повлиять на многие функции клеток, органов, тканей: повысить или затормозить освобождение нейромедиаторов, гормонов, сокращение кардиоми-оцитов или гладких мышц, активность ферментов печени и в других тканях, агрегацию тромбоцитов и многое другое.

ДАГ взаимодействует со своим внутриклеточным рецептором — протеинкиназой С (ПК С), образует с ней комплекс, который может немедленно инициировать деятельность клетки, зависящую от ее функциональной роли (освобождение медиаторов из аксонов нейронов, секрецию эндокринных и экзокринных желез и пр.), а также активировать процессы роста и деления клеток, экспрессию генов и др.

Биохимические процессы, инициированные цАМФ, ИФ3 или ДАГ, приводят к накоплению в клетке Са++, свободных радикалов кислорода, особенно гидроксильного иона ОН, гидроперекисей жирных кислот, эндоперекисей простагландинов (nr, G и Н) и пр., которые активируют находящуюся в цитозоле клеток гуанилатциклазу (ГЦ), переводящую ГТФ в цГМФ, который инициирует различные процессы в клетках.

Ионы кальция — внутриклеточные посредники 3-го порядка в активности многих БАВ и их аналогов, стимулирующих образование цАМФ или гидролиз ФИФ2 и либо увеличивающих поступление его в клетку, либо освобождающих его из внутриклеточных депо (эндо - или саркоплазматического ретикулума, митохондрий). Повышение внутриклеточной концентрации кальция активирует процессы освобождения нейромедиаторов, сокращения миокарда, скелетных и гладких мышц, секрецию эндо - и экзокринных желез, агрегацию тромбоцитов; Са++ повышает активность многих ферментов, участвующих в белковом, жировом и углеводном обмене, способствующих освобождению арахидоновой кислоты из фосфолипидов и пр.

20. Характеристика конечных эффектов лекарственных средств. Виды действия лекарств.

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие. Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия лекарственные вещества назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых лекарственных веществ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какоето количество лекарственного вещества обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении лекарственных веществ возможно также рефлекторное действие. Резорбтивное действие (от лат. resorbeo — поглощаю) — это эффекты, которые лекарственное вещество вызывает после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток и распределения в организме. При резорбтивном действии так же, как при местном вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции. Рефлекторное действие. Некоторые лекарственные вещества способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи под действием эфирного горчичного масла является применение горчичников при патологии органов дыхания, в результате чего рефлекторно улулшается трофика тканей. Хеморецепторы сосудов возбуждаются под действием лобелина (вводят внутривенно), что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

21. Характеристика местного, рефлекторного и системного действия лекарственных средств.

См вопрос 20)

22. Характеристика прямого, косвенного, избирательного, неизбирательного, обратимого и необратимого действия лекарственных средств.

Виды действия лекарственных средств.

1) Резорбтивное действие - это действие лекар­ственных средств, развивающихся после всасывания их в кровь. 2) Местное действие - это действие лекарственного средства на месте его приложе­ния.3) Рефлекторное действие - это действие препарата на нервные окончания.4) Центральное действие - это действие лекарственных средств на центральную нервную систему. 5) Избирательно действие - это действие на функционально одно­значные рецепторы определенной локализации при отсутствии значимого дейст­вия на другие рецепторы.6) Неизбирательное действие - однонаправленное действие на большинство органов и тканей организма.

7) Прямое действие - это действие, которое оказывает лекарственное средство прям на определенный процесс или орган.

8) Косвенное действие - это опосредованное действие , возникающее в других орга­нах и тканях вторично, как косвенный результат прямого действия.

9) Главное действие - это основное действие лекарственного средства, определяю­щего его практическое применение.10)Побочное действие - это способность лекарственного вещества, помимо главного действия изменять функции других органов и систем.

11)Обратимое действие - это действие лекарственного средства, определенное по прочности и длительности связи с рецептором. 12)Необратимое действие - это действие лекарственного средства на рецептора за счет образования длительной и прочной ковалентной связи.

13)Токсическое действие - это резкие сдвигу функции органов и систем,

23. Главное и побочное действие лекарств. Возможности профилактики нежелательных эффектов лекарственных средств.

Лекарственные вещества используют для получения определенного лечебного эффекта. Такой эффект является целью применения лекарственного препарата и называется основным (главным). Основной эффект может быть профилактическим или лечебным. Например: антибиотики могут предупреждать инфекционные осложнения после хирургической операции; анальгетики назначают для устранения боли и т.д. Эффекты лекарственного вещества при его применении в терапевтической дозе, не являющиеся основными, т.е. выходящие за рамки цели, ради которой оно назначалось, называются побочными. Побочные эффекты сопровождают применение практически всех известных лекарственных веществ. Побочные эффекты в большинстве случаев являются известными и ожидаемыми, они в основном исчезают после прекращения приема, а также снижения дозы или скорости введения, однако в ряде случаев могут вызывать существенные осложнения, приводя к развитию «лекарственной болезни». Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции к препарату во многих случаях позволяют избежать выраженных проявлений побочного действия. Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько секунд и минут (особенно при внутривенном и ингаляционном введении лекарственных веществ), через несколько часов (при приеме препаратов внутрь) и даже через несколько дней и месяцев. Они могут быть кратковременными (несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней) и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных нарушений функции органов, заканчивающихся летальным исходом. При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных в аннотации на препарат, повлекших временную нетрудоспособность или госпитализацию пациента, а также любых побочных эффектов, связанных с приемом нового лекарственного средства (при его клинических испытаниях), провизор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту извещение регистрации побочных реакций» установленной формы и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в иных случаях достаточно рекомендовать обратиться к врачу.

24. Характеристика тонизирующего, возбуждающего, седативного, угнетающего и парализующего действия лекарственных средств.

25. Зависимость действия лекарственных веществ от их строения и физико-химических свойств, стереоизомерии.

Важнейшим фактором, определяющим действие лекарственных веществ, является их химическое строение. Обычно соединения со сходной химической структурой (например, барбитураты, бензодиазепины) обладают сходной фармакодинамикой. Иногда очень близкие по строению вещества проявляют неодинаковое и даже противоположное действие (например, эстрогены и андрогены). Определенное значение для Ф. лекарственных средств могут иметь и их физические и физико-химические свойства: растворимость в воде и липидах, летучесть, степень диссоциации и др.

26. Зависимость действия лекарственных веществ от их дозы и концентрации в месте действия. Виды доз, терапевтический индекс, активность и эффективность лекарственных средств.

Действие лекарственных средств в значительной степени зависит от их дозы или концентрации. Как правило, при увеличении дозы увеличивается и величина фармакологических эффектов. Наиболее характерна s-образная зависимость между дозой вещества и величиной его эффекта: при повышении дозы увеличение эффекта вначале происходит постепенно, затем более быстро и вновь постепенно; дальнейшее повышение дозы мало изменяет величину эффекта. При сопоставлении активности двух веществ сравнивают их эквиэффективные дозы (обычно дозы 50% эффекта, сокращенно обозначаемые как ЭД₅₀). Считают, что вещество А активнее вещества Б во столько раз, во сколько ЭД₅₀ вещества А меньше ЭД₅₀ вещества Б. Для клиники более важно понятие «эффективность» лекарственных веществ, которую определяют по величине максимального эффекта. например, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше максимального эффекта вещества Б, считают, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б. Показатели активности и эффективности не всегда совпадают: лекарственное средство может быть более активно, но менее эффективно по сравнению с другим препаратом той же фармакологической группы.

27. Период полуэлиминации, как показатель фармакокинетики. Его вычисление. Применение Т_½ для определения режима введения лекарственного средства и длительности его выведения из организма.

28. Зависимость дозирования и действия лекарственных средств от индивидуальных свойств организма (возраст, пол, масса тела, беременность, физиологическое или патологическое состояние, суточные ритмы активности).

На Ф. лекарственных веществ могут оказывать влияние пол, возраст, функциональные и патологические состояния, а также генетические особенности организма. Так, мужчины более устойчивы к токсическому действию веществ, которые инактивируются микросомальными ферментами печени. Это связано с тем, что андрогены стимулируют активность указанных ферментов. Система микросомальных ферментов несовершенна у новорожденных и в значительной степени утрачивает свою активность в пожилом возрасте. Поэтому новорожденные и лица пожилого возраста более чувствительны к действию многих лекарственных средств по сравнению с людьми среднего возраста. Лекарственные средства, стимулирующие какие-либо функции, более эффективны на фоне их угнетения, например стимуляторы ц.н.с. более эффективны на фоне угнетения ц.н.с., гормональные препараты более эффективны на фоне угнетения продукции соответствующих гормонов. Наоборот, вещества угнетающего действия более эффективны на фоне активации соответствующих функций. Некоторые лекарственные препараты (жаропонижающие средства, антидепрессанты и др.) оказывают терапевтическое действие только в условиях патологии. Генетически обусловленные энзимопатии могут быть причиной необычных реакций на лекарственные средства (идиосинкразия).

29. Зависимость действия лекарственных веществ от генетического статуса организма. Типы энзимопатий, идиосинкразия. Возможности профилактики.

Идиосинкразия (греч. idios своеобразный, особенный + synkrasis смешение) — реакции организма, похожие по своим клиническим проявлениям на аллергические и возникающие у людей, имеющих наследственно обусловленную повышенную чувствительность к некоторым пищевым продуктам и лекарственным средствам. Понятие «идиосинкразия» возникло на основе представлений древнегреческих и древнеримских врачей о смешении четырех жидкостей организма, определяющем его состояние. В первой половине 20 в. с развитием представлений об аллергии И. стали отождествлять с аллергическими реакциями немедленного типа на экзогенные аллергены (лекарства, сыворотки, пищевые продукты, пыльцу растений). В 60—70-е гг. были вскрыты основные механизмы развития аллергических реакций и сформулирована классификация типов аллергических (иммунологических) механизмов повреждения тканей

Установлено, что причинами атипичных реакций организма на лекарственные средства обычно являются наследственные изменения ферментных систем, т.е. генетически обусловленные энзимопатии, а также некоторые наследственные болезни обмена веществ и иногда передающиеся по наследству пороки развития отдельных органов.

К наиболее распространенным фармакогенетическим реакциям на лекарственные средства относят гемолиз у лиц с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-ФД) эритроцитов, синтез которой контролируется х-хромосомой. Способностью вызывать гемолиз при недостаточности Г-6-ФД обладают многие лекарственные препараты и промышленные вещества, проявляющие свойства окислителей, например производные нитрофурана (фурадонин, фуразолидон и др.), сульфаниламиды (стрептоцид, сульфапиридазин и др.), диафенилсульфон и прочие сульфоны, а также хинин, хинидин, примахин, толуидиновый синий, тринитротолуол и т.д. Имеются также потенциальные гемолитические вещества (фенацетин, ацетилсалициловая кислота, левомицетин, нитриты, метиленовый синий, аскорбиновая кислота, хингамин, акрихин и др.), которые вызывают гемолиз при определенных сопутствующих факторах, например при инфекционных заболеваниях. Возникновению гемолитических кризов в ответ на некоторые даже малоопасные в этом отношении вещества может способствовать их накопление в крови в высоких концентрациях, например при поражениях печени и почек, сопровождающихся снижением их функции. Чувствительность эритроцитов к действию веществ повышается при диабетическом ацидозе и других нарушениях электролитного баланса. Степень гемолиза обычно зависит от дозы. Гемолитическое действие веществ может проявиться не только при приеме их внутрь, но и при попадании на кожу или вдыхании паров (например, паров нафталина).

Резкое увеличение продолжительности миопаралитического эффекта дитилина наблюдается у лиц с недостаточностью сывороточной псевдохолинэстеразы, наследующейся по аутосомно-рецессивному принципу. Для прекращения действия дитилина в этих случаях (как и при его передозировке) прибегают к переливанию свежей донорской крови или внутривенному введению очищенных препаратов псевдохолинэстеразы.

Неодинаковая переносимость противотуберкулезного препарата изониазида также обусловлена фармакогенетическими причинами. Установлено, что индивидуальная чувствительность организма к нему связана с различиями в его метаболизме в печени под влиянием фермента М-ацетилтрансферазы. Наследование активности и содержания этого фермента носит аутосомно-рецессивный характер. У больных с низкой активностью данного фермента ацетилирование изониазида происходит медленно, в связи с чем в этих случаях чаще и в более выраженной степени проявляются признаки его побочного действия (головокружение, головная боль, тошнота, рвота, раздражительность, бессонница, снижение аппетита, тахикардия, боли за грудиной, периферические невриты и др.). Полиморфизм реакции ацетилирования в организме характерен не только для изониазида, но и для ряда других лекарственных средств, например апрессина, сульфадимезина и диафенилсульфона.

Имеются сведения о генетических различиях в процессах окислительного метаболизма ряда лекарственных средств, что, очевидно, связано с наследственной неоднородностью зависимых от цитохрома Р-450 оксидаз. По этой причине основные параметры фармакокинетики антипирина, бутадиона, сибазона, феназепама, дифенина, индометацина, карбамазепина, нортриптилина, пармидина, бутамида и некоторых других препаратов, метаболизирующихся под влиянием этой ферментной системы, могут иметь выраженные индивидуальные колебания.

К наследственно обусловленным реакциям на лекарства относятся также необычные изменения внутриглазного давления в ответ на введение глюкокортикоидов, повышенная токсичность меркаптопурина и азатиоприна у лиц с врожденной недостаточностью тиопуринметилтрансферазы в эритроцитах, изменения эффектов перекиси водорода при акаталазии и гипокаталазии, возникновение цианоза после приема фенацетина или сульфаниламидов при наследственной метгемоглобинемии, гипертермию, возникающую при применении дитилина и некоторых средств для наркоза (фторотана, метоксифлурана), и др.

Наследственные заболевания системы крови (гемофилия А, болезнь Виллебранда) являются противопоказанием к применению лекарственных средств (антиагрегантов, антикоагулянтов), нарушающих процесс тромбообразования и усиливающих вследствие этого кровоточивость тканей при указанных заболеваниях.

30. Состояния организма, возникающие при повторном и длительном введении лекарственных средств (материальная и функциональная кумуляция, толерантность, тахифилаксия, сенсибилизация, суперинфекция).

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуля­ции. Под материальной кумуляцией имеют ввиду накопление в организме

фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих пре­паратов, медленно выделяются или стойко связываются в организме

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при ко­торой "накапливается" эффект, а не вещество.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении — привыкание наблюдается при использовании разнообраз­ных препаратов. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и повышением интенсивности выведения.

Особым видом привыкания является тахифилаксия — привыкание, воз­никающее очень быстро, иногда после первого введения вещества.

К некоторым веществам при их повторном вве­дении развивается лекарственная зависимость. Она прояв­ляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью по­вышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений.

31. Лекарственная аллергия. Основные проявления, профилактика, лечение.

Лекарственная аллергия — аллергические реакции, вызванные лекарственными препаратами. Распространенность их достаточно велика и составляет в СССР от 3,7 до 6,4 на 1000 населения. В США лекарственной аллергией страдает приблизительно 1—2% населения.

Механизм аллергических реакций на лекарственные препараты многообразен и сложен. Различают истинные аллергические и псевдоаллергические реакции. В основе первых лежат иммунологические реакции того или иного типа, взаимодействие лекарства как аллергена с антителами, относящимися к иммуноглобулинам классов Е, G и М или с сенсибилизированными лимфоцитами. За такого рода специфическим взаимодействием следует высвобождение или образование с последующим высвобождением медиаторов аллергии немедленного или замедленного типа (патохимическая стадия). Затем развиваются патофизиологические процессы, лежащие в основе клинических проявлений Л.а. (см. Аллергия). Псевдоаллергаческие реакции на лекарственные препараты не имеют в основе своего патогенеза иммунологической стадии. Эти реакции не определяются взаимодействием лекарственного вещества с распознающими иммунологическими структурами. Наиболее важным механизмом псевдоаллергических реакций на лекарственные препараты (см. Псевдоаллергия) является высвобождение под действием лекарственного средства гистамина и других медиаторов аллергии (см. Медиаторы) из лаброцитов (тучных клеток) и базофилов крови, активация препаратом компонентов системы комплемента, воздействие на пути метаболизма арахидоновой кислоты и влияние на кининовую систему организма. Кроме того, развитие псевдоаллергических реакций зависит от свойств вводимого лекарственного препарата (либератор гистамина и др.), от генетических факторов, влияющих на метаболизм препарата, а также от имеющихся патологических изменений в различных органах и системах организма (нарушение функции печени, желудочно-кишечного тракта, ц.н.с. и др.). Лекарственную аллергию в основном вызывают следующие группы препаратов: 1) полноценные антигены: ксеногенные сыворотки и иммуноглобулины, которые вводят с лечебной или профилактической целью, некоторые гормоны (адиурекрин, кортикотропин, инсулин), однако большая часть лекарств или продуктов их метаболизма в организме являются гаптенами; 2) бета-лактамные антибиотики группы пенициллина — наиболее изученная и типичная группа лекарственных аллергенов, вызывающих преимущественно истинные аллергические реакции; реакции возникают под влиянием коньюгатов продуктов метаболизма; 3) сульфаниламидные препараты (имеются данные о возможности истинных аллергических реакций, в редких случаях с участием JgE); 4) преимущественно контактные сенсибилизаторы, вызывающие аллергический дерматит (аминогликозиды, формальдегид, соединения металлов, анестезин, нитрофурановые препараты и др.). Преобладающее большинство групп других лекарственных препаратов дает псевдоаллергические реакции (рентгеноконтрастные средства, плазмозамещающие растворы, содержащие декстран, производные пиразолона, антибиотики различных групп и др.).

Клиническая картина характеризуется развитием аллергических реакций немедленного или замедленного типа: анафилактического шока, острой аллергической крапивницы или ангионевротического отека, бронхоспазма, картины, напоминающей сывороточную болезнь, контактных аллергических дерматитов (рис. 1—10) и др. Для истинной Л.а. характерна высокая степень сенсибилизации, например общеизвестные случаи крайне высокой чувствительности к препаратам группы пенициллинов. Аллергические реакции при Л.а., как правило, возникают не на один конкретный препарат, а на их группу, вызывающую перекрестные реакции за счет антигенного родства образующихся в организме метаболитов и их конъюгатов. В других случаях общими являются аналогичные пути воздействия лекарств на патохимические процессы (например, на метаболизм арахидоновой кислоты).

Диагноз ставят преимущественно на основании клинической картины, типичной для аллергических реакций, и тщательно собранного аллергологического анамнеза. Лабораторная диагностика сопряжена с рядом трудностей, связанных с многообразием патогенетических механизмов. Наличие псевдоаллергической реакции на препараты данной группы исключает иммунологическую диагностику. Лабораторные тесты могут быть информативными лишь при истинной Л.а. с учетом типа аллергической реакции и при применении адекватного препарата лекарственного аллергена в серии испытуемых концентраций (например, пенициллоил-белок). При аллергии немедленного типа применяют радиоаллергосорбентный тест, иммуноферментный тест, базофильный тест (см. Дегрануляции тесты), тест деструкции тучных клеток, реакцию специфического высвобождения гистамина; при аллергии замедленного типа — реакцию торможения миграции лейкоцитов (см. Лейкоцитарные тесты) в различных ее вариантах. Предложена реакция торможения естественной эмиграции лейкоцитов в полость рта для выявления аллергии различного типа и механизма. Кожные аллергические тесты с лекарственными препаратами не рекомендуются из-за неспецифического действия большей части препаратов. Что касается истинных лекарственных аллергенов (группа пенициллина), то пробы с ними потенциально опасны для больного. Допустимы лишь аппликационные тесты с контактными сенсибилизаторами. Аллергические реакции следует дифференцировать с осложнениями лекарственной терапии, связанными с токсическим действием вводимых веществ, их передозировкой, побочными нежелательными эффектами лекарств.

Неотложная помощь при острых аллергических реакциях на лекарственные препараты — см. Анафилактический шок. Неспецифическая терапия развившихся аллергических осложнений лекарственной терапии осуществляется по общим принципам. Важна профилактика последующих аллергических реакций (см. Аллергия). Она должна осуществляться путем строгой элиминации как препарата, вызвавшего реакцию, так и родственных препаратов и сложных лекарств, их содержащих. Среди медперсонала и фармацевтов необходимо проводить санитарно-гигиенические мероприятия по профилактике профессиональной лекарственной аллергии.

32. Синдромы, развивающиеся при быстрой отмене лекарственных средств, профилактика и лечение.

Осложнения вследствие быстрой отмены лекарств (синдром отмены, обстиненции) - при быстрой отмене некоторых сильнодействующих средств возникают болезненные симптомы, которые тяжело переносятся больными, среди которых синдром отмены. он характеризуются обострением тех симптомов, для устранения которых было проведено лечение.

33. Лекарственная зависимость, ее виды, профилактика и лечение. Медицинские и социальные аспекты наркомании.

Лекарственная зависимость — синдром, развивающийся при употреблении психотропных веществ; характеризуется патологической потребностью в приеме таких веществ для того, чтобы избежать развития абстиненции или психических нарушений и состояния дискомфорта, возникающих при прекращении их приема либо при введении антагонистов этих веществ.

Способностью вызывать Л.з. обладают не только лекарственные препараты с психотропной активностью (например, наркотические анальгетики, транквилизаторы, психостимуляторы, барбитураты, кокаин и др.), но и некоторые психоактивные вещества и продукты (например, препараты индийской конопли, галлюциногенные вещества, органические растворители и др.), которые не используются в качестве лекарственных средств. В связи с этим термин «зависимость» часто употребляют без определения «лекарственная», указывая одновременно вещество, вызвавшее Л.з. (например, зависимость, вызванная морфином, кодеином, алкоголем). Синдром развивается при повторных введениях в организм психоактивных веществ и характерен для клинической картины наркоманий и токсикоманий. Однако использование термина «зависимость» вместо терминов «наркомания» и «токсикомания» неправомерно по следующим причинам. Прежде всего Л.з. является лишь одним из компонентов общей клинической картины этих нозологических форм. Кроме того, имеются психоактивные вещества (налорфин, циклазоцин), которые обладают способностью вызывать признаки Л. »., но не становятся объектом злоупотребления и не приводят к развитию соответствующих наркоманий или токсикоманий.

Различают психическую (психологическую) и физическую лекарственную зависимость. При психической Л.з. прекращение приема вызвавшего ее вещества сопровождается эмоциональным и психологическим дискомфортом. Ее признаком является также влечение к приему вещества, которое может приобретать навязчивый характер и иногда становится непреодолимым, При физической Л.з. отмена вызвавшего ее вещества или лекарственного препарата приводит к развитию синдрома абстиненции, проявляющегося наряду с психическими различными вегетативно-соматическими и неврологическими расстройствами. Развитие синдрома абстиненции может быть вызвано также введением антагонистов вещества, вызвавшего физическую зависимость. Клиническая картина абстиненции и ее течение во многом определяются типом вызвавшего Л.з. психоактивного вещества, продолжительностью его употребления, величиной применяемых доз и др.

Многие психоактивные вещества (морфин, кодеин, героин и другие морфиноподобные вещества, барбитураты, алкоголь, транквилизаторы из группы производных бензодиазепина и др.) могут вызвать как психическую, так и физическую зависимость. Вместе с тем имеются психотропные вещества (кокаин, препараты индийской конопли, диэтиламид лизергиновой кислоты), вызывающие преимущественно психическую зависимость. Формирование Л.з. часто сопровождается развитием привыкания, что особенно выражено при злоупотреблении морфином и другими наркотическими анальгетиками. Однако в ряде случаев, несмотря на формирование отчетливой картины Л.з., привыкание развивается незначительно (например, при злоупотреблении препаратами индийской конопли, кокаином).

Механизмы развития синдрома Л.з. мало изучены. Основой формирования психической Л.з. является, очевидно, способность психотропных веществ изменять психическое состояние человека, поскольку многие из них (наркотические анальгетики, психостимуляторы, седативные и снотворные средства, транквилизаторы, алкоголь) влияют на настроение, восприятие, мышление, вызывают эйфорию, уменьшают тревогу, страх, напряженность. В связи с этим у определенного круга лиц в силу предрасполагающих психологических, биохимических, генетических, социальных и ситуационных факторов может формироваться определенная потребность в повторном приеме какого-либо психотропного препарата для достижения комфортного состояния, эйфории или уменьшения страха, беспокойства, тревоги. Крайней формой такой искусственной потребности является формирование патологического влечения к психоактивным соединениям с последующим развитием наркомании или токсикоманий.

Появление психической Л.з. может происходить и при медицинском назначении психотропных средств невротизированным больным и лицам тревожно-мнительного склада, которые в ситуациях, вызывающих отрицательные аффективные реакции, уже после окончания лечения прибегают к самостоятельному приему каких-либо психотропных препаратов для устранения таких реакций, что приводит к развитию злоупотребления указанными препаратами (по условнорефлекторному механизму).

Таким образом, возникновение психической Л.з. во многом может быть связано с формированием условнорефлекторного стереотипа, при котором прием психоактивного вещества способствует устранению психологического дискомфорта или вызывает эмоционально-позитивное состояние. Физиологической основой подкрепления данного условнорефлекторного стереотипа является, по-видимому, изменение под влиянием психоактивных веществ функции мозговых систем положительного и отрицательного подкрепления.

В развитии физической Л.з. помимо условнорефлекторных механизмов важную роль играют, вероятно, адаптивные реакции, связанные с изменением в органах количества и чувствительности (аффинитета) рецепторов, с которыми взаимодействуют психотропные вещества, например опиатных рецепторов при действии морфиноподобных веществ, бензодиазепиновых рецепторов при действии транквилизаторов бензодиазепинового ряда и т.д. Кроме того, под влиянием психотропных средств в организме может изменяться продукция эндогенных веществ (лигандов), взаимодействующих с тем же типом рецепторов, с которыми взаимодействуют и психотропные препараты. Известно, например, что при систематическом приеме морфина в организме происходят выраженные сдвиги в содержании эндогенных опиоидных пептидов, а при приеме фенамина и других психостимуляторов повышается обмен катехоламинов и изменяется содержание циклических нуклеотидов в ц. н. с. Прекращение введения психоактивных веществ, вызывающих указанные выше адаптивные сдвиги в нейромедиаторных системах, приводит к развитию синдрома абстиненции, для клинической картины которого характерны проявления, противоположные эффектам вызвавшего Л.з. психоактивного вещества. Так, при морфинизме для абстинентного синдрома характерны боли, усиленная саливация, понос. Отмена барбитуратов при развившейся Л.з. приводит к судорожным реакциям, отмена транквилизаторов — к тревожному состоянию и т.д.

В широком смысле явления зависимости от лекарств могут развиваться в процессе фармакотерапии ряда заболеваний с хроническим или прогрессирующим течением современными высокоэффективными лекарственными средствами, а также имеют место практически во всех случаях заместительной терапии. Однако такого рода Л.з. отличается от синдрома зависимости, развивающейся в рамках клинической картины наркоманий и токсикоманий, прежде всего тем, что отмена препарата, используемого для фармакотерапии заболевания, приводит к его обострению, а не к возникновению абстиненции, характерной для физической зависимости от психотропных средств. Так, например, резкая отмена глюкокортикоидов при зависимых от них формах бронхиальной астмы сопровождается учащением и утяжелением ее приступов, отмена или снижение доз инсулина и других противодиабетических средств при сахарном диабете — развитием гипергликемии вплоть до гипергликемической комы, отмена антиангинальных средств — утяжелением течения ишемической болезни сердца и иногда развитием инфаркта миокарда. Во всех этих и подобных им случаях зависимость от лекарственных средств определяется главным образом их высокой терапевтической эффективностью при соответствующих заболеваниях и не является следствием немедицинского использования их для воздействия на психические процессы.

34. Синергизм и антагонизм в действии лекарственных веществ, использование в медицинской практике.

Синергизм

  Такой тип взаимодействия возникает при участии клеточных рецепторов. Как пример синергизма при участии одного клеточного рецептора можно привести одновременное применение двух агонистов бензодиазепиновых рецепторов, допустим, мидазолама и диазепама. Эти два препарата являются агонистами и усиливают эффекты друг друга. Таким же образом, одновременное использование такого препарата, как диазепам вместе с барбитуратами, например, фенобарбиталом, приводит к усилению депрессивного действия препаратов на ЦНС. Фармакодинамический механизм этого явления включает в себя стимуляцию нескольких видов рецепторов (бензодиазепиновых и барбитуровых), в итоге проявляется общее влияние этих рецепторов на хлоридные каналы. Возможны и другие механизмы. В качестве примера можно привести лекарственную гипогликемию. Гипогликемическое действие инсулина может значительно усиливаться пероральными противодиабетическими средствами группы сульфонилмочевины. И хотя иногда такого рода взаимодействия используются в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные нежелательные реакции. Комбинация теофиллина с бета-агонистами, например, альбутеролом, дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии. Препараты, изменяющие микрофлору кишечника, также могут давать существенны побочные эффекты. Амфотерицин В, противогрибковый препарат, приводит к выраженной задержке натрия в организме, что увеличивает токсичность даже терапевтических доз дигоксина. Лекарственные взаимодействия такого рода встречаются так часто, что многие врачи просто не обращают на них никакого внимания, однако никогда нельзя забывать о том, что расплата за такое легкомыслие может быть жестокой.

Антагонизм лекарственных средств

  Существует явление, противоположное фармакодинамическому синергизму – это фармакодинамический антагонизм. Клинических примеров такого рода взаимодействий множество. Например, антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может очень быстро снять угнетение ЦНС, вызванное диазепамом. Таким же образом антагонист опиоидных рецепторов налоксон ликвидирует действие морфина. Конкуренция за специфические рецепторы зависит от времени полужизни, аффинитета и дозы лекарственных веществ. Нерецепторный антагонизм может возникать на разных уровнях. Гипогликемический эффект препаратов из группы сульфанилмочевины может быть нивелирован тиазидовыми диуретиками , что может привести к нежелательной гипергликемии. Другой вид фармакодинамических взаимодействий включает в себя изменение физико-химических механизмов. Например, антибиотики группы аминогликозидов нейтрализуются при смешивании их с пенициллинами в одном шприце, железо превращается в нерастворимое соединение при добавлении дефероксамина, а гепарин связывается с протамином.

В случае синергизма взаимодействие веществ сопровожда­ется усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных средств может проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов. Сум­мированный  эффект наблюдается при простом сложении эф­фектов каждого из компонентов.

Синергизм может быть прямой.

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом выделяют пря­мой или косвенный антагонизм

выделяют так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются.

фоне действия а-адреноблокаторов стимулирующее действие адрена­лина на а-адренорецепторы сосудов уменьшается, а на р-адренорецепторы — становится более выраженным.

35. Взаимодействие и несовместимость лекарственных средств, их виды, значение в выборе комбинаций лекарственных средств для целей фармакотерапии.

Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать сле­дующим образом.

I. Фармакологическое взаимодействие:

1) основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств;

2) основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств;

3) основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.

 Фармацевтическое взаимодействие.

Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усиления или сочетания эффектов, полезных для медицинской практики.

Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения од­ного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является резуль­татом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем.

Фармакокинетический тип взаимодействия может проявлять­ся уже на этапе всасывания веществ.

36. Нежелательное действие лекарственных веществ на эмбрион и плод, профилактика. Мутагенное и канцерогенное действие лекарственных средств.

37. Классификация лекарственных средств, действующих на афферентный отдел нервной системы.

38. Пути передачи афферентных импульсов от рецепторов в ЦНС. Локализация действия лекарственных средств, влияющих на афферентный отдел нервной системы.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ Афферентная иннервация представлена чувствительными нервными окончаниями (окончаниями чувствительных нервных волокон) и чувствительными нервными волокнами. Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы) находятся в тканях и органах и способны воспринимать раздражения, в ответ на которые происходит генерация импульсов, распространяющихся по чувствительным нервным волокнам в центральную нервную систему. К чувствительным рецептам относятся болевые (ноцицептивные), температурные, тактильные (рецепторы осязания), обонятельные, вкусовые и некоторые другие рецепторы.

39. Местные анестетики. Классификация, механизм действия. Сравнительная характеристика местных анестетиков, их применение для разных видов анестезии. Побочное действие.